鼻咽癌同步放化疗致Wernicke脑病1例报道并文献复习.pdf

:3670 3 ZZHANG M,FAN Y,NIE L,et al.Clinical outcomes of immunecheckpoint inhibitor therapy in patients with advanced non-smallcell lung cancer and preexisting interstitial lung diseases:A system-atic review and Meta-analysisJ.Chest,2022,161(6):1675-1686.4 LIU B,HU X,FENG K,et al.Temporal single-cell tracing revealsclonal revival and expansion of precursor exhausted T cells duringanti-PD-1 therapy in lung cancerJ.Nat Cancer,2022,3(1):108-121.5FERRARA R,MEZQUITA L,TEXIER M,et al.Hyperprogres-sive disease in patients with advanced non-small cell lung cancertreated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chem-otherapyJ.JAMA Oncol,2018,4(11):1543-1552.6CHAMPIAT S,DERCLE L,AMMARI S,et al.Hyperprogressivedisease is a new pattern of progression in cancer patients treated byanti-PD-1/PD-L1J.Clin Cancer Res,2017,23(8):1920-1928.7LIU Z,LIANG Q,REN Y,et al.Immunosenescence:Molecularmechanisms and diseases J.Signal Transduct Target Ther,2023,8(1):200.8ADASHEK JJ,SUBBIAH IM,MATOS I,et al.Hyperprogressionand immunotherapy:Fact,fiction,or alternative fact J.TrendsCancer,2020,6(3):181-191.9AKBAY EA,KOYAMA S,CARRETERO J,et al.Activation of thePD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-drivenlung tumorsJ.Cancer Discov,2013,3(12):1355-1363.乔洪源，等10 ZHANG J,YU C,YANG Y,et al.A small-molecule inhibitor ofMDMX suppresses cervical cancer cells via the inhibition of E6-E6AP-p53 axisJ.Pharmacol Res,2022,177:106128.11 KAMADA T,TOGASHI Y,TAY C,et al.PD-1(+)regulatoryT cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression ofcancerJ.Proc Natl Acad Sci USA,2019,116(20):9999-10008.12WANG H,XU Q,ZHAO C,et al.An immune evasion mechanismwith IgG4 playing an essential role in cancer and implication forimmunotherapyJ.J Immunother Cancer,2020,8(2):e000661.13STAMPFLI MR,ANDERSON GP.How cigarette smoke skews im-mune responses to promote infection,lung disease and cancer J.Nat Rev Immunol,2009,9(5):377-384.14JOHKOH T,LEE KS,NISHINO M,et al.Chest CT diagnosis andclinical management of drug-related pneumonitis in patients re-ceiving molecular targeting agents and immune checkpoint inhibi-tors:A position paper from the Fleischner Society J.Chest,2021,159(3):1107-1125.15 LUO J,BEATTIE JA,FUENTES P,et al.Beyond steroids:Immu-nosuppressants in steroid-refractory or resistant immune-relatedadverse events J.J Thorac Oncol,2021,16(10):1759-1764.16DELCASTILLO M,ROMERO FA,ARGUELLO E,et al.The spec-trum of serious infections among patients receiving immune check-point blockade for the treatment of melanoma J.Clin Infect Dis,2016,63(11):1490-1493.鼻咽癌同步放化疗致Wernicke脑病1例报道并文献复习（编校：张西敏）鼻咽癌同步放化疗致Wernicke脑病1例报道并文献复习乔洪源,文茜，付娟,赵新程,杜军华三峡大学第二人民医院放化疗科,湖北宜昌4430 0 0【关键词】鼻咽癌；Wernicke脑病；肠外营养;维生素B1【中图分类号】R739.62【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3)19-36 7 0-0 3Wernicke encephalopathy caused by concurrent radiotherapy and chemotherapy fornasopharyngeal carcinoma:A case report and literature reviewQIAO Hongyuan,WEN Xi,FU Juan,ZHAO Xincheng,DU JunhuaDepartment of Radiotherapy and Chemotherapy,the Second Peoples Hospital of China Three Gorges University,Hubei Yichang 443000,China.Key words nasopharyngeal carcinoma,Wernicke encephalopathy,parenteral nutrition,vitamin B1【文献标识码】BD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.19.027Modern Oncology 2023,31(19):3670-3672【收稿日期】2022 02 05【修回日期】2022-04 17【作者简介】乔洪源（198 8），男，湖北宜昌人，主治医师，主要从事实体肿瘤放化疗临床及研究工作。Ema i l：7 17 47 10 97 q q.c o m【通信作者】杜军华（197 9），男，湖北仙桃人，副主任医师，主要从事头颈部肿瘤放化疗临床及研究工作。E-mail：d o c t o r d u 56 8 8 16 3.c o m现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜内侧的上皮性癌，其高发区域主要分布在我国东南沿海及东南亚地区 ,绝大多数患者就诊时,已处于中晚期2 。“CP方案 诱导化疗后联合同步放化疗已成为我国局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式3,3年总生存率从90.3%提高到94.6%，具有里程碑意义4。Wernicke脑病是一种由维生素B1缺乏而引起的中枢神经系统急性代谢性疾病,临床上多见于慢性酒精中毒和具有长期酗酒史的患者5,主要以“眼肌麻痹、精神意识障碍、共济失调 三联征为主要临床表现6 ，临床诊断率仅0.0 6%0.13%7,若误诊或延缓治疗,可导致持久性功能障碍,死亡率高达15%17%8 。因鼻咽癌放化疗所致该疾病较为罕见，临床报道较少，为引起广大临床医务工作者警惕，现将我院诊治的1例鼻咽癌同步放化疗致Wernicke脑病的详细诊治经过报告如下。1病例资料患者,男性,46 岁。因“右侧眼脸下垂2 周”于2 0 2 1年07月2 3日就诊于湖北省人民医院神经外科，既往无特殊病史，偶尔饮酒，无酗酒史。人院后行颅脑增强MRI示：右侧颅底鞍旁恶性肿瘤性病变,鼻咽癌可能,骨源性肿瘤待排。于2021年0 7 月2 7 日在该院行右侧颅底蝶窦鞍旁占位病变活检及部分切除术，术中快速冰冻提示鼻咽癌。术后病理示：（鼻咽部）恶性肿瘤，结合免疫组化,符合非角化性癌，未分化型。免疫组化结果：CK5/6（+）、EG FR（+）、K i-6 7（+，约70%）、p 40（+）、p 6 3（+）、SO X10（-）、PCK（+）、EM A（-）、CD 56（部分弱+）、CgA（）、SYN（-）。原位杂交：EBER（+）。于2 0 2 1年0 8 月10 日、2 0 2 1年0 8 月31日共行2个周期 CP方案（吉西他滨10 0 0 mg/mdl、d g+顺铂MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.1980mg/md）诱导化疗。其后于2 0 2 1年0 9月30 日在我院开始行鼻咽癌同步放化疗，放疗剂量：PGTV:69.96Gy/(2.12 Gy 33 f)、PG T V n d:6 7.9 8 G y/(2.0 6 G y 33 f)、PTV1:60.06 Gy/(1.82 Gy 33 f)PTV2:54 Gy/(1.8 Gy 30 f),评价危及器官均在受量范围；每周同步化疗剂量：顺铂40mg/m,每周1次，共5次，治疗期间给予制酸护胃、止吐、维持水电解质平衡等辅助治疗。放疗完成15次后，患者出现放射性口腔黏膜炎（RTOG2级），且频繁恶心、呕吐，饮食较差，于2 0 2 1年10 月2 7 日开始给予“脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液”肠外营养支持治疗。患者于2 0 2 1年11月0 7 日早晨开始出现烦躁不安，胡言乱语，注意力不集中，双眼内收明显，外展受限，复视，行走不稳，四肢肌力肌张力均正常,双侧巴氏征（），余颅神经查体（），急查颅脑MRI提示第三脑室、中央导水管、脑桥、延髓周围对称性T2WIFLAIR高信号影（图1）,结合临床考虑为Wernicke脑病。请神经内科急会诊后于2 0 2 1年11月0 7 日开始静脉给予“维生素B1注射液6 0 0 mg/d”治疗,5天后减量至“维生素B1注射液30 0 mg/d”,5天后继续减量至“维生素B1注射液100mg/d”,5天后转换成口服 维生素B1片10 0 mg1次/d”治疗并办理出院。Wernicke脑病治疗期间并未暂停患者鼻咽癌局部放射治疗，患者放疗于2 0 2 1年11月16 日完成。在Wermicke脑病治疗过程中,患者静脉用药2 4小时后双侧眼球外展受限明显好转，1周后惠者眼球活动完全恢复正常，复视明显好转，2 周后患者精神神经症状明显好转，但仍行走不稳，间断有言语不清。出院后嘱患者在家自行口服“维生素B1片10 0 mg1次/d”治疗,随访患者家属诉言语不清明显好转，但仍行走不稳及记忆力差。3671AA：T 2 W I FLA I R像第三脑室双侧对称高信号影;B:T2WIFLAIR像中脑导水管双侧对称高信号影；C:T2WIFLAIR像脑桥双侧对称高信号影；D:T2WIFLAIR像延髓双侧对称高信号影。A:Bilateral symmetrical hyperintense signals on T2 WI and FLAIR around the third ventricle.B:Bilateral symmetrical hyperintense signals on T2 WI andFLAIR around central aqueduct.C:Bilateral symmetrical hyperintense signals on T2 WI and FLAIR around the pons.D:Bilateral symmetrical hyperin-tense signals on T2 WI and FLAIR around medulla oblongata.2讨论Wernicke 脑病多见于慢性酒精中毒患者,非酒精中毒所致的Wernicke脑病极其罕见,主要发病原因是维生素B1缺乏9。正常人体中维生素 B1 的储备量很少,只有30 50 mg，1个健康成年人每日约消耗12 mg,因此任何原因导致的营养不良持续超过3 4周便可导致其储备耗竭10 。除了酒精，仍有很多因素会影响维生素B1的吸收，比如胃肠外科手术、妊娠剧吐、晚期肿瘤放化疗、神经性厌食症等。本病例报告患者无长期酗酒史，既往无精神疾病史，但鼻咽癌放D图1颅脑MRIFig.1MRI of brain疗带来的放射性口腔黏膜炎及每周顺铂同步化疗所致的频繁恶心、呕吐，均可导致患者进食较差，且肠外营养支持治疗中未添加维生素，是本例患者维生素B1缺乏的主要原因。Wernicke脑病的实验室检查主要依靠红细胞硫胺素转酮醇酶活性或血清维生素B1、血清丙酮酸盐测定,未经治疗的患者红细胞硫胺素转酮醇酶活性明显降低及血丙酮酸盐含量增高12 。因本病的发病率较低,且为急症,临床上一且考虑为Wermicke脑病需立即静脉给予维生素B1治疗,而目前在国内开展此项检测的医疗机构很少，有一定局限性,故3672对临床诊断意义不大。受医疗条件所限，本病例报告中患者未在院进行该项目相关实验室检查。Wernicke脑病影像学诊断主要依靠颅脑MRI,相关报道证实MRI诊断该病的灵敏度为53%，特异度为9 3%，但颅脑MRI未见异常也不能完全排除Wermicke脑病13。颅脑MRI成像中典型表现为在丘脑、乳头体、顶盖板和导水管周围区域的双侧对称的T1加权像低信号,T2加权、FLAIR高信号，T1WI增强后乳头体强化是特征性表现14。在典型Wermicke 脑病患者中,酗酒和非酗酒患者的颅脑MRI成像有重要差异,酗酒患者的乳头体和小脑蚓部在症状出现前常已有萎缩，而非酗酒患者乳头体和小脑蚓部常无明显萎缩，其异常信号常提示维生素B1相关代谢途径失调15。临床上需与颅内出血、脑梗死、脑膜炎和小脑疾病相鉴别。本病例报告中,患者颅脑MRI主要表现为第三脑室、中央导水管、脑桥、延髓周围对称性T2WIFLAIR高信号影，乳头体和小脑蚓部无明显菱缩，符合非酒精中毒所致Wernicke脑病的典型影像学表现。临床上一旦考虑患者具有Wernicke脑病倾向,应尽早快速静脉补充足量的维生素B1,诊断性治疗常优于实验室检查及影像检查。因此类患者常伴有胃肠道黏膜对维生素B1吸收欠佳，故给药途径应以静脉使用为宜，静脉用药患者有较好的依从性,而且能够在短时间内达到一定的血药浓度。药代动力学研究表明，与单次给药相比,分次给药（2 3)次/d能让患者的血药浓度维持的更好,并可使药物更好地穿透血脑屏障。因此,欧洲神经病学学会联盟（EuropeanFederation of Neurological Societie,EFNS）推荐静脉滴注维生素B1200mg/次，加人0.9%氯化钠注射液10 0 mL（或5%葡萄糖注射液10 0 mL),3次/d,每次静脉滴注30 min1。英国皇家医学院推荐对于酒精性Wermicke脑病应使用更大剂量的维生素B1（50 0 m g,3次/d）,2 d 后予以50 0 mg静脉注射或肌内注射,1次/d,连用5d,治疗时间应持续至症状和体征无进一步改善17 。但考虑种族差异及用药个体化等因素，具体用量、用法应结合临床，目前国内大多数报道以控制在6 0 0 mg/d为宜。本病例报告中,患者初始静脉使用维生素B1600mg/d,连续5天，其后逐渐减量并转换为口服，患者眼肌麻痹症状在给药后2 4小时迅速得到缓解,1周后患者眼球运动基本恢复正常，出院前患者转换为口服用药。出院后随访患者家属，诉言语不清明显好转，但仍有行走不稳及记忆力差症状。Wernicke脑病的预后取决于是否及时在早期静脉给予维生素B1治疗,如果及时发现并足量使用维生素B1，一般预后较好，部分患者可完全恢复正常，如果发现不及时或维生素B1用量不足，可能会导致不可逆的脑损伤，约8 5%的患者会发展为Korsakoff 综合征18 。本病例报告中,患者发现不及时,但后期静脉足量使用了维生素B1,患者眼肌麻痹及精神障碍相关症状均明显改善，但遗留共济失调相关症状。综上所述，在抗肿瘤治疗过程中，一方面要尽可能减轻放化疗所带来的毒副反应,鼓励患者放化疗过程中要加强营养,如果确实因各种因素导致患者不能进食水,建议可行胃造瘘术或经鼻置人肠内营养管。另一方面要提高肿瘤科医生对Wermicke 脑病的认识,提高对该病的诊断及治疗水平，在患者因各种放化疗原因导致进食不足的情况下,要适当静脉补充维生素 B1 对该病进行预防。乔洪源，等1ZHU QY,ZHAO GX,LI Y,et al.Advances in pathogenesis andprecision medicine for nasopharyngeal carcinoma J.Med Comm(2020),2021,2(2):175-206.2ZHANG LL,XU F,SONG D,et al.Development of a nomogrammodel for treatment of nonmetastatic nasopharyngeal carcinomaJ.JAMA Netw Open,2020,3(12):e2029882.3TANG LL,CHEN YP,CHEN CB,et al.The Chinese Society ofClinical Oncology(CSCO)clinical guidelines for the diagnosis andtreatment of nasopharyngeal carcinoma J.Cancer Commun(Lond),2021,41(11):1195-1227.4ZHANG Y,CHEN L,HU GQ,et al.Gemcitabine and cisplatin in-duction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma J.N Engl JMed,2019,381(12):1124-1135.5ZAHR NM,KAUFMAN KL,HARPER CG.Clinical and pathologi-cal features of alcohol-related brain damage J.Nat Rev Neurol,2011,7(5):284-294.6ISEN DR,KLINE LB.Neuro-ophthalmic manifestations of WernickeencephalopathyJ.Eye Brain,2020,12:49-60.7SINHA S,KATARIA A,KOLLA BP,et al.Wernicke encephalopathy-clinical pearls J.Mayo Clin Proc,2019,94(6):1065-1072.8OGERSHOK PR,RAHMAN A,NESTOR S,et al.Wernicke en-cephalopathy in nonalcoholic patients J.Am J Med Sci,2002,323(2):107-111.9SHAH FA,MORONTA S,BRAFORD M,et al.Wernicke encepha-lopathy in an elderly patient due to chronic malnutrition from anatypical dietJ.Cureus,2021,13(3):e14210.10FITZPATRICK TB,CHAPMAN LM.The importance of thiamine(vitamin B1)in plant health:From crop yield to biofortificationJ.J Biol Chem,2020,295(34):12002-12013.11 OUDMAN E,WIJNIA JW,VAN DAM M,et al.PreventingWernicke encephalopathy after bariatric surgery J.Obes Surg,2018,28(7):2060-2068.12 PORFIDO D,GUERRIERO S,GIANCIPOLI G,et al Bilateral sixthnerve palsy as a manifestation of Wernicke s encephalopathy in apatient with refractory vomiting J.Eye Brain,2010,2:95-98.13 FEI GQ,ZHONG C,JIN L,et al.Clinical characteristics and MRimaging features of nonalcoholic Wernicke encephalopathy J.AJNR Am J Neuroradiol,2008,29(1):164-169.14 MANZO G,DE CENNARO A,COZZOLINO A,et al.MR imagingfindings in alcoholic and nonalcoholic acute Wernickes encepha-lopathy:a reviewJ.Biomed Res Int,2014,2014:503596.15 HA ND,WEON YC,JANG JC,et al.Spectrum of MR imagingfindings in Wernicke encephalopathy:Are atypical areas of in-volvement only present in nonalcoholic patientsJ.Am J Neuro-radiol,2012,33(7):1398-1402.16GALVIN R,BRATHEN G,IVASHYNKA A,et al.EFNS guide-lines for diagnosis,therapy and prevention of Wernicke encepha-lopathyJ.Eur J Neurol,2010,17(12):1408-1418.17THOMSON AD,COOK CC,TOUQUET R,et al.The RoyalCollege of Physicians report on alcohol:Guidelines for managingWernickes encephalopathy in the accident and emergency depart-mentJ.Alcohol Alcohol,2002,37(6):513-521.18ARTS NJ,WALVOORT SJ,KESSELS RP.Korsakoffs syndrome:A critical reviewJ.Neuropsychiatr Dis Treat,2017,13:2875-2890.（编校：张西敏）鼻咽癌同步放化疗致Wernicke脑病1例报道并文献复习【参考文献】