白细胞介素-36亚家族与特应性疾病的关系.pdf

中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 综述白细胞介素 亚家族与特应性疾病的关系谭雯汶 姚煦 宗文凯作者单位:南京 中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科(谭雯汶、宗文凯)过敏与风湿免疫科(姚煦)通信作者:姚煦:【摘要】白细胞介素()亚家族是 家族中新发现的一个亚家族 包括 种具有促炎活性的分子:、和 以及两种拮抗剂:受体拮抗剂()和 亚家族中促炎和抗炎成分之间的失衡 可能会导致包括皮肤在内的各种组织慢性炎症的发展 研究表明 在特应性皮炎()、变应性鼻炎()以及哮喘()等特应性疾病中 亚家族的异常表达 尤其是促炎成分的过度上调与其发病密切相关 本综述概述 亚家族成员的生物学功能和免疫学作用 分析其在皮肤和呼吸道生理及病理中的调节作用 通过全面综述近几年与之相关的研究 深入探讨 亚家族与、以及 发病机制的关系以及潜在用途的最新发现 为特应性疾病的治疗新方案提供方向【关键词】白细胞介素 亚家族 特应性皮炎 变应性鼻炎 哮喘基金项目:江苏省社会发展重大项目面上项目()国家自然科学基金面上项目()()():【】():()()()()【】:()()中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷第 期 白细胞介素()亚家族是 家族中最近发现的一个亚家族 编码于人类 号染色体上 包括 种具有促炎活性的分子:()、()和 ()以及 种拮抗剂:受体拮抗剂()()和()在多种细胞类型中表达 包括角质形成细胞()、单核细胞、树突状细胞和上皮细胞等 通常在体内呈低水平表达 经刺激诱导活化后在免疫系统中发挥重要作用 特别是与炎症反应相关的机制 、和 作为激动剂 与 受体()结合后 产生的异二聚体信号复合物募集 受体辅助蛋白()继而聚集细胞内受体的 白细 胞 介 素 受 体()结构域 触发下游信号级联反应 发挥促炎作用 则作为拮抗剂与 结合阻止 的募集从而阻断细胞内信号转导 发挥抗炎作用 具有与 类似的生物学效应 然而对于其主要作用途径仍不明确 亚家族构成了一个特异的信号系统 其中促炎和抗炎成分之间的失衡可能会导致包括皮肤在内的各种组织慢性炎症的发展特应性疾病主要包括特应性皮炎()、变应性鼻炎()以及哮喘()等 是一组复杂的免疫紊乱性疾病 受遗传和环境的影响 免疫球蛋白()参与了发病机制 目前 亚家族已被广泛报道与这些特应性疾病的发病有关 本综述概述 亚家族成员的生物学功能 叙述其在皮肤生理和病理 尤其是在 发病过程中的调节作用 总结其与特应性疾病发病机制的关系以及潜在应用 亚家族成员的生物学功能 、和 种 激动剂(、和)由于它们的序列相似性而被归类在一起 且 和 在序列上的相似性高于 提示前两者比 具有更多的相关功能、和 都是以无生物活性的前体形式生成的 需要由中性粒细胞来源的组织蛋白酶、弹性蛋白酶或蛋白酶 切除 端少量残基才能充分发挥其生物学功能 经酶切激活后、和 作为激动剂与 结合招募 形成异二聚体信号复合物 继而募集细胞内信号分子 如髓样分化因子 ()、受体相关激酶()和肿瘤坏死因子()受体相关因子()并进一步激活核因子 ()和丝裂原活化蛋白激酶()通路 从而启动下游基因表达如 和 等炎症细胞因子 而 作为一种拮抗剂与 结合 阻止 的募集以及随后功能信号复合体的形成 其活性也取决于 端甲硫氨酸的去除 是新近发现的 家族成员 在免疫细胞上广泛表达 在多种炎症性自身免疫性疾病中发挥重要作用 但其确切的信号转导和功能仍知之甚少 与 的同源性达 与 的同源性达 因此 目前被广泛认可为 家族的拮抗剂 目前已经提出了 的 种候选受体:、受体 ()和 受体辅助蛋白样 ()和活化性配体竞争与这些受体结合 抑制下游信号通路继而抑制辅助性 细胞()和 的激活和功能 促进调节性 细胞()的增殖 从而发挥抗炎作用 然而 目前对于其主要作用途径仍存在争议 亚家族与特应性疾病的关系 亚家族与 的关系 可分为内源性(血清 正常)和外源性(血清总 升高)外源性 表型更为严重 且与丝聚蛋白()突变相关 一项对 例 患者、例银屑病患者和 名健康对照者的皮损皮肤的研究发现 与外源性 和健康对照组相比 在内源性 和银屑病患者中显著上调 组织样本的 分析显示 与非皮损皮肤相比 中重度 患者皮损中 和 的表达增加 虽然这种异常不如银屑病患中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 者明显 但仍提示 家族在 发病中扮演角色 研究进一步发现 急性期到慢性期 的进展与、和 炎症程度有关 急性期皮损中 表达增加 并在慢性皮损中表达进一步升高 说明 可能参与了 由急性向慢性的病程进展在皮肤中 的生理功能是通过炎症反应促进宿主对微生物的防御 其中 与细菌感染的反应有关 而 与对真菌和病毒感染的反应有关 而在病理状态下 可在金黄色葡萄球菌()诱导的皮肤炎症尤其是 中发挥作用 是一种与 密切相关的革兰氏阳性细菌 可定殖在 患者的皮损中 并可产生许多与人体相互作用的毒力因子从而促进 的发病以及病情发展和恶化 其中 表达的毒力因子多肽酚溶调控蛋白()可破坏表皮 诱导其释放 和 并通过 途径诱导 细胞产生促炎细胞因子 等研究还发现 不同于 途径 诱导表皮 产生的 在触发 细胞产生 方面具有直接的功能活性:信号通路通过增加、和 的转录水平调节 细胞类别转换和浆细胞分化 此外 还可促进 介导的 产生和浆细胞分化 这表明除了众所周知的 途径外 还有另一种产生 的途径相较于 和 在 中多篇报道目前针对 的研究仍较少 最近日本的一项研究发现 在 皮损中 表皮 的 表达高于正常皮肤 通过细胞外信号调节激酶()和 的磷酸化促进 细胞血管内皮生长因子 ()的产生 可上调 胎盘生长因子()的基因表达 患者表皮 的 表达水平与真皮血管数量呈正相关 提示 在 皮损皮肤血管生成中可能起重要作用针对 亚家族的研究虽然取得了一些进展但其上游调控及其与其他分子间的复杂相互作用的理解仍处于初级阶段 最近研究发现 可通过激活 信号通路抑制 中 解旋酶 表达 进而诱导膜结合 表达增加 通过消耗 放大 介导的皮肤炎症效应 从而参与 皮肤炎症 被认为是 的拮抗剂 但 在皮肤炎症中的抗炎作用尚不明确 等最近提出 在过敏性接触性皮炎()中 可以阻断由活化的肥大细胞衍生的 诱导的巨噬细胞中的 信号 从而起到抑制炎症的作用 尽管 是一种与 具有相似临床表型的皮肤病 但这种抑炎作用在 中的作用还有待阐明()是一种人源化免疫球蛋白 抗体 与 结合阻止其激活 从而抑制下游的促炎信号 一项 期研究结果首次评估了阻断 通路在 中的抑炎作用 虽然最终结果没有显著统计学差异 但在 评分中从基线改变的主要终点仍可观察到一定的改善 且 耐受性良好 其安全性可以接受 亚家族与 的关系 亚家族在 中作用的相关研究很少但有数据显示 患者血清中、和 的表达显著高于健康者 其中 的表达差异最高 且 表达的增高与嗜酸性粒细胞数量以及血清中的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度呈正相关 与中性粒细胞数量无关 可以通过细胞内 和 激酶()途径促进嗜酸性粒细胞的存活、激活和迁移 从而调节其功能 这些结果表明 可以通过调节其主要效应细胞嗜酸性粒细胞而在 中发挥重要作用 此外 变应原屋尘螨()()可显著上调 患者外周血中的嗜酸性粒细胞和健康人外周血中的中性粒细胞上 的表达有研究表明 是调节 炎症反应的另一个潜在靶点:通过磷脂酰肌醇 激酶蛋白激酶 ()和细胞外信号调节激酶()途径直接影响 的 型炎症反应 也能促进外周血单个 核 细 胞()向 分化 此外 患者血清中 的水平与、密切相关 和 中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷第 期 可以促进 的产生 形成正反馈 同时抗 治疗可以抑制 小鼠模型的 型炎症反应目前 尚未有足够的研究揭示 亚家族在 中的确切作用 因此继续探索有助于我们深入了解 的发病机制 揭示 亚家族在疾病发生发展中的作用 为临床治疗提供新的思路和方法 亚家族与 的关系在 小鼠动物模型中 提取物致敏可以显著提高 小鼠肺中、趋化因子配体()和 的表达水平 且气管内输注 可增加小鼠气道高反应()的严重程度 在卵清蛋白()致敏的 小鼠中 表达上调 肺泡灌洗液中 的表达及中性粒细胞的浸润增加 此外 可增强小鼠肺组织中 的表达 维持重症 患者肺组织中 的活化 促进 发病过程中炎症介质的产生与健康人相比 慢性阻塞性肺疾病()和 患者的血清中 表达无明显变化 而当进一步根据炎症表型对患者进行分类时 嗜酸性粒细胞性气道炎症的 和 患者的 表达水平显著低于健康者和中性粒细胞性气道炎症患者 且 和 患者血清中的 水平与嗜酸性粒细胞性炎症程度呈负相关 与中性粒细胞性炎症程度呈正相关(和 被认为参与 中性粒细胞性气道炎症的调节)总之 嗜酸性粒细胞性气道炎症患者的 水平降低 可能增加了患者的气道感染率 因为 在抗菌防御中起作用 这些结果部分解释了为什么嗜酸性粒细胞性气道炎症的阻塞性气道疾病患者更容易恶化此外 有研究表明 可以通过 途径发挥抗炎作用从而缓解 的气道炎症 研究进一步发现 患者 的表达减少 而 具有抗炎作用 可以减少 和痰单个核细胞()中、和 的产生在 诱导的 小鼠模型中 经腹腔注射 后 和 相关细胞因子的产生均得到改善 且 可以通过减少嗜酸性粒细胞趋化因子()的产生抑制嗜酸性粒细胞向肺的迁移有数据显示 学龄期 患者激素治疗前后血清 的水平均显著高于健康者 分析上述原因 考虑炎症细胞因子的增加可以触发免疫抑制因子 的释放 但是 的免疫调节作用可能不足以抵消细胞因子风暴 因此 在 患者中仍可观察到促炎细胞因子、干扰素()和 水平的升高 定量分析进一步显示 患者与健康者 中 的表达水平无显著差异 表明释放的 可能是一种储存的蛋白质 此外 该研究还表明 当 相关性 标志物 水平较高时 血清 的升高与抗炎 细胞亚群 的百分比呈负相关 提示 与 在哮喘发病机制中存在潜在的负反馈机制 但 调节 以调控哮喘炎症的详细机制需要进一步研究 亚家族在 发病中可通过更复杂的途径起作用 其异常表达可以促进 细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集和浸润 从而参与不同亚型 的发病综上所述 亚家族是 家族中最近发现的成员 在特应性疾病如、和 的发病中发挥不同的作用 其在患者或小鼠模型的皮肤和呼吸道中的差异表达表明其在特应性疾病中具有重要作用 虽然其具体的分子机制尚不十分明确 但毫无疑问 其在调节炎症方面仍然具有较大的应用潜力 和 在变态反应中的应用仍是值得探索的领域参 考 文 献 .:.:.:.:.:.:.:.:.中华临床免疫和变态反应杂志 年 月第 卷 期 .:.():.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:?.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.(收稿日期:)