白色脂肪棕色化在临床研究.pdf

综迷723脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第11期白色脂肪棕色化在临床研究杨静霍家辛成王亚飞白琳李睿刘亚玲中图分类号：R459.9文献标识码：A文章编号：10 0 6-351X（2 0 2 3）11-0 7 2 3-0 5脂肪组织作为人体复杂的内分泌器官，对营养供应以及温度的变化有着独特的反应，当出现食物短缺或者气候变化时，脂肪组织能够适应性的出现变化。在高等脊椎动物中，有白色脂肪组织（whiteadiposetissue，WA T）和棕色脂肪组织（brownadipose tissue,BAT）这两种脂肪组织，有着不同的形态和功能。白色脂肪组织的主要功能是储存能量，主要以三酰甘油的形式，在食物匮乏时以脂肪酸的形式释放，使动物能够维持能量平衡，保持体温与必须能量，使平衡与维持在正常生理范围。在白色脂肪细胞里还存在米色脂肪细胞，米色脂肪细胞含有更多的线粒体，但比棕色脂肪细胞少2。脂肪组织是人体重要的复杂的多功能器官，可分泌各种脂肪因子，参与多种病理生理过程，在各种疾病的发生发展中起到重要的作用。一、白色脂肪的生理生化机能在白色脂肪中，交感刺激如冷暴露或3激动剂，会强烈增加产热的米色脂肪细胞，这个过程被称为“褐变”。交感神经兴奋时，末梢释放去甲肾上腺素，与脂肪细胞上的肾上腺素能受体结合，诱导白色脂肪细胞发生脂解，而在棕色脂肪细胞中刺激过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子-la(peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1,PGC-la)、线粒体解偶联蛋白1(uncoupling protein1,UCP1)和酰基辅酶A合成酶长链成员1(acylcoenzymeAsynthetase long-chain1,Acsl1)等致热基因的表达，同时也会诱导白色脂肪细胞启动类似棕色脂肪的基因表达，导致白色脂肪发生棕色化改变，不仅可以产热，同时也消耗能量5，从而提高糖耐量以及胰岛素的敏感性等，已成为对抗肥胖 6 、糖尿病等诸多相关慢性疾病的新方法。也有研究显示，白色脂肪棕色化在一些疾病处于高代谢条件下是有害的 8-9。越来越多的研究表明，多余的脂肪组织对某些慢性病有保护作用。这种现象被称为“肥胖论”，即患有慢性病的肥胖和超重患者的存活率高于体重正常范围偏低的患者 10-1。研究观察显示与那些被归类为体质量正常范围偏低的癌症患者相比，以肥胖为特征的癌症患者存活率更高 12 。在烧伤疾病 13 也观察到了这种现象，轻度肥胖被证明具有保护作用。多项临床研究及动物研究显示高BIM指数对基金项目：精准医学联合基金培育项目（H2021206310）作者单位：0 50 0 0 0）石家庄，河北医科大学第二医院神经内科，河北省神经病学重点实验室通信作者：刘亚玲，Email：l i u y a l i n g h b 2 h.c o m肌萎缩侧索硬化有保护作用 14-18 ，体质量丢失与生存期缩短有相关性 18 。分析可能多余的脂肪组织似乎提供了能量储备，以弥补损伤后摄人量减少和需求增加之间的差距。本文总结白色脂肪棕色化的调控因素及其在脂肪相关疾病中的作用。二、白色脂肪棕色化的调控因素1.交感神经白色脂肪发生棕色化改变是一个复杂的调控过程，多种因素参与其中。寒冷的环境 19、运动 2 0-2 1、间断节食 2 等因素均可引起交感神经兴奋，神经末梢释放的去甲肾上腺素与脂肪细胞上的肾上腺素能受体结合，再激活细胞内腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，A C）及其下游的蛋白激酶A，进而诱导脂解促进脂肪酸氧化和UCP1产热 2 3。有研究 2 4 发现交感神经纤维与 90%的脂肪细胞紧密对接，在低温、运动等条件下，白色脂肪细胞会发生一系列变化，包括分子水平、蛋白水平以及形态的变化，高表达UCP1。最新的研究 2 5解释了温度对脂肪细胞表型转化的影响的可能机制，研究发现米色脂肪细胞存在依赖于温度的表观基因组可塑性。当遇到寒冷刺激时，米色脂肪细胞表现为形态上的褐色变化，产热基因表达；当升温时，米色脂肪细胞表现为形态上的白化，温白的米色脂肪细胞仍然保留着之前冷暴露的表观基因组记忆。糖皮质激素受体和Zfp423的转录级联是米色脂肪细胞温度依赖性白化的关键驱动因素。此外，当白色脂肪组织去交感神经支配后，脂肪分解受到抑制，使更多的脂质累积在脂肪细胞中，从而造成脂肪组织体积增大的现像 2 6-2 8。研究发现 2 9，交感神经周围存在一类巨噬细胞，即交感神经相关巨噬细胞（sympathetic neuron-associated macrophages,SAM)，这种细胞能够清除体内去甲肾上腺素，这个过程是通过表达去甲肾上腺素转运蛋白SLC6A2以及降解酶单胺氧化酶来介导的，从而阻断去甲肾上腺素摄取，可能影响白色脂肪棕色化。综上所述，交感神经调控脂肪组织的分解代谢，以适应环境或机体能量状态的变化。2.其他因素在白色脂肪棕色化调控作用白色脂肪发生棕色化改变还受许多因素的调控，其中一些转录因子和蛋白质在这个过程中发挥重要的作用。研究显示，白色脂肪棕色化的核心转录因子包括PRDM锌指转录因子(PRDMzinc finger transcriptionfactor,PRDM16)、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptor-,PPAR-)和 PGC-130-31。PPA R-在脂肪组织中高表达，在脂肪分化形成以及脂肪代谢中起着关键作用。724脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第11期研究表明，PPAR-在白色脂肪棕色化中发挥作用 31，给予转基因小鼠过表达PPAR-32，皮下脂肪组织发生棕色化改变，伴有UCP1、PG C-1的mRNA表达水平明显升高。给予罗格列酮 33 干预小鼠后，UCP1和PGC-1在白色脂肪中表达明显上升。PRDM16在棕色脂肪的发育过程及白色脂肪棕色化中发挥着决定作用 30.4。实验发现给予高脂饮食后PRDM16转基因小鼠的皮下脂肪出现棕色化改变的脂肪细胞，同时伴有能量消耗增加，以及血糖的变化 35。PGC-1主要存在于脂肪、肝脏、骨骼肌、心脏等线粒体含量丰富的组织，是脂质和能量代谢的关键调节因子 36 。动物实验发现选择性地敲除PGC-1基因后小鼠血糖异常，同时发现皮下白色脂肪细胞产热减少 37 成纤维细胞生长因子2 1（fibroblastgrowthfactor21FGF21）在白色脂肪棕色化的调控作用FGF21是一种内分泌激素，脂肪组织和中枢神经系统被认为是FCF21作用的靶点，是能量稳态的重要调节因子，因此被认为是治疗代谢性疾病的潜在靶点 38 ，在白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化过程中发挥关键作用。FGF21可在寒冷或运动等因素刺激后诱导局部PGC-1表达上调，进而促进脂肪组织和骨骼肌的产热 3。来源于脂肪组织的FGF21 作用于脂肪组织,增加脂肪组织中UCP1和其他致热基因的表达 40 。其作用的可能的机制 39 包括更高的去甲肾上腺素水平，作用于白色脂肪细胞3肾上腺素能受体，诱导脂肪分解增多，以及血清游离脂肪酸增多,促进产热。骨形态发生蛋白7(bonemorphogenic protein7,BMP7）在白色脂肪棕色化的调控作用。越来越多的研究显示BMP在脂肪形成和分化中发挥重要的作用(41,，BMP7 被认为是棕色脂肪分化的诱导剂之一 42 ,动物实验 43 显示小鼠给予高脂饮食后，给予皮下注射BMP7，可以增加UCP1和激素敏感脂肪酶的表达，减少白色脂肪组织，增加机体能量消耗，导致白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化。其可能的机制为 44 BMP7激活了一个完整的棕色脂肪生成程序，诱导PRDM16、PCC-1、U CP1和成脂转录因子PPAR-r和CCAAT/增强子结合蛋白（CCAATenhancerbindingprotein，C/EBPs)的表达增加，并通过p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和 PGC-1 依赖的途径诱导线粒体生物发生，从而促进白色脂肪细胞发生棕色化改变。鸢尾素(Irisin）在白色脂肪棕色化的调控作用。鸢尾素是一种运动后骨骼肌分泌的肌肉活性因子，也可在肝脏和脂肪组织中合成，可以作用于白色脂肪细胞刺激UCPI的表达，从而导致白色脂肪细胞发生棕色化改变，被用于治疗包括2 型糖尿病、脂代谢性疾病、心血管疾病等在内的代谢性疾病以及预防肥胖方面发挥着重要作用 145-46 。研究证实鸢尾素可能通过激活AMP激活的蛋白激酶1（A M PK 1）途径，从而上调UCP1、PG C1、PR D M 16 m R NA水平以及蛋白水平进而促进白色脂肪细胞发生棕色化改变 47 。也有研究显示鸢尾素可以通过p38MAPK和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）通路刺激白色脂肪棕色特异性基因的表达，从而使白色脂肪发生棕色化改变 48 。小鼠实验 49 显示，血浆中鸢尾素与脂肪组织UCP1呈正相关。炎症因子 IL-650 和 IL-151 以及自噬 52-54 等也通过不同的途径影响白色脂肪棕色化表型的转化，在多种疾病的发生发展中发挥一定的作用。三、白色脂肪棕色化相关疾病由于脂肪组织的特异性，越来越多的研究开始关注脂肪组织，脂肪组织占健康个体身体重量的2 0%2 8%，在肥胖个体中会更高，但脂肪组织的分布决定了其功能的特性 3。随着人们对疾病的认识以及检测水平的提高，肥胖及相关的慢性代谢性疾病的发生率逐年升高，白色脂肪细胞棕色化改变能够使静息状态的米色脂肪细胞激活，从而增加产热，消耗多余的能量，已经成为肥胖、糖尿病等许多慢性疾病治疗的新方案。但是白色脂肪棕色化的改变也存在有害的情况，越来越多的研究 12 13 表明，脂肪组织对某些慢性病也有保护作用。1.肥胖肥胖不仅仅是体质量的增加，也会参与多种疾病的发生发展，导致一系列代谢综合征，包括2 型糖尿病和心血管疾病等 7.5。当白色脂肪组织转化为棕色样脂肪组织时，能够消耗储存的三酰甘油，减少脂肪质量，有利于减轻体质量。小鼠模型研究 56 显示，在瘦素缺乏以及高脂饮食的小鼠中，发生棕色化改变的脂肪组织可以改善的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，从而减少白色脂肪组织，以及脂肪细胞大小，为防治肥胖提供有效的手段。2.糖尿病白色脂肪组织发生棕色化改变可以通过消耗储存的能量来促进血糖水平降低，进而协助控制血糖，mTOR通路在这个过程中发挥着重要的作用 57 。动物实验研究发现，给1型糖尿病小鼠移植胚胎期棕色脂肪，能够显著增加胰岛素相关的脂肪因子和瘦素，从而改善糖尿病 58-59。也有临床研究 6 0 将2 型糖尿病患者置于室温为14 15环境进行冻治疗，测试结果显示提高了胰岛素敏感性。这些结果在糖尿病的防治中提供了新的靶点。3.心脑血管疾病脑卒中、心肌梗死以及其他动脉硬化相关的血管疾病在寒冷条件下容易诱发，研究显示可能的机制是寒冷刺激白色脂肪组织发生棕色化改变，导致脂肪分解增加，进而导致脂蛋白水平升高，加速动脉粥样硬化 6 1。但白色脂肪棕色化一方面可以改善肥胖，另一方面可以增加胰岛素敏感性而降低血糖，从而对心脑血管疾病具有保护作用。动物实验 6 2 显示敲除UCP1基因的小鼠会发生较严重的心肌损伤以及左心室重构，导致生存率下降；进行棕色脂肪移植后，心肌损伤的指标得到改善，从而提高了生存率。总体可见，白色脂肪棕色化在心脑血管疾病中的作用尚不能确定。4.癌症癌症出现恶液质样改变时，其主要的病理生理特征是摄食减少、代谢异常以及能量负平衡。其中体质量减轻，尤其是脂肪组织和骨骼肌重量的减轻，是癌症相关性恶液质的特征，脂肪组织减少，尤其是白色脂肪组织，以及白色脂肪细胞转化为棕色化样细胞，是脂肪组织代谢异常的重要特征 6 3-6 4。O并且白色脂肪棕色化是肿瘤恶液质状态下高代谢状态形成和进展的潜在因素 6 5。动物实验显示在体重明显下降之前脂肪725脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第11期分解及氧化增加 6 ，骨骼肌萎缩之前出现白色脂肪棕色化改变以及UCP1表达增加，导致恶病质小鼠脂质动员和能量消耗增加 6 7 。并且通过基因去除脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)或激素敏感脂酶(HSL)来抑制脂肪分解可以改善癌症相关恶病质的某些特征，并且ATGL基因缺陷的肿瘤小鼠能够抵抗脂肪分解、心肌细胞凋亡和蛋白酶体肌肉降解，从而维持正常的脂肪和腓肠肌质量 6 8 。临床研究 12 显示，患有肿瘤的肥胖患者的生存期明显延长，抑制白色脂肪棕色化将来可能成为肿瘤治疗的可选策略 6 7 5.烧伤烧伤会引起儿茶酚胺的增加，导致肾上腺素能信号通路激活，导致白色脂肪棕色化，白色脂肪由储能组织转变为耗能组织 6 9。烧伤患者及小鼠血浆中的棕榈酸和硬脂酸水平升高 7 0 ，棕榈酸调节巨噬细胞的极化，棕色化的脂肪组织分解导致游离脂肪酸增多，进一步促进高代谢状态，白色脂肪棕色化在烧伤中的作用在长远看来是无益处的9。并且临床研究 13 显示对于烧伤患者，伴有轻度肥胖者的存活率最高。可见，脂肪组织对烧伤恢复可能是有益的。6.肌萎缩侧索硬化（ALS）多项临床及动物研究显示高BIM指数对ALS有保护作用14-18 ，生存期变短与体质量丢失有相关性 7 1，高脂饮食可以延长SOD1G93A转基因小鼠及ALS患者生存期 7 2-7 3。但ALS与脂肪组织的相关研究主要集中在脂肪因子，尤其是瘦素。一项临床研究结果显示瘦素浓度升高与较长的生存期相关 7 4。以及较低脂联素水平与较快的疾病进展相关，脂联素可作为预测 ALS 疾病进展的潜在生物标记物 7 5。动物实验 7 6 显示瘦素缺乏突变的SOD1小鼠体质量和脂肪增加，能量消耗减少，延长生存期。可见，脂肪组织对ALS是有益的，但是在ALS患者及SOD1G93A转基因小鼠模型中白色脂肪组织是否发生棕色化改变尚未见相关研究。小结白色脂肪棕色化为近年来临床研究的热点问题。白色脂肪棕色化能够激活米色脂肪，增加机体产热，其相互转化的过程极其复杂，受到交感神经、FCGF21、BM P7 等多种因子及信号通路的严格调控，为治疗肥胖、糖尿病等慢性疾病提供新的理论依据以及为临床多种慢性疾病的治疗提供新的思路。然而，越来越多的研究发现，白色脂肪棕色化是一把双刃剑，可能与癌症、烧伤、ALS等疾病的不良预后有关。因此，在不同的疾病过程中，如何发挥白色脂肪棕色化的优势，以及减少其对机体的负面作用，并进行针对性的干预，将是未来临床研究的重点方向。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明杨静、霍家、辛成、王亚飞、白琳：文献收集和整理、撰写论文；刘亚玲、李睿：论文审阅及指导参考文献1Zechner R,Zimmermann R,Eichmann TO,et al.FAT SIGNALS-lipases and lipolysis in lipid metabolism and signalingJj.CellMetab,2012,15(3):279-291.2Ziqubu K,Dludla PV,Mthembu SXH,et al.An insight into brown/beige adipose tissue whitening,a metabolic complication of obesitywith the multifactorial originJJ.Front Endocrinol,2023,14:11197673Frigolet ME and Gutierrez-Aguilar R.The colors of adipose tissueJ.Gac Med Mex,2020,156(2):142-149.4Nguyen KD,Qiu Y,Cui X,et al.Alternatively activated macrophagesproduce catecholamines to sustain adaptive 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