病毒感染相关天疱疮.pdf

Stomatology(9):854-860&Department8542023年9 月口腔医学第43卷第9 期病毒感染相关天疱疮周航帆，江路摘要天疱疮是一组可累及全身皮肤黏膜的自身免疫性大疱性疾病，其病因主要包括遗传易感性及环境因素两大类。病毒感染作为重要的环境因素被认为与天疱疮的发生关系密切。单纯疱疹病毒、肝炎病毒及其他类型的病毒感染均可能是天疱疮的触发因素；其潜在机制涉及分子拟态、抗原抗体免疫复合物的持续形成及异常的T细胞亚群分化及功能等多方面；对于合并病毒感染的天疱疮患者，常规糖皮质激素或免疫抑制剂治疗联合抗病毒治疗往往能取得更好的疗效。该文从病毒感染与天疱疮的关系、潜在致病机制以及临床治疗方案选择方面对病毒感染相关天疱疮作一综述。【关键词天疱疮；寻常型天疱疮；病毒感染；自身免疫；抗病毒治疗中图分类号 R781.53文献标识码 A文章编号】10 0 3-9 8 7 2(2 0 2 3)0 9-0 8 5 4-0 7doi10.13591/ki.kqyx.2023.09.016Viral infection-related pemphigusZHOU Hangfan,JIANG Lu.(State Key Laboratory of Oral Diseases&National Clinical Research Center for Oral Diseasesof Oral Medicine,West China Hospital of Stomatology,Sichuan University,Chengdu 610041,China)Abstract:Pemphigus is a group of autoimmune bullous diseases that can affect skin and mucosa.The etiology mainly includes geneticsusceptibility and environmental factors.As one of the critical environmental factors,virus infection is considered to be closely relatedto the occurrence of pemphigus.Herpes simplex virus,hepatitis virus,and other viral infections may all trigger pemphigus.The poten-tial mechanism involves molecular mimicry,continuous formation of antigen-antibody immune complexes,and abnormal differentiationand function of T cell subsets.Pemphigus patients with viral infection may benefit from combining conventional glucocorticoid or immu-nosuppressive therapy and antiviral therapy.This article reviews the relationship between viral infection and pemphigus,the potentialpathogenic mechanism,and the selection of clinical treatment options for viral infection-related pemphigus.Keywords:pemphigus;pemphigus vulgaris;viral infection;autoimmune;antiviral therapy天疱疮（pemphigus）是一组较为罕见的、慢性的皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病。全身皮肤、黏膜均可受累，以反复起疱糜烂为主要临床表现特点。其发病机制的关键在于机体产生了针对细胞间黏附分子，例如桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg)的自身抗体从而导致棘层松解、形成上皮内疱 2 。根据直接免疫荧光（direct immunofluoresc-ence,DIF）显示抗原抗体复合物的类型及沉积位置的不同,天疱疮分为多种亚型,包括寻常型天疱疮（p e mp h i g u s v u l g a r i s,PV）、落叶型天疱疮（pemphigusfoliaceus,PF）、副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pem-phigus,PNP)以及其他类型的天疱疮等,其中PV是最常见的类型 3基金项目：国家自然科学基金（8 2 17 18 0 9）；中国医学科学院临床与转化医学研究专项项目（2 0 2 2-I2M-C&T-B-111）作者单位：口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科，四川成都(610041)通信作者：江潞E-mail:流行病学研究结果表明,PV的发病率因地区及人种的不同而差异较大。其全球发病率为0.76/100000016.1/1000000,在欧洲地区PV患病率为6/10 0 0 0 0 0 9/10 0 0 0 0 0，而美国约为52/10000004-5,研究显示犹太人的发病率最高（约为32/10 0 0 0 0 0）6-7 )。相较于儿童,PV更好发于成年人，且以40 6 0 岁的中老年女性更为多见 8 对天疱疮病因的研究有助于深人了解其发病的具体机制。目前,天疱疮的病因仍不完全明确,研究认为其病因主要包括遗传因素与环境因素两大类。型人类白细胞抗原（HLA）等位基因、硫醇类药物、感染、饮食、高强度紫外线照射、放化疗等均可能参与天疱疮的发生 9-10 。感染是重要的环境因素，包括病毒感染、细菌感染和其他感染因素。其中病毒感染被认为与天疱疮的关系更为密切。本文从病毒感染与天疱疮的关系，潜在致病机制，以及临床治疗方案选择方面对病毒感染相关天疱疮作一综述，旨在总结病毒感染与天疱疮之间的.855.周航帆，等.病毒感染相关天疱疮相关性及可能的机制，为进一步研究和临床治疗方案的选择提供参考依据1病毒感染与天疱疮的关系病毒感染是可能触发天疱疮的重要环境因素。既往研究发现，单纯疱疹病毒（herpes simplexvirus，HSV)感染可能是促进PV发生的重要诱因 1;肝炎病毒包括乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus,HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus,HCV）等,也可能与PV的发生存在一定的相关性 12 ;此外,少数报道提示水痘带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）、EB病毒（Ep s t e i n-Ba r r v i r u s，EBV）、人类疱疹病毒6 型（H H V-6）、7 型（HHV-7）、8 型（HHV-8）、新型冠状病毒（SARS-CoV-2)等也可能诱发或促进天疱疮病情的恶化 13-18 。出于临床诊治方案选择的需求，总结并探究病毒感染与天疱疮的关系具有重要意义(表1)。表1与病毒感染有关的天疱疮病例报道Tab.1Reported pemphigus associated with viral infection抗病毒病毒感染类型天疱疮亚型性别/年龄临床特点病毒感染检测方法治疗预后治疗时间HSV-1PV男/39 岁皮肤黏膜起疱细胞涂片+血清学检测皮质类固醇+金硫葡萄糖N/A疾病控制糜烂HSV-1PV女/32 岁皮肤黏膜起疱PCR泼尼松龙+伐昔洛韦5d最低限度糜烂治疗部分缓解HSV-1PF男/5 7 岁皮肤起疱糜烂PCR皮质类固醇+羟氯喹+免14dN/A疫球蛋白+阿昔洛韦HSV-2PF男/7 1岁皮肤起疱糜烂HE染色+病毒培养泼尼松龙+硫唑嘌岭+阿7d疾病控制昔洛韦HSV-1+HSV-2PV男/41岁黏膜糜烂PCR泼尼松+甲氨蝶岭+阿昔7d治疗完全洛韦缓解HSV+CMVPV男/7 6 岁皮肤起疱糜烂HE染色+免疫组化染色泼尼松龙+利妥昔单抗+10d疾病控制伐昔洛韦HBV疫苗PV男/43岁皮肤红斑、水疱病史回顾（3个月前HBV泼尼松+硫唑嘌岭N/AN/A疫苗注射史）VZVPV女/6 0 岁黏膜糜烂；皮肤红HE染色+免疫组化染色泼尼松龙+烟酰胺+伐昔5d疾病控制斑、起疱烂洛韦VZVPV男/2 6 岁皮肤水疱病史回顾（3周前水痘感泼尼松龙N/A疾病控制染史）VZVPV女/18 岁黏膜烂；皮肤红免疫组化染色泼尼松龙+伐昔洛韦5d疾病控制斑、糜烂EBVPV女/43岁黏膜糜烂血清学检测泼尼松+硫唑嘌岭N/A疾病控制SARS-CoV-2PV男/43岁黏膜溃疡；皮肤起病史回顾（40 d前新冠病泼尼松+甲氨蝶岭N/A疾病控制疱糜烂史）HSV：单纯疱疹病毒；CMV:巨细胞病毒；HBV:乙肝病毒；VZV:水痘带状疱疹病毒;EBV:EB病毒；PV：寻常型天疱疮;PF:落叶型天疱疮;PCR：聚合酶链式反应；疾病控制：患者经治疗后无新病损出现且原有病损逐渐愈合；最低限度治疗部分缓解：患者接受最低限度治疗，随访期间出现新病损但经治疗后愈合；治疗完全缓解：患者接受最低限度治疗，随访时间2 个月未出现新病损；N/A:not available，不适用1.1HSV 与 PVHSV是疱疹病毒科的一类，包括HSV-1 和HSV-2两种亚型。HSV进入人体后可引起唇疱疹、生殖器疱疹等一系列疾病,并可形成潜伏感染，参与一系列疾病的发生 19-2 0 。2 0 世纪7 0 年代，一项天疱疮患者的流行病学研究发现,部分PV患者在发病前曾有过严重的HSV感染史，从而首次提出HSV可能与天疱疮的发生有关 2 1。随后的一系列研究结果支持这一观点。研究者发现,PV患者的唾液在发病前期往往可检测出较高水平的HSVDNA含量 1,提示HSV感染可能是PV的重要诱因。Schlipen 等 2 2 、Tufano 等 2 3、Machado 等 2 4 的多项研究采用ELISA、D IF、q PC R等多种技术从PV患者体内及病损处检测出高滴度的HSVIgG抗体及HSVDNA，证实PV患者存在HSV感染。Ruocco等 2 5 在一项包含13例天疱疮患者的病例回顾性研究中发现在10 例天疱疮患者中HSV感染可能诱发或加重了患者的病情。此外,数例病案报道提示在?856.2023年9 月口腔医学第43卷第9 期病损局部检测出HSV感染的PV患者中采用抗病毒治疗联合糖皮质激素能使患者病情得到明显的控制 2 6-2 7 。这些研究结果提示,HSV感染可能与PV的发生发展关系密切，在HSV感染的PV患者中进行相应的抗病毒治疗有益于患者的预后。然而,也有部分研究认为HSV感染只是天疱疮病程中的偶然因素,或是天疱疮免疫抑制治疗过程中的并发症 2 8-2 9 ,二者的关系仍需进一步探究。1.2肝炎病毒与PV肝炎病毒感染已被证明与多种人类自身免疫性疾病,如自身免疫性肝炎、冷球蛋白血症等的发生发展相关 30-2 。目前,少数研究提示了HBV、H C V与天疱疮之间的可能联系。2 0 0 5 年，Berkun等 33 报道了第1例接种乙肝疫苗后出现的PV病案，提示PV的发生可能与HBV存在关系。Ujiie等 34 的研究发现有超过40%的大疱性疾病患者存在HBV感染；Agmon-Levin等 35 发现14%的PV患者存在HCV感染，而对照组仅为0.4%;Sagi等 36 的研究发现,在49 例大疱性疾病患者中,有35%、14%的患者分别存在HBV、H C V感染，这些结果均提示HBV及HCV感染与天疱疮的发生可能存在关联。另一项基于118 5 9 人的大规模研究发现在 40 岁及8 0岁的天疱疮患者中,天疱疮与HBV感染的相关性更为密切 12 。相对的，也有部分研究不支持上述观点，认为这些结果可能与研究地区的差异及研究对象数量的局限性相关 37 1.3其他病毒与PV除HSV、H BV 及HCV外,其他类型病毒与天疱疮的关系亦有所报道。Horiguchi 13、M u r a t a 等 14研究团队报道了两例黏膜主导型PV的患者，在其皮损的水疱中检测出了VZV感染,且抗病毒治疗后皮损明显好转，提示VZV感染可能是天疱疮病情进展的重要因素。有学者利用PCR及DNA序列分析等技术从PV患者的病损样本中检测出了CMV、HHV-6、H H V-7、H H V-8 等疱疹病毒DNA及相关的IgG抗体 15-16 2 4.38 ,个别病案报道提示EBV感染后导致PV发生 17 ,从而提示这些病毒的感染也可能与PV相关。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是近3年来公认的全球公共卫生问题，其病原体SARS-CoV-2已被证实可破坏人体多个系统的正常功能，导致多种疾病的发生或恶化 39 。目前,已有数个病案报道提示感染SARS-CoV-2或接种相关疫苗后发生PV18.40-46,从而提示SARS-CoV-2可能是触发PV的感染因素。2病毒感染导致PV的可能机制既往研究报道，既往身体健康者在病毒感染后可能出现天疱疮 46 ，同时，病毒感染也可能加重天疱疮患者原有的疾病病情 13,因此提示病毒感染可能是天疱疮的触发或促进因素，但具体机制不明。现有研究提示,病毒感染导致PV发生的重要潜在机制包括分子拟态、免疫系统的过度激活、T细胞亚群分化及功能的改变等 47-48 。分子拟态是指由于病毒携带的抗原与人体自身抗原在序列上存在一定的相似性,在病毒侵入人体后,特异性免疫细胞可能通过识别与其结构相似的宿主抗原，从而通过交叉反应导致人体异常的自身免疫反应，促进自身免疫性疾病的发生 49-5 0。例如,HSV-1KOS株的衣壳蛋白的表位已被证明与角膜抗原具有相似性，从而可以诱导自身免疫性疱疹性角膜基质炎 5 1。EBV感染可导致EBV核抗原1的产生，该抗原与系统性红斑狼疮自身抗原，如SmB、Sm D、Ro 等存在序列相似性,因此可通过交叉反应及后续的表位扩散过程诱导系统性红斑狼疮 5 2 。天疱疮也是自身免疫性疾病的一种,因此同样存在感染因素通过分子拟态诱导其发生的可能性。既往研究发现，昆虫叮咬可使宿主产生针对昆虫唾液蛋白的自身抗体，由于分子拟态，这些抗体可与Dsg-1产生交叉反应，继而通过后续的表位扩散等过程导致地方性PF53。D s g-1是PV的重要自身抗原之一，这一研究结果无疑提示了分子拟态可能通过Dsg-1这一靶点在天疱疮的发生中发挥重要作用。目前,除Dsg-1及Dsg-3外,其他非Dsg自身抗原，例如桥粒糖蛋白（desmocollin,Dsc）、乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptors，A C h Rs）等被认为同样参与了PV 的病理过程 5 4-5 。既往研究表明,HSV 糖蛋白D与AChRs的亚基具有序列相似性 5 6 ,因此HSV感染可能存在通过分子拟态诱导免疫细胞攻击AChRs这一PV相关自身抗原，从而导致PV发生的可能性。免疫系统的过度激活则主要表现为细胞因子的异常分泌和抗原抗体免疫复合物（immunecomplexes,IC)的持续形成。研究发现,HSV感染可能通过诱导黏膜组织中的树突状细胞分泌IFN-、IL-4等一系列细胞因子从而破坏自身耐受,诱导PV的发生 。IC 的持续形成在PV的长期病程中十分关键。Ahmed等 5 7 的研究发现，在2 8 例PV患者中，分别有11%的血清样本和30%的水疱液样本检测出IC水平升高，提示IC可能与PV发生有关。.857.周航帆，等.病毒感染相关天疱疮Aoyama 等 5 8 的研究进一步表明,与Dsg-3 相关的IC的形成可削弱其黏附功能，从而可部分解释在外力摩擦条件下,PV患者表观正常的黏膜或皮肤也可发生表皮剥脱或形成水疱（即尼氏征阳性）。实际上，当病毒人侵宿主时，病毒抗原与自身抗体的相互作用也会导致IC的产生。在通常情况下，宿主可通过自身免疫反应清除IC。然而长期反复的病毒感染可导致IC的持续形成，因而自身免疫反应也将在机体中长期存在，这样持续性的自身免疫反应可能导致异常的特异性自身免疫，进而促进PV发生 5 9-6 0 此外，由于T细胞亚群在PV病程中十分关键，因此仍需特别关注慢性病毒感染通过影响T细胞亚群的分化及功能在PV的发生中可能发挥的作用（图1）。以慢性HBV感染为例,多项研究均观察到了慢性HBV感染患者体内存在复杂的T细胞亚群变化。例如,慢性HBV感染患者的Th1细胞中表达更高水平的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）6 1，而PD-1可通过一系列级联反应进一步抑制Th1细胞的效应功能并下调IL-2、IFN-等Th1相关细胞因子的水平 6 2-6 3,从而破坏其他T细胞亚群的正常分化和功能。此外，慢性HBV感染还可通过Tim-3在外周血单核细胞中的表达上调来诱导Th17细胞产生更高水平的IL-17等促炎细胞因子，从而增强其促炎功能 6 4。相应的,在多项PV患者的相关研究中也观察到了类似的变化。例如,Tavakolpour 等 6 s的研究发现,PV患者体内的IL-2水平降低，提示可能存在与PV发生有关的Th1细胞功能障碍。此外,研究者 6 6-6 7 还观察到了PV 患者体内的 Treg 细胞数量较健康对照组更少，其协调免疫微环境稳态的抑制功能也明显受损。潜在的机制可能是由于IL-2的缺乏导致了Dsg-3特异性Treg细胞亚群的分化和功能受到影响，进而增加了免疫微环境的不稳定性,提高了PV发生的风险 6 8 。同时，也有研究发现 6 9 ,PV患者血清中IL-17、IL-2 3等Th17炎性细胞因子的表达显著上调，表明Th17细胞在PV患者免疫微环境中的促炎功能增强，这可能通过IL-23/IL-17轴促进PV的发展 7 0 HBV抗原呈递细胞IL.2/FN-YThI细胞Dsg肽IL-4Th2细胞Bcells抗Dsg抗体上皮组织CD4+T细胞IL-17Th17细胞辣层松解IL-1O/TNF-上皮内疮Treg细胞HBV图1慢性HBV感染通过影响T细胞亚群的分化及功能导致PV发生的可能机制Fig.1 The potential mechanism of chronic HBV infection leading to PV by affecting the differentiation andfunction of Tcell subsets综上，现有研究提示病毒感染可能通过分子拟态、免疫系统的过度激活及影响T细胞正常分化及功能等途径导致宿主自身免疫反应失调，从而诱导或参与PV的发生。3病毒感染相关PV的治疗在表1的12 例既往报道与病毒感染有关的天疱疮病例中,共有7 例联合使用了阿昔洛韦或伐昔洛韦抗病毒药物，其中5 例认为与HSV感染相关 2 6,2 7,7 1-7 3,2 例与VZV感染相关 13-14,其抗病毒治疗疗程为5 14 d,与相关病毒感染使用抗病毒药物的推荐使用疗程一致。预后信息显示,除1例与HSV病毒感染相关的PF病例未提及患者的预后相关信息外,其余6 例患者预后均表现为显著改善或稳定（包括原有病损愈合、无新发病损或偶有新发病损且患者一般健康状况良好）。且在此7 例联合抗病毒治疗的病例中,有2 例病例报道明确指出在未使用抗病毒治疗或中断抗病毒治疗时,患者天疱.858.2023年9 月口腔医学第43卷第9 期疮病情活跃或加重，启用或恢复抗病毒治疗后病情均得到有效控制。这些病例报道的治疗与预后特点提示，在确诊天疱疮病例合并病毒感染的情况下，联合使用抗病毒药物往往能获得更好的病情控制与预后,在常规糖皮质激素或免疫抑制剂治疗疗效不佳的情况下，联用抗病毒治疗可能有助于实现更好的病情控制。病毒感染相关PV包括可能由病毒感染诱发的PV和合并病毒感染的PV,在临床治疗上存在一定的特点。研究认为,PV患者皮肤黏膜的线状糜烂及出血结痴高度提示合并HSV感染，这可能与PV病程的活动性及难治性密切相关 7 4-7 5 。多项研究均发现对于病损处检测出HSVDNA的PV患者采用抗病毒治疗不仅可促进陈旧性糜烂病损的愈合，还有助于PV病情的长期稳定定 2 2,7 6 。因此,对于合并HSV感染的PV患者,糖皮质激素治疗联合抗病毒治疗往往比单一糖皮质激素治疗取得更好的疗效和预后。对于HBV感染相关PV，糖皮质激素仍然是这类患者治疗的首选药物。有报道提示对PV患者糖皮质激素治疗过程中可能存在HBV感染再激活的风险 34.7 ,这可能与HBV在受感染细胞内形成的环状DNA非常稳定且不易清除有关。免疫抑制情况下HBV的再激活会降低糖皮质激素治疗的效果，甚至有致死的风险,对PV的预后及患者的远期生存产生不利影响。然而，长期使用（一般指超过一个月）2 0 mg的高剂量糖皮质激素目前被认为具有较高的HBV再激活的可能性 7 8 ,因此对于合并HBV感染的PV患者,接受糖皮质激素治疗的剂量及时间需格外慎重。此外,B细胞耗竭剂如利妥昔单抗已被越来越多地用于中重度PV患者的治疗 7 9-8 0 ,但研究表明接受利妥昔单抗治疗的患者比对照组存在更高的HBV再激活的风险 8 1,且即使是在停止免疫抑制治疗的12 个月后，这种可能性依然存在 8 2 ,这可能与停止免疫抑制治疗后机体免疫功能的恢复具有延迟性有关。因此对于乙肝核心抗体（Anti-HBc）阳性的PV患者，无论其乙肝表面抗原（HBsAg）是否为阳性，都需密切关注其HBVDNA滴度的变化，必要时可行预防性抗病毒治疗,且治疗时间应根据病毒感染的特点和对病毒活性的监测综合分析确定 7 8 4总结病毒感染可能与PV的发生密切相关，它可能通过分子拟态、IC的形成及影响T细胞亚群的分化及功能等途径诱导PV发生。对于由病毒感染诱发或合并病毒感染的PV患者，在常规糖皮质激素或免疫抑制剂治疗疗效不佳的情况下，必要时可考虑联用抗病毒治疗，且抗病毒治疗时间应根据病毒感染的特点和对病毒活性的监测综合分析确定。参考文献1Egami S,Yamagami J,Amagai M.Autoimmune bullous skin dis-eases,pemphigus and pemphigoid J.J Allergy Clinlmmunol,2020,145(4):1031-1047.2Pollmann R,Schmidt T,Eming R,et al.Pemphigus:A compre-hensive review on pathogenesis,clinical presentation and noveltherapeutic approaches J.Clinic Rev Allerglmmunol,2018,54(1):1-25.3Kridin K.Pemphigus group:Overview,epidemiology,mortality,and comorbiditiesJ.Immunol Res,2018,66(2):255-270.4Di Lernia V,Casanova DM,Goldust M,et al.Pemphigus vulgarisand bullous 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