肿瘤内科治疗总论3素材.ppt

肿瘤内科治疗总论,泰山医学院附属医院,概况,肿瘤内科学（,medical Oncology),是研究用化学药物治疗恶性肿瘤的一种治疗方法,内科学的一个分支,肿瘤内科学,肿瘤内科治疗的发展和现状,1946,年,Gilman,和,Philips,发表氮芥治疗,淋巴瘤为开端,1948,年,MTX,（抗叶酸药）治疗白血病有效,1950,年,MTX,成为治疗绒癌有效药物,1956,年放线菌素,D,（,ACTD,）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效,肿瘤内科治疗的发展和现状,1957,年合成,CTX,、,5-Fu,1967,年分离出,ADM,1971,年,DDP,临床应用，第,2,、,3,代铂类已上 市,20,世纪,80,年代后期,NVB,、,PTX,（紫杉醇）用 于临床,20,世纪,80,年代后期开发出,5-HT3,受体拮抗剂和,G-CSF,，使化疗的最大障碍,骨髓抑制及严重呕吐 取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗 起到重要的作用,肿瘤内科的地位,化学药物治疗（化疗）,内分泌激素治疗,生物反应调节剂,靶向分子单元治疗,化学治疗,肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。,全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段,已有转移播散的晚期病人的姑息治疗,清除亚临床微小转移病灶辅助治疗,化学治疗,单用化疗可能治愈的肿瘤：,ALL,Burkitts,淋巴瘤,HD,生殖细胞肿瘤等。,辅助化疗能提高生存，减少手术和放射范围：乳癌，成骨肉瘤，胃肠癌等,化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈癌等,晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌，胰腺癌，恶黑等,内分泌治疗,临床上常用内分泌激素治疗乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等。,内分泌激素可选择性的作用于相应的肿瘤组织，而不抑制正常组织。,起效慢，须长期用药,内分泌治疗,雌激素受体拮抗剂：,TAM,（乳腺癌）法乐通（乳腺癌、子宫内膜癌）,芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来曲唑（乳腺癌）,促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林（乳腺癌）,孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮（乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌）,雌激素类：雌激素,(,前列腺癌,),生物反应调节剂,生物反应调节剂（,biological response modifiers,BRM,）,肿瘤的发生、发展过程中，机体的免疫系统和肿瘤细胞之间失去平衡，,BRM,通过调动体内防御机制，重建或提高机体的免疫功能，从而清除肿瘤细胞（生物治疗）,生物治疗,肿瘤生物治疗是通过调节或增强机体本来固有的内在性防御机制,(,主要为机体对肿瘤细胞的免疫监视和免疫排斥,),来抑制或杀伤肿瘤细胞,或通过抑制肿瘤细胞转化,促进恶性细胞分化来降低肿瘤的恶性度的一种肿瘤治疗方法。,肿瘤生物治疗的主要策略,增强机体抗肿瘤免疫,促进机体造血功能,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤血管的形成,肿瘤生物治疗的方法,基因治疗,免疫治疗,抗血管生成治疗,干细胞治疗,诱导分化及凋亡,内分泌治疗,细胞因子,红细胞生长因子,粒细胞集落刺激因子,巨核细胞生长因子,IL-11,粒细胞集落刺激因子,基因重组粒细胞集落刺激因子,作用于骨髓中粒细胞系的造血干细胞，促进分化和增殖，并从骨髓向外周血释放,应用于实体瘤和白血病的化疗中,肿瘤细胞负荷,细胞增殖周期,G1:DNA,合成前期,S:DNA,合成期,G2:DNA,合成后期,M:,有丝分裂期,G0:,静止期,G0G1,期可互相转化,抗肿瘤药物的分类,烷化剂,抗代谢类,抗肿瘤抗生素,植物碱类,杂类,激素类,抗肿瘤药物,烷化剂,氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美发兰）,亚硝脲类：,CCNU,，,BCNU,，,Me-CCNU,烷基磺酸钠；马利兰,三嗪类：氮烯咪胺,乙烯亚胺类：噻替派,抗肿瘤药物,烷化剂,烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。,引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起无月经，无精症和不育症，甚至致癌。,抗肿瘤药物,抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤,嘧啶类：,5-,氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙,胞苷类：阿糖胞苷，健择,嘌呤类：,6-,巯基嘌呤，,6-,硫鸟嘌呤,抗肿瘤药物,抗代谢类,和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代,DNA,或,RNA,合成所需的前体物质,主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，,S,期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。,对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻。,抗肿瘤药物,抗肿瘤抗生素,蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素,蒽琨环嵌入,DNA,碱基中，,DNA,单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是,S,期和,G2,期。,抗肿瘤药物,抗肿瘤抗生素,静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型，终末半衰期,24-48,小时，肝脏代谢，胆道排泄。,蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素累计剂量 达到,550/M2,时，充血性心力衰竭发生率,1-4%,。过去纵隔放疗、高血压、同时应用,CTX,可以增加此毒性。,抗肿瘤药物,植物碱类,长春花碱类,：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去碳长春花碱,与微管蛋白结合，使之不能结合，细胞分裂停止在中期。,静脉注射，与蛋白结合，半衰期,20-30,小时，经胆道排泄。,常见毒性是神经毒性和骨髓毒性，,适应症：,ALL,睾丸肿瘤,NSCLC,等,抗肿瘤药物,植物碱类,鬼臼类：,鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙,通过干扰拓扑异构酶,II,，使,DNA,断裂，有丝分裂停止在中期,多为静脉给药，口服吸收差异很大，,40-50%,由肾脏排出。,主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。,适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，,SCLC,，难治性,NHL,抗肿瘤药物,植物碱类,紫杉类：,紫杉醇，紫杉特尔,紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂。,药物代谢,副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理,适应症：新型抗肿瘤药物，,NSCLC,，乳腺癌,抗肿瘤药物,植物碱类,喜树碱类,：,CPT-11,，,Topotecan,拓扑异构酶,I,抑制剂,DNA,合成和复制,药物代谢：细胞内活化，,99%,经尿排泄，药半衰期为,30-75,分钟,副作用：,CPT-11,引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐,适应症：肠癌,抗肿瘤药物,杂类,铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂,作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与,DNA,交叉连接，干扰,DNA,的修复和转录。细胞周期非特异性药物，,G1,期作用最强。,静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。,抗肿瘤药物,杂类,铂类副作用：,PDD,剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨髓抑制较轻。,适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。,按抗肿瘤药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同分类,细胞周期非特异性药物（,cell cycle nonspecific agents,，,CCNSA,）,细胞周期特异性药物（,cell cycle specific agents,CCSA,）,细胞周期非特异性药物,能杀死增殖周期中各时相的肿瘤细胞包括,G0,期细胞,包括全部的烷化剂 大部分抗癌抗生素及铂类药物,对肿瘤细胞的作用强而快，呈剂量依赖型性，即增加剂量，疗效增强,细胞周期特异性药物,主要杀死处于增殖周期的某一时相细胞,包括抗代谢药和植物药,作用缓慢且较弱,小剂量作用类似于直线，达到一定计剂量后不再升高,应小剂量持续给药,细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义,机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比,一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞,治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有,10,10,-10,12,（约,10-1000g,），能使细胞数减少,2-3,个对数级，就可达,CR,CR,时残存瘤细胞数仍可达,10,9,-10,10,（,1-10g,）,诱导阶段达,CR,，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到,10,6,以下、机体免疫可消灭数量十分必要,疗效评价,完全缓解（,complete remission,，,CR,）所有可测病灶完全消失，而且病灶完全消失至少维持,4,周后复测证实者,才能评定为,CR,。,部分缓解（,partial remission,，,PR,）双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和减少,50%,以上，并在至少,4,周后复测证实。,无变化（,no change,，,NC,）或稳定（,stable disease,，,SD,）双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和增大,25%,，或减少,50%,，并在至少,4,周后复测证实,进展（,progressiong,，,PD,）至少有,1,个病灶，双径乘积或在单径可测病灶时单径大于,25%,以上，或出现新病灶。新出现胸、腹水，且癌细胞阳性，也评定为,PD,。,化疗周期设计,应包括几个细胞增殖周期,增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、,Burkitt,、,SCLC,、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般,6-8,周内给药,3-4,次较合理，一个增殖周期内反复给药,2-3,次，疗效明显增强,增殖周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞 毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈,增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，,疗效也较差,联合化疗应遵循的原则,选单药应用有效的药物,应包括两类以上作用机制不同的药物，常用,CCNSC,和,CCSC,配合,尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性,药物数量多主张,3-4,个最好，太多并不提高疗效,序贯用药较合理,联合化疗应遵循的原则,CCNSC,使,G0,期细胞进入增殖周期，有利,CCSC,发挥作用,CCSC,杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如,VCR,阻滞细胞于,M,期,给药途径与治疗时限,CCNSC,瞬时浓度十分重要，迅速与细胞,DNA,结合起作用，宜一次推注,CCSC,多数则一定时间更重要，以抑制、阻断,DNA,合成，宜慢滴、肌注或口服,肾母细胞瘤：手术、放疗后给,6,周期，疗效同,12,周期,乳腺癌（腋窝,LN1-3+,）：术后,CMF6,疗程同,12,疗程,HD,：,MOPP,或,MOPP/ABVD,交替,6-8,周期足够,打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药,2,年的规范，,6,周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用,根治性化疗,适用于化疗可能治愈的肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、儿童急性白血病,选用公认的标准化疗方案,足疗程，足剂量,不要随意延长化疗间隔,辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。,术后尽早开始化疗,应用标准方案,乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗,增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应,应用标准方案,适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤,提高全身化疗效果的研究,开发新的细胞毒药物,提高剂量,生物反应调节剂,肿瘤血管生成抑制剂,克服耐药,肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效,发现多药耐药（,MDR,）现象、多药耐药基因（,mdr-1,，,mdr-p,）、,p-,糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。,实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少,新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（,Top-1,抑制剂）有效,新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。,综合治疗定义,根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围（病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治疗手段（手术、放疗、化疗）以期较大幅度提高治愈率,改善病人生活质量,它重视病人身体和疾病两方面,不排斥任何有效方法,综合治疗,肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面,局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发,远处播散,机体免疫功能低下，为复发创造条件,综合治疗的模式,放疗与化疗联合,相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身,某些药物可增加放疗敏感性，如,5FU,、,DDP,放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性,化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部位复发，放疗可增加细胞毒作用,放化疗综合治疗的方式,先放疗后化疗：部分乳腺癌,先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌,放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤,交替进行：头颈部肿瘤,手术、放疗、化疗联合,理由：,减少局部复发机会,术后放疗,缩小手术范围，增加手术切除机会,术前,放疗，如头颈肿瘤,降低远处转移,术后化疗,提高晚期肿瘤的切除机会,术前化疗,手术放疗化疗综合治疗方式,术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤,术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（,期）、肺癌（,A,期）、小细胞肺癌,术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等,术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤,癌症多学科综合治疗研究趋向,加强细胞分子生物学预测和预后因素研究,采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法,疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念,各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗,谢谢！,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,