补肾活血汤及加减方治疗骨质疏松症研究进展.pdf

综述CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2023年第39卷第26期中国社区医师2023年第39卷第26期骨质疏松症是以骨量降低及骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加和易发骨折为特点的全身性骨病1。流行病学调查显示，到2018年，我国4049岁人群骨质疏松症的患病率为3.2%；50岁人群患病率则为 19.2%；而65 岁人群中，患病率达到了 32.0%，表明骨质疏松症已成为影响中国中老年人健康的重要问题，给公共卫生保健带来巨大压力2。目前，西医治疗骨质疏松症主要采用抑制骨吸收、促进骨形成和改善骨代谢的方案，但大多数抗骨质疏松症药物有不良反应大的缺点。中药汤剂不良反应小、便于吸收，治疗骨质疏松症更具优势。补肾活血汤源于伤科大成，组方包括熟地黄、补骨脂、菟丝子、杜仲、枸杞子、当归尾、山萸肉、肉苁蓉、没药、独活、红花，在临床上用于治疗损伤后期、肝肾虚弱为主的病症。本研究对补肾活血汤及其加减方治疗骨质疏松症的研究进展作一综述，现报告如下。补肾活血汤防治骨质疏松症的实验研究骨髓间充质干细胞(BMSCs)存在于骨髓中，在一定条件下能够向骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等分化3。钱伟宏等4研究发现，含补肾活血汤血清能同时刺激CXC趋化因子配体13(CXCL13)/CXC趋化因子受体5(CXCR5)信号通路和基质细胞衍生因子-1(SDF-1)/CXC 趋 化 因 子 受 体 4(CXCR4)信 号 通 路，上 调CXCR4 及 CXCL13 的表达，最终促进大鼠 BMSCs 的成骨分化、增殖和体外迁移。程英雄等5通过细胞实验发现，补肾活血汤能增强BMSCs在增殖和分化中成骨细胞特异性转录因子(Osterix)和Runt相关转录因子2(Runx2)基因的表达能力，提高其向成骨细胞分化的能力，从而达到预防和治疗骨质疏松症的目的。鄂远等6研究发现，补肾活血汤能够显著增加大鼠的骨密度、骨体积分数等，提高血清中成骨因子水平，促进成骨细胞的形成，并且可能通过激活 SDF-1/CXCR4通路，诱导BMSCs向骨折处迁移，促进骨的形成，达到防治骨质疏松症的目的。刘凯7研究表doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2023.26.004摘要骨质疏松症是中老年患者常见疾病，防治骨质疏松症越来越受到人们的重视。目前西药使用局限较多，而中药种类多，限制小，治疗骨质疏松症有独特优势。补肾活血汤具有补益肝肾、活血止痛的功效，治疗骨质疏松症效果显著。该研究通过分析整理补肾活血汤及其加减方的临床和实验研究，介绍该类方剂治疗骨质疏松症的临床效果，为骨质疏松症治疗提供有力依据。关键词骨质疏松症；补肾活血汤；临床研究；实验研究；研究进展Research Progress of Bushen Huoxue Decoction and Modified Prescription in Treatment of OsteoporosisXiang Xiaodong1,Lin Ling1,Liu Ju(corresponding author)2Hubei University of Chinese Medicine1,Wuhan 430065,Hubei Province,ChinaAffiliated Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine of Hubei University of Chinese Medicine2,Wuhan 430022,HubeiProvince,ChinaAbstractOsteoporosis is the common diseases of middle-aged and elderly patients,and its prevention and treatment have alsoreceived increasing attention.At present,there are many limitations in the use of western medicine,while there are various typesof traditional Chinese medicines with less limitations,which have unique advantages in the treatment of osteoporosis.BushenHuoxue Decoction has the effects of nourishing liver and kidney,promoting blood circulation and relieving pain,and has aremarkable effect in the treatment of osteoporosis.This study analyzes and sorts out the clinical and experimental studies ofBushen Huoxue Decoction and modified prescription,introduces the clinical effect of this prescription in the treatment ofosteoporosis,so as to provide a sound basis for its application in the treatment of osteoporosis.Key wordsOsteoporosis;Bushen Huoxue Decoction;Clinical research;Experimental research;Research progress补肾活血汤及加减方治疗骨质疏松症研究进展向晓东1林玲1刘菊(通信作者)2430065湖北中医药大学1，湖北 武汉430022湖北中医药大学附属中西医结合医院2，湖北 武汉基金项目湖北省卫生健康委员会项目(编号：WJ2021F001)8综述CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2023年第39卷第26期中国社区医师2023年第39卷第26期明，用补肾活血汤灌胃治疗去卵巢大鼠，能改善其血清中肿瘤坏死因子-(TNF-)和白细胞介素-6(IL-6)水平，改善骨的代谢，提高骨密度，最终达到治疗绝经后骨质疏松症的效果。石树培等8研究发现，补肾活血汤能够改善去卵巢大鼠肾脏中Smad泛素调节因子 1(Smurf1)蛋白的表达，改善了骨的代谢和吸收，具有防治骨质疏松症的作用。张波等9研究认为中、高剂量补肾活血汤可以下调核因子 B(NF-B)的表达，改善炎性反应，增强软骨细胞的增殖能力，通过减轻骨质疏松症的炎性反应，起到保护和修复软骨细胞的作用，达到防治骨质疏松症的目的。因此，补肾活血汤在动物实验中，通过各种信号通路调控相关基因和蛋白的表达，改善骨代谢，促进骨形成，改善炎症水平等，对骨质疏松症有明显治疗效果。补肾活血汤防治骨质疏松症的临床研究赵振等10研究结果显示，用补肾活血汤治疗老年骨质疏松症效果优于西药治疗。付仁婷11研究结果显示，补肾活血汤能有效改善患者中医临床症状，联合胰岛素治疗有较好的降血糖效果，在改善骨转换指标和调节骨代谢方面具有优势，并且不影响患者肝、肾功能，安全可靠。李蔓12将糖尿病性骨质疏松症患者100例随机分成对照组(常规降糖补钙治疗)和观察组(补肾活血汤治疗)，连续治疗4个月后，观察组的临床疗效、疼痛值和骨密度均优于对照组，明显改善了患者的临床症状。补肾活血汤及加减方联合其他药物治疗骨质疏松症的临床研究王丹丹等13研究显示，相较于单纯使用碳酸钙D3，补肾活血汤联合碳酸钙D3片能改善骨代谢和骨密度，降低不良反应发生率并提升整体治疗效果，由此得出自拟补肾活血汤联合碳酸钙D3片可通过提高骨密度达到防治骨质疏松症的目的。时文才等14研究发现，运用阿仑膦酸钠片联合补肾活血方能更好地改善钙、磷、血清碱性磷酸酶水平，且同时改善了患者疼痛症状，表明两者协同作用提高了临床治疗有效率。李智奎等15研究显示，补肾活血方配合戊酸雌二醇、黄体酮胶囊能提升疗效，降低TNF-、C反应蛋白、IL-6等炎性因子水平及骨-羟基谷氨酸蛋白、骨保护素、血清碱性磷酸酶、N段终端骨钙素等骨代谢指标水平和不良反应发生率，表明补肾活血方可能通过改善炎性反应、骨代谢水平等方式提高临床疗效。因此，临床上运用补肾活血汤联合其他药物治疗骨质疏松症，能够显著改善患者各项临床指标，缓解临床症状。补肾活血汤方解及方中单味中药对骨质疏松症的治疗效果补肾活血汤由11味中药组成，方中熟地黄、枸杞子、山茱萸、补骨脂、杜仲、菟丝子、肉苁蓉等能强筋壮骨，益精填髓。对于禀赋不足、年老体弱和伤后致虚者，尤其宜用大剂量补益肝肾、强筋骨的药物。配合当归尾、红花、独活和没药活血祛瘀、通络止痛，并且可兼制上述补益药物过于滋腻的缺点。贾英民等16研究发现，熟地黄中梓醇浓度在110-5110-3mol/L，能显著促进SD大鼠成骨细胞的体外增殖、分化和成骨，在 110-3mol/L浓度下效果最显著。林奇生等17在动物实验中发现，杜仲醇提取物可通过增加RAS同源基因家族成员A(RhoA)/Rho相关蛋白激酶(ROCK)信号通路中 ROCK1 和 RhoA mRNA 的表达，提高BMSCs增殖和成骨细胞分化的能力，达到防治骨质疏松症的目的。有研究发现，当归提取物藁本内酯通过调节G蛋白偶联受体30(GPR30)/表皮因子生长受体(EGFR)信号通道能促进成骨细胞MC3T3-E1的增殖和 BMSCs 向成骨细胞的分化，抑制成骨细胞MC3T3-E1的凋亡，而藁本内酯可以通过促进成骨细胞分化和抵抗过氧化损伤的方式增加骨量，为其治疗骨质疏松症提供了证据18。黄佳纯等19在细胞实验中发现山茱萸提取物山茱萸新苷通过调节Wnt/-连环蛋白(-catenin)信号通路中Wnt2、-catenin mRNA及蛋白的表达并提高内质网正确折叠蛋白的速率，促进成骨细胞的增殖和成骨分化。有研究证实，肉苁蓉提取物肉苁蓉多糖对体内卵巢切除诱导的骨质疏松症有保护作用，并通过抑制破骨细胞的活性和功能改善骨质流失。此外，肉苁蓉多糖可干扰NF-B及丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通道，从而影响活化T细胞因子c1(NFATc1)的激活，并抑制被NF-B受体激活剂配体(RANKL)诱导而成的破骨细胞的分化及功能20。有研究发现，没药及其多糖能抑制RANKL诱导破骨细胞生成，并抑制RANKL介导的原癌基因Fos(c-fos)、活化 T细胞和 NFATc1过度表达，从而下调破骨细胞特异性基因的表达，减少骨小梁丢失和骨髓腔中的脂质积聚，改善雌激素缺乏所致的骨质丢失，达到治疗绝经后骨质疏松症的目的21。最新动物实验研究发现，红花提取物羟基红花黄色素A能通过抑制碳酸酐酶2(CA2)的表达水平，抑制破骨细胞形成和分9综述CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2023年第39卷第26期中国社区医师2023年第39卷第26期化，降低破骨细胞数量，增加成骨细胞数量，提高型和型胶原水平，从而缓解卵巢切除雌性大鼠的骨质疏松症状22。综上所述，补肾活血汤的众味组成药物都有明确的信号通路，可调控相关基因及蛋白的表达，改善骨代谢和骨形成，对骨质疏松症有明显疗效。展望随着我国人口老龄化现象加重，防治骨质疏松症越发迫切。补肾活血汤能有效改善骨质疏松症患者的临床症状，提高骨密度和骨强度，防止骨质疏松性骨折的发生，以提高患者的生活质量。当前关于补肾活血汤的研究主要以临床试验为主，对补肾活血汤治疗骨质疏松症的机制尚不能完全阐释，靶点难以明确，动物实验缺少重复性，因此应开展大样本且具有创新性的相关研究，为补肾活血汤治疗骨质疏松症及临床推广提供有力依据。参考文献1NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention,Diagnosis,and Therapy.Osteoporosis prevention,diagnosis,and therapyJ.JAMA,2001,285(6):785-795.2中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中国骨质疏松症流行病学调查及“健康骨骼”专项行动结果发布J.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2019,12(4):317-318.3Pittenger MF,Mackay AM,Beck SC,et al.Multilineage potentialof adult human mesenchymal stem cellsJ.Science,1999,284(5411):143-147.4钱伟宏,沈玮,鲍青青,等.补肾活血汤对骨髓间充质干细胞迁移及趋化因子受体4,趋化因子13表达的影响J.中国中医骨伤科杂志,2019,27(3):6-10.5程英雄,罗毅文,王斌,等.补肾活血汤调控Runx2及Osterix促进BMSCs成骨分化的作用研究J.中国中医基础医学杂志,2018,24(8):1085-1088.6鄂远,王雨辰.基于SDF-1/CXCR4通路探讨补肾活血汤对骨质疏松大鼠骨折愈合的促进作用J.中医药导报,2021,27(12):10-14.7刘凯.补肾活血方对去卵巢大鼠骨质疏松症血清 IL-6、TNF-水平的影响D.长沙:湖南中医药大学,2021.8石树培,陈鹏,林海仙,等.补肾活血方对骨质疏松症大鼠Smurf1 信号转导蛋白的影响J.福建中医药,2019,50(3):38-40.9张波,张开伟,马文娟,等.补肾活血汤干预骨质疏松症并骨关节炎模型兔软骨细胞NF-Bp65蛋白的表达J.中国组织工程研究,2019,23(27):4375-4380.10 赵振,张水生,孙莉.中药补肾活血汤治疗老年骨质疏松效果分析J.世界最新医学信息文摘,2018,18(67):125.11 付仁婷.补肾活血方治疗2型糖尿病性骨质疏松患者的临床疗效D.广州:广州中医药大学,2021.12 李蔓.补肾活血汤治疗糖尿病骨质疏松症的疗效分析J.中西医结合心血管病电子杂志,2018,6(20):145.13 王丹丹,齐泽华.自拟补肾活血汤加碳酸钙D3片对老年骨质疏松症的治疗效果分析J.中国现代药物应用,2021,15(19):218-220.14 时文才,聂晨旭,胡晓龙,等.阿伦磷酸钠片联合补肾活血方治疗老年骨质疏松症临床效果观察J.社区医学杂志,2020,18(14):1017-1020.15 李智奎,孔俊博,赵王林.补肾活血方辅助治疗对绝经后骨质疏松患者炎性因子及骨代谢指标的影响J.中国老年学杂志,2020,40(9):1901-1904.16贾英民,李瑞玉,武密山,等.地黄梓醇对原代培养SD乳大鼠成骨细胞成骨活性的影响研究J.现代中西医结合杂志,2015,24(23):2524-2526.17 林奇生,邹学农,曾瑞芬,等.杜仲醇提取物通过RhoA/ROCK信号通路调控大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化作用研究J.辽宁中医药大学学报,2019,21(2):26-30.18 Yang F,Lin ZW,Huang TY,et al.Ligustilide,a major bioactivecomponent of Angelica sinensis,promotes bone formation viathe GPR30/EGFR pathwayJ.Sci Rep,2019,9(1):6991.19 黄佳纯,林燕平,陈桐莹,等.山茱萸新苷对成骨细胞的增殖及成骨分化的影响J.中国骨质疏松杂志,2020,26(1):1-5.20 Xiao W,Wei Y,Yang F,et al.Cistanche deserticola polysaccharide inhibits OVX-induced bone loss in mice and RANKL-induced osteoclastogenesisJ.Journal of Functional Foods,2021,81(33):164464.21 Hwang Y,Lee A,Kim T,et al.Anti-Osteoporotic effects of commiphora myrrha and its Poly-Saccharide via osteoclastogenesis inhibitionJ.Plants,2021,10(5):945.22 Wang Y,Li X,Deng F,et al.Hydroxy-Safflower yellow a Alleviates osteoporosis in ovariectomized rat model by inhibitingcarbonic anhydrase 2 activityJ.Front Pharmacol,2021,5(12):734539.10