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白蛋白联合醋酸钠林格注射液作为置换液在儿童血浆置换治疗中的安全性观察钱亚莉，范铭兴，缪红军，葛许华*南京医科大学附属儿童医院急诊/重症医学科，江苏南京210008摘要 目的：观察白蛋白联合醋酸钠林格注射液作为置换液在儿童患者中行治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE）的安全性。方法：纳入2019年4月2023年3月南京医科大学附属儿童医院儿科重症监护病房因病需要进行TPE的患儿共20例，按随机数字表法分为观察组10例和对照组10例。观察组的置换液使用20%人血白蛋白联合醋酸钠林格注射液（按照1 5的比例配制），对照组的置换液使用新鲜冰冻血浆。比较两组治疗过程中血流动力学指标及不良事件的发生，治疗结束后1周凝血指标、生化指标及基础疾病情况，两组治疗前后的凝血指标、生化指标。结果：治疗过程中两组平均动脉压及心率稳定，差异无统计学意义（P 0.05）。观察组的总蛋白（total protein，TP）、球蛋白（globulin，GLB）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）、血磷（P）、血钙（Ca2+）较治疗前下降，差异有统计学意义（P0.05）。对照组的白蛋白（albumin，ALB）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、P、Ca2+、血镁（Mg2+）较治疗前下降，差异有统计学意义（P0.05）；两组治疗后变态反应及低钙血症发生率差异无统计学意义（P 0.05）。两组治疗结束后1周的凝血指标、生化指标及基础疾病情况差异无统计学意义（P 0.05）。结论：在儿科患者中应用20%白蛋白联合醋酸钠林格注射液（1 5）作为置换液行TPE是安全的，可有效节约血液资源，但治疗过程中需监测患儿凝血及生化相关指标，及时补充新鲜冰冻血浆等血制品纠正凝血功能。关键词 白蛋白；醋酸钠林格注射液；血浆置换；安全性；儿童中图分类号 R726.1文献标志码 A文章编号 10074368（2023）11155007doi：10.7655/NYDXBNS20231111Safety of albumin combined with acetate Ringers solution as replacement fluid intherapeutic plasma exchange of pediatricsQIAN Yali，FAN Mingxing，MIAO Hongjun，GE Xuhua*Emergency Department/Intensive Care Unit，the Affiliated Children s Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210008，ChinaAbstract Objective：To investigate the safety of albumin combined with acetate Ringer s solution in therapeutic plasma exchange（TPE）of pediatrics.Methods：A total of 20 patients with diseases requiring TPE from April 2019 to March 2023 in the intensive careunit of the Affiliated Children s Hospital of Nanjing Medical University were included，and were randomly divided into an observationgroup and a control group.The observation group chose 20%albumin combined with acetate Ringer s solution in the ratio of 1 5 as thereplacement fluid，and the control group chose fresh frozen plasma as the replacement fluid for TPE.The hemodynamic indexes，theoccurrence of complications during treatment，the coagulation indexes，biochemical indexes and the response of the underlying disease1 week after the end of treatment between the 2 groups of patients were compared.The coagulation indexes and biochemical indexeswere compared within groups before and after TPE.Results：Mean arterial pressure and heart rate were stable in both groups duringtreatment without significant differences（P0.05）.Total protein（TP），globulin（GLB），fibrinogen（Fbg），serum phosphorus（P）andserum calcium（Ca2+）decreased after treatment compared with those before treatment in the observation group，and the differences werestatistically significant（P 0.05）.The coagulation indexes，biochemical indexes and the response of the underlying disease 1week after the end of treatment between two groups were not statistically significant（P 0.05）.Conclusion：It is safe to apply 20%albumin combined with acetate Ringer s solution（1 5）as the replacement fluid in TPE of pediatric patients and can effectively saveblood resources，but the coagulation and biochemical indexes need to be monitored during the treatment，and blood products，such asfresh frozen plasma，should be supplemented promptly to correct coagulation function.Key words albumin；acetate Ringer s solution；plasma exchange；safety；childrenJ Nanjing Med Univ，2023，43（11）：15501556第43卷第11期2023年11月钱亚莉，范铭兴，缪红军，等.白蛋白联合醋酸钠林格注射液作为置换液在儿童血浆置换治疗中的安全性观察 J.南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（11）：1550-15561551南京医科大学学报第43卷第11期2023年11月静脉滴注。对照组上机前给予10%葡萄糖酸钙注射液10 mL溶解至5%葡萄糖注射液100 mL中静脉输注，预防变态反应及低钙血症发生。醋酸钠林格注射液为含钙制剂，因此不常规术前补充葡萄糖酸钙。治疗参数设置：血流量35 mL/（kgmin），治疗时间23 h/次，置换液流速2030 mL/（kgh），2次血浆置换间隔2448 h，根据病情需要一般进行25次血浆置换。1.2.2观察指标每次TPE治疗前后均检测生化、凝血等指标，记录生命体征，医生根据临床需要对显著差异指标给予对症处理。比较两组患者治疗前1 h、治疗开始时、治疗开始后1 h、治疗开始后2 h、治疗结束后1 h的心率及平均动脉压；比较每次治疗前后生化指标变化 即总蛋白（total protein，TP）、球蛋白（globulin，GLB）、白蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、电解质 及凝血功能指标 纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、凝 血 酶 原 时 间（prothrombintime，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partialthromboplastin time，APTT）。观察两组治疗后不良反应发生情况，包括变态反应、低钙血症等。根据TPE结束1周后基础疾病的反应分为完全缓解、部分缓解和无反应，对患者结局进行量化。并对两组患者TPE结束后1周的生化及凝血功能指标与治疗前水平进行组内比较。1.3统计学方法采用 R.4.04 统计软件进行数据分析，服从近似正态分布计量资料以均数标准差（x s）表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）M（P25，P75）表示，计数资料以百分数（%）表示。符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用非参数检验（MannWhitney检验）；计数资料组间比较采用2检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床特征及实验室检查基线比较2019年4月2023年3月南京医科大学附属儿童医院共20例患儿接受62例次TPE（观察组10例共34例次TPE，对照组10例28例次TPE）治疗，两组患者接受血浆置换次数比较差异无统计学意义（P0.05，表1）。患者年龄（9.853.86）岁，两组患者性别、年龄、原发疾病比较，差异均无统计学意义（P0.05，表1）。观察组的TBIL基线水平高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05，表1）。2.2两组患者治疗过程中血流动力学的比较本研究比较了两组患者每次TPE治疗前1 h、治疗开始时、治疗开始后1 h、治疗开始后2 h、治疗结束后1 h的平均动脉压及心率，两组间差异均无统计学意义（P0.05，表2）。2.3两组患者治疗前后生化指标及凝血指标比较观察组治疗后TP、GLB及Fbg均较治疗前下降，差异有统计学意义（P0.05）。对照组治疗后ALB、PT、INR及Mg2+较治疗前下降，差异有统计学意义（P 0.05，表4）。同时比较了两组患者治疗结束1周后与治疗前基线水平的相关指标，发现观察组的相关指标差异均无统计学意义（P 0.05，表5），而对照组的PT、INR较治疗前基线水平下降，差异均有统计学意义（P 0.05）。两组治疗过程中低钙血症的发生率差异无统计学意义（P=0.128，表6）。两组均无死亡事件发生。观察组在最后1次TPE 1周后观察到3例基础疾病完全缓解，6例部分缓解，1例无反应；对照组观察到4例基础疾病完全缓解，4例部分缓解，2例无反应。两组患儿在TPE结束后1周的临床结局比较差异无统计学意义（P 0.05）。3讨论TPE是血栓性血小板减少性紫癜、自身免疫性1552脑炎、药物中毒等多种儿科危重症疾病的重要治疗方法3，其原理是通过滤过膜分离血液成分，弃去血浆及其中的致病因子12，同时补充新鲜血浆或人血白蛋白等物质，达到缓解和治疗疾病的作用。血浆是TPE最常用的置换液，儿童血浆置换量为4060 mL/（kg 次）13，但在目前血源紧缺情况下，其应用具有明显的局限性，且大量使用血浆会增加变态反应、低钙血症和病毒相关疾病等并发症发生的风险。为降低上述风险，减少血浆的使用，有研究推荐5%白蛋白混合1/3生理盐水替代血浆，以降低成本，同时维持胶体渗透压。但是大量使用生理盐水将导致血氯迅速升高，显著增加高渗性代谢性酸中毒14。1项前瞻性的包括1 727次血浆置换的研究显示，使用1份生理盐水+2份5%的白蛋白作为置换液，发生瘙痒、皮疹的比例较全血浆组显著下降，但患者发生轻、重度低血压，恶心、呕吐等不良反应的比例显著增高 9。另一项研究显示，在风湿免疫性疾病中，白蛋白作为置换液与血浆作为置换液的TPE过程中的总体并发症发生率并没有显著差异6。本研究使用20%人血白蛋白联合醋酸钠林格表1两组患者TPE治疗前临床特征及实验室检查指标比较Table 1Comparison of clinical characteristics and laboratory inspection indicators between two groups betore TPE treatment指标性别 n（%）男女年龄（岁，x s）原发疾病 n（%）药物中毒中枢神经系统疾病血浆置换次数 次，M（P25，P75）生化指标TP（g/L，x s）GLB（g/L，x s）ALB（g/L，x s）TBIL（mol/L，x s）K+（mmol/L，x s）Na+（mmol/L，x s）Mg2+（mmol/L，x s）P（mmol/L，x s）Ca2+（mmol/L，x s）凝血功能指标PT（s，x s）APTT（s，x s）Fbg（g/L，x s）INR（x s）观察组（n=10）5（50.00）5（50.00）08.53 4.262（20.00）8（80.00）4（3，5）0.062.29 10.0222.16 7.7940.13 4.91016.47 15.5104.13 0.29137.76 3.120000.94 0.090001.28 0.240002.27 0.11013.42 1.8005.56 9.8001.96 0.8401.18 0.15对照组（n=10）4（40.00）6（60.00）011.17 3.091（10.00）9（90.00）3（2，4）0.067.24 7.30024.82 5.85042.41 3.83009.59 5.07004.08 0.31138.61 2.51000.98 0.08001.29 0.16002.40 0.10013.18 2.61034.43 9.34002.33 0.81001.18 0.232/t值0.4921.5130.9522.2051.5062.0232.3930.6201.1711.7610.0373.0570.6620.5651.8480.056P值0.7810.1530.6210.3180.0510.1320.0510.0210.5380.2460.0830.9710.7100.5110.5740.0690.955表2TPE治疗过程中平均动脉压和心率的比较Table 2Comparison of heart rate and mean arterial pressure during TPE treatment时间治疗前1 h治疗开始时治疗开始后1 h治疗开始后2 h治疗结束后1 h观察组（n=10）82.76 11.9883.81 12.5281.47 12.8577.40 13.4279.81 10.36对照组（n=10）81.11 11.0578.45 12.6779.47 12.0178.98 11.8580.89 12.77t值0.5601.6491.2790.4890.356P值0.5770.1050.2060.6260.723观察组（n=10）098.29 27.05101.41 21.18103.88 24.81101.55 25.01104.24 17.33对照组（n=10）103.75 22.81102.61 23.52096.14 22.75099.39 24.51093.43 25.90t值0.8620.2081.2790.3461.925P值0.3920.8360.2060.7320.061平均动脉压（mmHg）（x s）心率（次/min）第43卷第11期2023年11月钱亚莉，范铭兴，缪红军，等.白蛋白联合醋酸钠林格注射液作为置换液在儿童血浆置换治疗中的安全性观察 J.南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（11）：1550-15561553南京医科大学学报第43卷第11期2023年11月注射液（1 5）作为TPE时的置换液。醋酸钠林格注射液是目前最接近血浆成分和理化特性的晶体液，醋酸半衰期为10 min，在体内的代谢速度比乳酸快2倍，不易蓄积15，大量使用不易发生酸中毒，是儿童补液安全有效的选择16。本研究中最终配制成3.33%的白蛋白溶液，电解质浓度为Na+137.5 mmol/L、K+3.66 mmol/L、Ca2+2.5 mmol/L、Cl-112.5 mmol/L、Mg2+1.66 mmol/L，与人体血浆相近。通过11.5倍人体血浆量的置换，有效避免了置换前后的电解质紊乱，且能通过3.33%白蛋白维持胶体渗透压。本研究对进行TPE的20例患儿进行了安全性研究，共行TPE 62例次，治疗后患者的临床症状均有不同程度的缓解。低血压是TPE中的常见不良反应，发生率约为11%17，本研究显示，两组患者治疗前1 h、治疗过程中及治疗完成后1 h平均动脉压及心率比较差异均无统计学意义，表明选用3.33%白蛋白作为TPE置换液对血流动力学的影响与血浆无差异。观察组与对照组治疗前基线水平血液指标除TBIL外差异均无统计学意义。观察组治疗前的TBIL高于对照组，且差异有统计学意义，这可能是因为两组患者原发病不完全一致，如观察组有1例患者合并肝功能不全，TBIL水平增高。故在今后的研究中，尽量使组间疾病构成相近，以得出更精准的结论。本研究发现观察组在治疗过程中补充血制品的次数及用量明显高于对照组。既往研究报道白蛋白作为TPE替代液可能导致凝血功能紊乱18，主要表现为Fbg下降19。本研究亦发现两组患儿治疗后的Fbg较治疗前均有下降，观察组差异更显著，且置换后Fbg水平低于正常值，对照组Fbg较治疗前下降，尚在正常范围内，这与观察组置换过程中去除正常的血浆蛋白，却不能在置换过程中补充Fbg有关。Fbg是凝血的关键成分，研究表明血浆置换后Fbg和其他凝血因子立即显著下降，这些因素在2472 h后恢复20。而本研究表明通过置换后及时补充新鲜冰冻血浆及Fbg，在置换结束后的1周，两组患者的凝血指标基本恢复至正常水平，且观察组治疗结束后1周的相关指标与基线值相比，差异均无统计学意表3两组患者TPE治疗前后生化及凝血功能指标组内比较Table 3Comparison of coagulation indexes and biochemical indexes before and after TPE in two groups指标生化指标TP（g/L）GLB（g/L）ALB（g/L）TBIL（mol/L）K+（mmol/L）Na+（mmol/L）Mg2+（mmol/L）P（mmol/L）Ca2+（mmol/L）凝血功能指标PT（s）APTT（s）Fbg（g/L）INR治疗前062.29 10.0222.16 7.7940.13 4.91016.47 15.5104.13 0.29137.76 3.12000.94 0.0901.28 0.2402.27 0.1113.42 1.8035.56 9.8001.96 0.8401.18 0.15治疗结束后1 h55.84 8.4417.49 8.6838.35 3.4515.95 15.9404.16 0.31137.85 2.97000.91 0.0901.16 0.1402.13 0.31017.25 14.70038.98 20.6601.51 0.6801.59 1.63P值0.0060.0240.0930.8950.7060.9040.1170.0120.0350.1460.3940.0180.162治疗前67.24 7.3024.82 5.8542.41 3.839.59 5.074.08 0.31138.61 2.510.98 0.081.29 0.162.40 0.1013.18 2.6134.43 9.342.33 0.811.18 0.23治疗结束后1 h66.90 8.87027.12 9.00039.78 2.7609.71 3.574.02 0.32137.7 2.2300.91 0.051.18 0.132.32 0.0812.43 1.07036.28 23.632.01 0.431.10 0.09P值0.8790.2710.0050.4630.4910.1690.0050.0110.0010.0070.6840.0510.001观察组（n=10）（x s）对照组（n=10）表4两组患者TPE治疗结束1周后生化及凝血功能指标比较Table 4Comparison of coagulation indexes and biochemical indexes at 1 week after the end of TPE treatment between groups指标TP（g/L）GLB（g/L）ALB（g/L）Mg2+（mmol/L）P（mmol/L）Ca2+（mmol/L）PT（s）Fbg（g/L）INR观察组（n=10）65.64 10.2925.16 8.62040.48 5.110.97 0.121.29 0.262.33 0.11012.52 1.4502.28 0.471.10 0.12对照组（n=10）69.40 11.0929.63 3.06039.76 12.070.95 0.041.36 0.492.17 0.3011.42 0.6702.41 0.681.01 0.07t值0.6950.8530.3420.4590.3861.4761.8510.4291.664P值0.4970.4070.7370.6560.7060.1710.0950.6740.126（x s）1554表5两组患者治疗结束1周后生化及凝血指标与基线比较Table 5Comparison of coagulation indexes and biochemical indexes with baseline at 1 week after the end of treatmentwithin groups指标TP（g/L）GLB（g/L）ALB（g/L）Mg2+（mmol/L）P（mmol/L）Ca2+（mmol/L）PT（s）Fbg（g/L）INR治疗前62.29 10.0222.16 7.79040.13 4.9100.94 0.091.28 0.242.27 0.1113.42 1.8001.96 0.841.18 0.15治疗结束1周后65.64 10.2925.16 8.62040.48 5.1100.97 0.121.29 0.262.33 0.1112.52 1.4502.28 0.471.10 0.12P值0.4800.4940.7670.4500.9820.2610.0810.1860.083治疗前67.24 7.3024.82 5.8542.41 3.8300.98 0.0801.29 0.1602.40 0.1013.18 2.6102.33 0.8101.18 0.23治疗结束1周后69.40 11.0929.63 3.06039.76 12.070.95 0.041.36 0.492.17 0.3011.42 0.6702.41 0.681.01 0.07P值0.6200.3030.0600.1390.6770.0610.0010.7590.001观察组（n=10）（x s）对照组（n=10）表6两组患者不良反应比较Table 6Comparison of complication occurrence betweengroups组别观察组对照组2值P值例次3428变态反应 n（%）2（5.88）07（25.00）5.6040.061低钙血症 n（%）6（17.65）1（3.57）04.1060.128义，对照组在治疗结束后1周的PT及INR较基线值下降，差异有统计学意义，但对凝血功能无影响。这可能与血浆置换过程中使用的新鲜冰冻血浆能够补充凝血因子有关。此外，本研究发现治疗结束后1 h观察组的GLB及对照组的ALB较治疗前下降，差异具有统计学意义，但均在正常范围内波动。既往研究表明，电解质紊乱是TPE的常见并发症，尤其是低钙血症21。在本研究中，虽两组患儿TPE后血钙浓度均较治疗前下降，且差异有统计学意义，但两组患儿的血钙变化均在正常范围内，考虑与本研究中观察组选取的醋酸钠林格注射液提供了与血浆浓度相似的钙离子有关，而在对照组，治疗常规补充葡萄糖酸钙预防变态反应，在很大程度上避免了低钙血症的发生。此外，本研究观察到两组患儿血磷在治疗结束后1 h均表现为不同程度的下降，且差异有统计学意义，考虑与置换液中缺少磷酸盐有关。在其他不良反应方面，对照组的变态反应发生率更高，这与既往研究一致22，但差异无统计学意义。因此，在 TPE 中使用醋酸钠林格注射液配制3.33%的低浓度人血白蛋白作为置换液是安全的。新鲜冰冻血浆作为置换液进行TPE是一种耐受性良好的治疗手段，但其不良事件如变态反应、低钙血症的发生率相对高，且大量使用血浆，消耗血液资源。白蛋白置换液可以作为TPE中血浆的替代品；对于部分严重变态反应而又必须行 TPE 的患者，白蛋白联合醋酸钠林格注射液作为置换液是一个可供选择的方案，但由于缺少凝血因子及球蛋白，在治疗过程中不可避免会引起患者球蛋白下降及部分凝血指标改变。因此在治疗过程中需监测患者相关指标，及时补充凝血因子及球蛋白。本研究首次探讨了白蛋白联合醋酸钠林格注射液配制的置换液替代血浆进行TPE的安全性，但由于本研究为单中心、小样本量的局限性，该结论需进一步扩大样本量，并推广至其他中心进行研究以进一步明确。参考文献1 周益平，崔云，缪惠洁，等.治疗性血浆置换辅助治疗儿童重症肌无力临床观察 J.中国小儿急救医学，2021，28（11）：972-9762 CORTINA G，MCRAE R，CHILETTI R，et al.Therapeutic plasma exchange in critically ill children requiring intensive careJ.Pediatr Crit Care Med，2018，19（2）：e97-e1043 ZKALE M，EROL I，ZKALE Y，et al.Overview of therapeutic plasma exchange in pediatric neurology：a singlecenter experience J.Acta Neurol Belg，2018，118（3）：451-4584 BOADA M，ANAYA F，ORTIZ P，et al.Efficacy and safetyof plasma exchange with 5%albumin to modify cerebrospinal fluid and plasma amyloid concentrations and cognition outcomes in alzheimer s disease patients：a multicenter，randomized，controlled clinical 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