补肾类中药医治激素性股骨头坏死机制的研究进展.pdf

老林中医药2023年11月第43卷第11期Jilin Journal of Chinese Medicine Nov.2023 Vol.43No.11综述1351.DOI:10.13463/ki.jlzyy.2023.11.024补肾类中药医治激素性股骨头坏死机制的研究进展于斌，张晶其，滕雪琦，金美英，崔镇海2（1.长春中医药大学，长春130 117；2.长春中医药大学附属第三临床医院，长春130 117）摘要：激素性股骨头坏死的主要临床症状为下肢无力，内收肌和髋关节疼痛，活动度下降等，激素性股骨头坏死因坏死范围广，使患者连同家庭背上灾难性负担。为明确补肾类中药治疗激素性股骨头坏死的机制。通过对中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普网（VIP）、Pu b M e d、We b o fScience、Co c h r a n c e Li b r a r y 从建库成立到 2 0 2 3 年 7 月2 日文献进行检索。系统总结了补肾类中药治疗激素性股骨头坏死机制的相关研究，发现补肾类中药依靠激活相关信号通路推进成骨分化，阻止骨细胞凋亡，改善骨代谢，从而起到医治激素性股骨头坏死的效果。关键词：激素性股骨头坏死；补肾类中药；研究进展；综述中图分类号：R255.6文献标志码：A文章编号：10 0 3-56 99(2 0 2 3)11-1351-0 5Research progress of the mechanisms of kidney-tonifying herbs in the treatment of steroid-induced femoral head necrosisYU Bin,ZHANG Jingzhi,TENG Xueqi,JIN Meiying,CUI Zhenhai?(1.Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China;2.The Third Affiliated Clinical Hospital of Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)Abstract:Steroid-induced femoral head necrosis is mainly manifested as clinical symptoms such as lower limbweakness,adductor muscle and hip pain,and decreased range of motion.Due to its wide range of necrosis,the diseaseimposes a catastrophic burden on patients and their families.To clarify the mechanisms of kidney-tonifying herbsin treating steroid-induced femoral head necrosis,the literature,dating from their establishment to July 2,2023,wasretrieved from China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang Database,China Biology Medicine(CBM)Disc,VIP,PubMed,Web of Science and Cochrance Library,and this paper systematically summarized the relatedresearch on the mechanisms of kidney-tonifying herbs in the treatment of steroid-induced femoral head necrosis,finding that they promote osteogenic differentiation,prevent osteocyte apoptosis,and improve bone metabolism byactivating relevant signaling pathways,thus playing a role in the treatment of steroid-induced femoral head necrosis.Keywords:steroid-induced femoral head necrosis;kidney-tonifying herb research progress;review股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）是骨伤科范围多见且不易治愈的疾病，中青年人群较为多见。股骨头坏死在临床上依据不同的病因可以分成创伤型和非创伤型。非创伤性股骨头基金项目：吉林省科技发展计划项目（YDZJ202301ZYTS179）；吉林省教育厅科学技术研究规划项目（JJKH20230969KJ）作者简介：于斌（1997 一），男，硕士研究生，主要从事骨疾病研究*通信作者：崔镇海，电子信箱-3457 38 991 坏死的首要缘故之一是因为大剂量长久使用糖皮质激素 2-31，导致股骨头有效成分（骨细胞、髓样造血细胞及脂肪细胞）死亡，形成激素性股骨头坏死(steroid-induced osteonecrosis of the femoral head,1352SONFH），主要临床症状为下肢无力，内收肌和髋关节疼痛，活动度下降等，患者双髋伴轻度跛行。激素性股骨头坏死多见于40 岁以后，男性病人发病早于女性病人，且男性病人数量约为女性病人的2 倍 5，其发病率为3%40%，此范围会因全身性炎症疾病而服用激素，使发病率进一步增加。激素性股骨头坏死因坏死范围广，导致残疾的概率高，使患者连同家庭背上灾难性负担。目前，关于激素性股骨头坏死的治疗一般为西医治疗，其包括服用双膦麟酸盐类、阿仑麟酸盐类等药物、高压氧治疗、手术治疗（髓芯减压、截骨、植骨及钼棒等），晚期患者更是建议采用关节成形术治疗。虽然西医的手术诊治在治疗激素性股骨头坏死上疗效较好，能够减轻患者经济压力，提高生活质量，但仍存在假体使用寿命有限、术后假体松动以及手术适应证局限性等问题，并且临床上许多患者由于种种原因不愿意手术治疗 8-9。传统中医根据激素性股骨头坏死患者症状及体征，按照整体观念，通过辨证论治，运用中药治疗，不仅可以准确判断病情提高治疗效果，还能使患者免于手术的痛苦，保障医治的安全性及有效性 10-2 。近几年，激素性股骨头坏死吸引了国内外研究者的兴趣，其发文量逐年增加。目前，激素性股骨头坏死的主要研究方向前沿是基因组学和细胞分子生物学 13，以至于越来越多的研究者探讨激素性股骨头坏死的发病机制，寻找其治疗方法。许多研究认为炎症反应、氧化应激、凝血功能障碍、细胞凋亡异常、脂质代谢异常等机制与激素性股骨头坏死的发病机制有关 415，多条信号通路的异样激活与激素性股骨头坏死的病理改变有着紧密关系。中药调节骨髓间充质干细胞（BMSC）成骨分化、诱导血管生成、调控细胞自噬和调亡、抑制炎症因子表达等途径发挥治疗激素性股骨头坏死的作用 。本文对中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普网（VIP）、PubMed、We b o f Sc i e n c e、Co c h r a n c e Li b r a r y 从建库成立到2 0 2 3年7 月2 日文献进行检索，对补肾类中药医治激素性股骨头坏死的文章作一综述，以明确补肾类中药治疗激素性股骨头坏死的机制。1中药单体调控信号通路激素性股骨头坏死病因病机的根本是肾虚，临床上多用补肾强骨类中药治疗。有研究证实，中药单体2023 年 11 月第 43 卷第 11 期 Jlin Journal of Chinese Medicine Nov.2023 Vol.43 No.11 老林中医药能够通过调控相关信号通路医治激素性股骨头坏死 17 。1.1Wnt信号通路淫羊藿苷具有推进骨代谢和改善血液循环等功效，被广泛应用于治疗激素性股骨头坏死，其可通过调控Wnt、PI 3K/A K T、m T O R 及雌激素受体等相关信号通路推进成骨干细胞增殖、分化和矿化，干预激素性股骨头缺血性坏死起到成骨作用18。锁阳具有抗氧化、抗衰老功效，可以控制兔激素性股骨头坏死模型中Wnt信号通路，推进成骨细胞增殖，推进坏死骨修建 19。1.2Wnt/-catenin信号通路陈杰等 2 0 采用激素性股骨头坏死家兔模型，随机分成正常对照组、模型组、洛伐他汀组及三七总皂苷组，分别灌胃给予相关药物或生理盐水，12 周不间断。前后对照血脂及蛋白表达，结果表明三七总皂苷能够依靠减低血脂、阻止炎症达到防护和缓解股骨头坏死进程的作用，而其作用机制大概与其能控制Wnt-catenin通路有联系。骨碎补具备益肾强骨、疗伤止疼的功效，一项研究 2 1 依靠骨碎补提取物骨碎补总黄酮对激素性股骨头坏死病人骨髓间充质干细胞体外干预得出，骨碎补可以促进激素性股骨头坏死患者骨髓间充质干细胞增殖及成骨分化，阻止其成脂分化，作用机制应该与控制Wnt/-Catenin信号通路，将促增殖及成骨分化因子（CyclinDl、Runx2、O s t e r i x）上调、阻止成脂分化因子（PPAR-）表达有关系。1.3OPG信号通路桂先革等 2 选取12 0 只兔子随机分成空白组、高剂量三七提取液组等4组，对比治疗4、8、12 周后，检测兔股骨头正常区面积（NR）、坏死区面积（ROE）、骨表面积/组织体积（BS/TV）、骨体积/组织体积（BV/TV）以及血管内皮生长因子（VEGF）、骨保护素（OPG）和过氧化物酶增值物激活受体（PPAR）的变化情况，结果表明三七提取液可以有效改善激素性股骨头坏死兔股骨头坏死组织的修复，提高骨密度，对其微观结构状态进行改善，同时提高血管内皮生长因子（VEGF）和骨保护素（OPG）的作用效果。牛膝提取物可能通过调节RANKL/RANK/OPG信号通路，预防激素性股骨头坏死，缓解激素诱导的骨退化 2 。1.4PI3K/AKT/Bcl-xL信号通路有一项动物实验通过构建激素性股骨头坏死大鼠模型，采用Mirco-ct、HE染色、原位缺口末端标记法染色分析评价原花青素的治疗效果；还通过体外实验中，细胞经不同剂量的老林中医药2023年11月第43卷第11期Jilin Journal of Chinese Medicine Nov.2023 Vol.43No.11预处理后加入地塞米松对人成骨细胞样肉瘤细胞凋亡的影响，结果表明原花青素通过PI3K/AKT/Bcl-xL信号通路抑制成骨细胞过度凋亡治疗大鼠的激素性股骨头坏死 2 4。2中药复方调控信号通路2.1Wnt/-catenin信号通路杨武斌等 2 5 通过动物实验得出右归饮可提高模型大鼠-catenin和Wnt3mRNA表达，降低caspase-3mRNA表达，促进骨质形成，修复骨损伤，从而延缓激素性股骨头坏死，其保护机制可能与抑制Wnt/-catenin信号通路激活有关。周正新等 2 发现中药骨痹通消颗粒在激素性股骨头坏死实验动物中的应用能激活Wnt/-catenin通路，改善股骨的生物力学状况，有利于维持正常机体氧自由基产生与排除处在同一基线，从而发挥积极的治疗作用。根据实验研究 2 7 表明生骨再造丸不仅能激活Wnt/-catenin信号通路中Wntl、-catenin的基因和蛋白表达，还能阻止DKK1的表达；进而控制Wnt/-catenin信号通路实现骨髓间充质干细胞成骨分化达到改善激素性股骨头坏死作用。补肾活血汤具备补肾壮骨、活血通络之功效，有实验通过使用生理盐水及补肾活血汤给小鼠灌胃，经过6 周的治疗发现灌胃补肾活血汤小鼠骨小梁数目以及缺损程度明显优于灌胃生理盐水小鼠，蛋白水平检测灌胃补肾活血汤小鼠的Wnt10b、-catenin、Wnt、V EG F蛋白水平显著高于生理盐水组，由此结果表明补肾活血汤对股骨头坏死有保护效应，拥有Wnt/-catenin信号通路以及VEGF表达的作用，进而推进骨骼组织血管的再生，表明其作用机制与Wnt/-catenin信号通路有密切联系 2 8-2 。研究表明补肾活血汤可有效治疗兔激素性股骨头缺血坏死，其依靠强化Wnt/-catenin信号通路中成骨因子Wnt10b、Wn t l、-catenin、FZD6和ROr2的基因和蛋白表达，促进BMSCs向成骨细胞分化，阻止成脂因子DDK1、SFR P4 的表达 30 。刘金豹 31 先是通过临床研究证明补肾活血胶囊不仅可以让激素性股骨头坏死患者的临床病症得到好转，还能够明显减缓股骨头坏死塌陷，减轻病人痛苦，提高病人生活质量，其次根据动物实验再一次验证了补肾活血胶囊含药血清依靠控制Wnt/-catenin信号通路推进rBMSCs增殖，使股骨头组织成骨分化，抑制成脂分化；加快局部血管再生，改进血液运行推进激素性股骨头坏死骨修整。一项用骨组织形态计量学和组织病理学的方法对激素性股骨头坏死大鼠模型进行评估的动物实验 32 表明活血通络胶囊可能与ER和Wnt1353.信号通路的相互作用，及-catenin蛋白的积累和核易位有关，促进成骨和成血管，抑制骨细胞调亡，减轻股骨头骨质丢失，优化坏死区的快速修复，达到诊治激素性股骨头坏死的作用。2.2RANKL/RANK/OPG信号通路一项动物实验证明 3 补肾活血方可通过降低股骨头组织中细胞核因子kB受体活化因子配体（RANKL）、核心结合因子l（C b f l）蛋白的表达，从而促进股骨头坏死骨修复。有研究发现 34 健骨方防治激素性股骨头坏死的机理可能是通过使家兔的血清OPG、O PG/R A NK L水平下降来抑制破骨细胞活性、促进成骨。宋红梅等 135-37通过多次对新西兰大白兔的动物实验，证明温阳补肾方能激活RANKL/RANK/OPG通路，提高OPG的表达，降低RANK、R A NK L的表达，抑制破骨细胞的活化，促进新骨的形成，是治疗激素性股骨头坏死的作用机制之一。研究表明 38-40 骨复生不仅上调OPG、VEGF、BA LP、BG P的表达，下调RANK的表达，增加骨细胞形成，促进股骨头坏死骨修复以及新生骨的生成，还可以降低TNF-水平从而治疗激素性股骨头缺血坏死。2.3其他相关信号通路骨蚀灵胶囊治疗激素性股骨头坏死的作用机制之一是增强VEGF的表达，促进血管生成，改善股骨头血供，促进骨小梁骨折愈合 4142 。黄春元等 43 通过动物实验检测模型大鼠股骨头和肾组织BMP/Smad/UPP通路中BMP4、Sm a d 4、Sm u r f l、Smurf2的mRNA表达证明华山壮骨散通过提高BMP4和Smad4mRNA表达，上调Smurfl和Smurf2mRNA表达，从而治疗激素性股骨头坏死。通过通络生骨胶囊治疗激素性股骨头坏死新西兰兔的实验得出其机制可能与调节ABCB1、R U NX 2、PPA R 基因的功能有关 4。通脉生骨I号方通过升高BGP和VEGF含量可改善病变股骨头的血运，促进成骨细胞的分化与增殖，加速坏死股骨头的修复 45。肝细胞色素CYP3A水平在兔激素性股骨头坏死中起重要作用，中药骨康能显著诱导CYP3A高表达，具有显著治疗作用 14。3总结与展望根据传统医学理论，黄帝内经认为：“风寒湿三气杂至，合而为痹”“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至名日骨痹”4。灵枢刺节真邪记载：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内着，寒胜其热，则骨疼肉枯；热胜其寒，则烂肉腐肌为脓，内伤骨，为骨蚀”48。素问痿论篇认为：“肾1354.气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨瘘”49。因此，激素性股骨头坏死归属于祖国医学中“骨痹”“骨痿”“骨蚀”的领域，现在研究者认为本病病位在肾，肾主骨生髓，为先天之本，是人体生长生发的根本，肾虚会导致人体正常发育受到影响。因此，以补肾壮骨为治疗原则。随着对于补肾类中药治疗该病的深入研究，发现其作用机制与多条信号通路有联系，本文系统总结补肾类中药治疗激素性股骨头坏死机制的相关研究，发现补肾类中药依靠激活相关信号通路推进成骨分化，阻止骨细胞凋亡，改善骨代谢，从而起到医治激素性股骨头坏死的效果。参考文献：1JLIU N,ZHENG C,WANG Q,et al.Treatment of non-traumatic avascular necrosis of the femoral head(Review)J.Experimental and Therapeutic Medicine,2022,23(5):321.2TIAN L,BAEK S H,JANG J,et al.Imbalanced boneturnover markers and low bone mineral density in patientswith osteonecrosis of the femoral headJ.InternationalOrthopaedics,2018,42(7):1545-1549.3BALIGHI K,DANESHPAZHOOH M,AGHAZADEH N,et al.Temporal course of avascular femoral head necrosis inpatients with pemphigus vulgarisJ.Journal Der DeutschenDermatologisschen Gesellschaft,2016,14(10):1016-1021.4FU W,LIU B,WANG B,et al.Early diagnosis and 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