贝利尤单抗治疗中重度系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性研究.pdf

宁夏医科大学学报4缘卷文章编号：1674-6309（2023）08-0826-07论著系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemato原sus，SLE）是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，育龄期女性高发，发病率呈逐年上升趋势1，临床表现主要为多器官、多系统受累，异质性强，易反复发作，感染和器官受累是患者死亡的主要原因2，及时、有效和准确治疗临床中重度 SLE 患者对缓解器官和系统损伤、提高其生存率极为重要。既往中重度 SLE 治疗主要依靠大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂，部分患者因长期大剂量用药导致感染、多器官功能严重损害，部分因异质性强而治疗效果不佳，影响生活质量和疾病预后。目前SLE 病因尚未明确，通常认为 B 细胞高免疫活性是其重要疾病标志3，而 B 细胞激活因子（B-cell-activating factor of the TNF family，BAFF）对于 B细胞的异常激活至关重要4。贝利尤单抗是用于SLE治疗的特异性靶向可溶性 BAFF（又称 BLyS）的生物抑制剂，静脉给药，通过阻断 BAFF 与 B 细胞上受体的结合，抑制 B 细胞的存活，促进自身反应性 B 细胞凋亡而减少血清中的自身抗体5，在抑制 B 淋巴细胞活化和自身免疫反应方面发挥着重要作用6，临床联合贝利尤单抗治疗可改善症状、减少糖皮质激素用量及降低病情活动度7。尽管多项临床试验证实其在 SLE 治疗中有效且安全性良好8，但临床中研究报道较少，且治疗后多个时间节点实验室指标及病情活动度研究甚少。本研究通过评价贝利尤单抗在中重度SLE 治疗后不同时间节点的实验室指标和疾病活动度的改善及临床缓解率，统计不良事件发生率，评估其疗效及安全性，以期为临床用药提供一定的理论依据。1资料与方法1.1研究对象1.1.1研究对象的选择本研究纳入 64 例自2019 年 11 月至 2022 年 6 月宁夏回族自治区人民医院收治的 SLE 疾病活动指数（SLEDAI）评收稿日期：2023-03-03作者简介：胥清娟（1993），女，在读硕士研究生，研究方向为系统性红斑狼疮。E-mail：通信作者：郭东更（1977），女，主任医师，博士，研究方向为风湿病的临床及基础研究。E-mail：贝利尤单抗治疗中重度系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性研究胥清娟1，刘媛媛2，3，陈旭2，3，李艳菊2，3，马凤莲2，3，郭东更2，3（1.宁夏医科大学，银川750001；2.宁夏回族自治区人民医院风湿免疫科，银川750001；3.宁夏回族自治区精准医学重点实验室，银川750001）摘要：目的探讨贝利尤单抗治疗中重度系统性红斑狼疮（SLE）的临床疗效及安全性。方法收集 2019 年 11月至 2022 年 6 月于宁夏回族自治区人民医院就诊的 64 例中重度 SLE 患者的临床资料，根据是否加用贝利尤单抗分为对照组（34 例）和贝利尤治疗组（30 例），对比两组患者治疗前及治疗后 4、8、12、24 周的临床特征、狼疮疾病活动指数（SLEDAI）、病情缓解率及不良事件发生情况。结果两组患者治疗前一般资料、临床特征及激素和免疫抑制剂的使用差异均无统计学意义（P均跃0.05）。两组患者治疗 8 周后 C3、C4 水平均升高，贝利尤治疗组 C3 水平在治疗 4 周起高于对照组（P约0.05），两组间比较 C4 差异无统计学意义（P跃0.05）。与治疗前相比，两组治疗后抗 dsDNA 抗体水平、血沉（ESR）、医生整体评估（PGA）、SLEDIA 评分、每日泼尼松剂量均降低（P均约0.05），贝利尤治疗组的抗 dsDNA 抗体水平在第 12 周起低于对照组，SLEDAI 评分和每日泼尼松剂量在第 8 周起低于对照组（P均约0.05）。治疗后两组的免疫球蛋白 G（IgG）、总 B 细胞均较治疗前降低，两组间比较差异无统计学意义（P均跃0.05）。两组治疗 24 周后的 CD4+/CD8+水平与治疗前比较差异无统计学意义（P均跃0.05），治疗 24 周后两组间比较差异无统计学意义（P均跃0.05）。治疗 24 周后贝利尤治疗组肾脏缓解率和带药临床缓解率均高于对照组（P均约0.05）。两组间不良事件发生率差异无统计学意义（P均跃0.05）。结论贝利尤单抗在治疗中重度 SLE 方面具有较好的临床疗效和安全性，能更快降低疾病活动度、减量激素，更早达到临床缓解。关键词：中重度系统性红斑狼疮；贝利尤单抗；临床疗效；安全性中图分类号：R593.241文献标识码：ADOI院10.16050/ki.issn1674-6309.2023.08.012第 45 卷8 期2023 年 8 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University826窑窑8期分逸10 分的 SLE 患者，依据是否加用贝利尤单抗分为对照组（34 例）和贝利尤治疗组（30 例）。所有纳入研究的患者随访时间不少于 6 个月。1.1.2纳入、排除标准纳入标准：1）符合 1997年美国风湿病学会 SLE 的诊断分类标准9；2）临床资料完整；3）获得患者知情同意。排除标准：1）狼疮危象（如精神神经狼疮、重症血小板减少性紫癜、弥漫性出血性肺泡炎、严重的肠系膜血管炎等）需大剂量激素冲击或血浆置换的患者；2）并发类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病的患者；3）伴有非 SLE 所致的严重脑、肾、心、消化道等重要器官功能不全的患者；4）近 1 年内参加过其他 B 细胞靶向药物治疗的患者；5）合并感染、肿瘤等疾病的患者；6）孕妇及对贝利尤单抗过敏的患者。1.1.3病例退出（脱落）标准患者可以中途自愿退出用药方案。退出原因包括：撤回知情同意；患者自行退出（疗效差、有不良反应等）；治疗失败、病情复发；不规律回访；怀孕；研究者判定患者不适于继续完成试验；严重并发症；严重的不良事件，如肺结核、病毒感染、败血症等。1.2治疗方案所有患者均使用糖皮质激素（泼尼松或甲泼尼龙）联合免疫抑制剂治疗，糖皮质激素的用量依据为 SLE 患者疾病活动度与器官受累严重程度。免疫抑制剂由临床医生根据患者具体病情选择，包括羟氯喹、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素、来氟米特和甲氨蝶呤。贝利尤治疗组的治疗方案是在原有糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗的基础上加用贝利尤单抗，剂量为10 mg kg-1，在第 0、2、4、8、16、20、24 周静脉输液治疗。1.3临床疗效评价指标记录患者一般特征（性别、年龄、体质量、体表面积、病程），评估两组患者在治疗前及治疗后4、8、12、24 周的 SLEDAI 评分、医生整体评估（PGA）、每日口服泼尼松剂量（或其等效剂量）及实验室检查指标：血沉（ESR）、补体 C3、补体 C4、免疫球蛋白 G（IgG）、抗双链 DNA 抗体（抗 dsD原NA 抗体）及外周血淋巴细胞亚群。1.4SLE 临床缓解评估评估两组患者的带药临床缓解及带药完全缓解10，见表 1。表 1SLE 临床缓解定义指标带药临床缓解带药完全缓解cSLEDAI0，BILAG 2004 均为 D/E，或 cECLAM0要求要求PGA 评分0.5要求要求糖皮质激素（泼尼松或等效剂量）/（mg d-1）55免疫抑制剂和生物制剂允许允许羟氯喹允许允许血清学阴性（抗 dsDNA 阴性，补体正常）不要求要求1.5安全性评估随访 24 周，记录两组患者在治疗期间发生的相关不良事件，包括上呼吸道感染、泌尿系感染、肝肾功能毒性、带状疱疹、肌肉疼痛。1.6统计学方法采用 SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理。相关统计图采用 GraphPad Prism 9 软件进行可处理。所有变量均进行正态性检验，对于符合正态分布的计量资料以均数依标准差（x依s）表示，组内治疗前后比较采用配对 t 检验，组间比较采用独立样本 t 检验。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距 M（P25，P75）表示，组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。计数资料用例数或百分比（%）表示，组间比较采用 字2检验。以 P臆0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者治疗前特征贝利尤治疗组共 30 例患者，其中男性 2 例，女性 28 例，病程 0.8204 个月，平均 36（12，96）个月；对照组共 34 例，其中男性 2 例，女性 32例，病程 0.3212 个月，平均 30（7，72）个月。两组治疗前特征比较，差异均无统计学意义（P 均0.05），见表 圆。2.2两组患者随访情况贝利尤治疗组中 3 例退出（1 例因肾脏损害缓解不明显调整用药，2 例分别在第 8 周和第 12周时因无法调整用药方案而退出）。对照组中有3 例退出（2 例治疗过程中失访，1 例因病情新发cSLEDAI 为临床 SLEDAI；BILAG 为大不列颠群岛狼疮评估组评分；cECLAM 为临床欧洲通用狼疮活动评估。胥清娟，等.贝利尤单抗治疗中重度系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性研究827窑窑宁夏医科大学学报4缘卷表 圆两组患者治疗前特征比较项目对照组（n=34）贝利尤治疗组（n=30）t/字2/Z值P值性别（女/男）/例32/228/20.0170.897年龄（x依s）/岁32.8311.8834.609.900.6210.537病程 M（P25，P75）/月30（7，72）36（12，96）0.0410.970体质量（x依s）/kg57.177.0960.737.391.9630.054体表面积（x依s）/m21.690.111.730.121.2030.236治疗药物/例（%）糖皮质激素34（100.00）30（100.00）羟氯喹34（100.00）30（100.00）吗替麦考酚酯19（55.88）14（46.67）0.5420.462环磷酰胺7（20.59）8（26.67）0.3280.567他克莫司7（20.59）8（26.67）0.3280.567来氟米特2（5.88）4（13.33）0.3490.555甲氨蝶呤2（5.88）5（16.67）0.9570.328环孢素4（11.76）2（6.67）0.0720.788合并症调整用药）。贝利尤治疗组 24 周失访率与对照组差异无统计学意义（P=园.872）。2.3两组患者治疗前后临床指标比较2.3.1治疗前后抗 dsDNA 抗体的比较两组患者治疗 24 周后抗 dsDNA 抗体均降低，贝利尤治疗组在治疗后 12 周（P=0.033）、24 周（P=0.041）抗 dsDNA 抗体均低于对照组，见图 1。350300250200150100500治疗后/周治疗前481224贝利尤治疗组对照组P0.05P0.05）。两组 IgG 在治疗后第 4、8、12、24 周均低于治疗前（P均约0.05）。两组SLEDAI评分在治疗后 4、8、12、24 周均降低（P 均约0.05）；贝利尤治疗组在治疗后 8 周开始低于对照组（P均约0.05）。两组每日泼尼松剂量在治疗后 4 周均开始减少，贝利尤治疗组每日泼尼松剂量在治疗8 周后低于对照组（P 均约0.05），见图 2。与同组治疗前比较*P0.05；与对照组比较P0.05）；贝利尤治疗组 CD4+T 细胞在治疗后第 4、8 周均低于对照组（P 均约0.05）。贝利尤治疗组 CD4+/CD8+水平在治疗后第4、8、12 周均低于治疗前（P 均约0.05），对照组在治疗后各时差异无统计学意义（P 均0.05）；贝利尤治疗组 CD4+/CD8+水平在治疗后第 4、8 周均低于对照组（P 均约0.05）。总 T 细胞、CD8+T 细胞和NK 细胞的组内和组间比较差异均无统计学意义（P 均0.05），见图 3。与同组治疗前比较*P0.05；与对照组比较P0.05）。治疗后 24 周，贝利尤治疗组肾脏病变低于对照组（字2=4.391，P=0.036），两组其余器官受累情况差异无统计学意义（P 均0.05），见表 3。临床表现治疗前字2值P值治疗 24 周字2值P值贝利尤治疗组（n=30）对照组（n=34）贝利尤治疗组（n=27）对照组（n=31）发热8（26.67）9（26.47）0.05），见表 4。2.6两组患者不良事件发生率比较两组患者治疗后不良事件，均以感染多见，两组间不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05），见表 5。胥清娟，等.贝利尤单抗治疗中重度系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性研究贝利尤治疗组对照组贝利尤治疗组对照组贝利尤治疗组对照组贝利尤治疗组对照组贝利尤治疗组对照组贝利尤治疗组对照组治疗后/周治疗前481224治疗前治疗前治疗前治疗前4812244812244812244812244812242016128404035302520151.51.00.50.02016128460504030208580757065治疗前治疗后/周治疗后/周治疗后/周治疗后/周治疗后/周829窑窑宁夏医科大学学报4缘卷组别n上呼吸道感染泌尿系感染肝肾功能毒性带状疱疹肌肉疼痛对照组313（9.68）1（3.23）2（6.45）2（6.45）0贝利尤治疗组273（11.11）2（7.41）01（3.70）1（3.70）P值0.8580.9020.5340.6370.944组别n带药临床缓解带药完全缓解对照组314（12.90）2（6.45）贝利尤治疗组2711（40.74）5（18.52）字2值5.8321.006P值0.0160.316表 4两组患者随访 24 周临床缓解情况比较 例（%）表 5两组患者不良事件发生率比较 例（%）3讨论贝利尤单抗是一种重组人 IgG-1姿 单克隆抗体11，主要通过抑制BAFF，促进初始 B 细胞凋亡，减少血清中自身抗体的产生，降低器官损害，且 SLE作为标准治疗的补充，疗效和耐受性良好12-14。多项研究15-17证实，贝利尤单抗在降低激素用量、SLEDAI 评分、PGA 评分、抗 dsDNA 抗体滴度及升高补体等方面具有优势。本研究结果表明，两组患者治疗后血沉均降低，第 12 周开始贝利尤治疗组低于对照组。两组 C3、C4 在治疗后均有改善，贝利尤治疗组改善时间早于对照组。两组患者每日泼尼松剂量均减少，从第 8 周开始贝利尤治疗组低于对照组，提示贝利尤单抗可更早协助糖皮质激素减量。两组治疗后 SLEDAI 评分和 PGA 评分均降低，自治疗后第 8 周开始，贝利尤治疗组的 SLEDAI 评分低于对照组，提示在缓解病情活动度方面，贝利尤治疗组带药临床缓解率高于对照组，提示联合贝利尤单抗治疗可更早、更快地改善实验室指标及病情活动指数，更早达到临床缓解。另外，有研究18-19表明，经贝利尤治疗后，B细胞、IgG 有下降趋势，但随着治疗周期延长，其下降趋于稳定，而 T 细胞可正常或轻微降低。也有研究20发现，使用贝利尤单抗治疗 SLE 患者 6个月后，患者 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞分别与治疗前水平比较，差异均无统计学意义。本研究结果表明，贝利尤治疗组总 B 细胞和 CD4+T 细胞在治疗后第 4 周降低，而对照组仅总 B 细胞自第 8周开始降低，两组间比较贝利治疗组总 B 细胞和CD4+T 细胞仅在治疗期间低于对照组，但随着治疗时间的延长，差异无统计学意义。两组治疗后IgG 均降低，总 T 细胞、CD8+T 细胞和 NK 细胞在治疗前后无明显变化，提示联合贝利尤单抗治疗能更早影响 B 细胞及 CD4+T 细胞，但随着治疗周期延长，机体的免疫功能逐步达到平衡状态，亦可能与原发病的病情控制后其激素剂量减少有关。此外，有研究显示，在活动性 SLE 患者中，CD4+/CD8+水平明显降低，调节和纠正 CD4+/CD8+比例是治疗 SLE 的关键21。本研究中，贝利尤治疗组的 CD4+/CD8+水平在治疗第 4 周与第 8 周呈下降趋势，从第 12 周开始逐渐升高，但两组患者治疗 24 周后的 CD4+/CD8+差异未见统计学意义，考虑可能与单中心研究样本量少且随访周期短有关，后续需继续追踪贝利尤单抗在纠正 CD4+/CD8+比例失衡方面的作用。SLE 器官损害对疾病的预后至关重要。贝利尤单抗对不同器官功能缓解方面的研究报道不一：有学者认为贝利尤单抗治疗对改善 SLE 患者黏膜以及肌肉骨骼受累的效果最好22，对其他组织器官受累改善的研究证据有限23；Tanaka 等24认为贝利尤单抗在改善皮肤黏膜、肌肉骨骼和血液系统方面与安慰剂组无明显差异；Furie 等25的研究表明接受贝利尤单抗治疗的患者，肾脏相关事件或死亡危险性低于接受安慰剂组。本研究随访 24 周，贝利尤治疗组治疗后在肾脏缓解方面优于对照组，而其他器官损害如皮肤黏膜损害、骨骼肌肉损害、心脏损伤、神经系统损害和消化道损害方面两组无差异，对此，后续可扩大样本量并增加随访时间，以亚组分析其在不同器官方面的临床获益。在安全性方面，贝利尤单抗安全性良好26，其不良事件以感染为主15，17，27。本研究结果中，两组患者感染发生率较高，包括泌尿系感染、上呼吸道感染和带状疱疹，可能与药物治疗后对体液免疫的影响有关，提示在 B 细胞减少的情况下，残留的 B 细胞群保留了体液免疫所必需的 B 细胞功能28，细胞免疫和天然免疫功能可能未影响，从而保障机体抵御感染的能力，激素剂量减少亦830窑窑8期可降低患者感染风险。其他不良事件包括药物肝、肾毒性和肌肉疼痛，但并未影响疾病的整体治疗。综上所述，贝利尤单抗在治疗中重度 SLE 中有着较好的疗效和安全性，可尽快降低疾病活动度并减少激素用量，尽早达到疾病缓解的目的，使中重度 SLE 患者临床受益。参考文献：1 Duarte-Garc侏a A，Hocao lu M，Valenzuela-Almada M，et al.Rising incidence and prevalence of systemic lu原pus erythematosus：a population-based study over fourdecades J.Ann Rheum Dis，2022，81：1260-1266.圆 Barber M，Drenkard C，Falasinnu T，et al.Global epi原demiology of systemic lupus erythematosus J.Nat RevRheumatol，2021，17（9）：515-532.3 Parodis I，Gatto M，Sj觟wall C.B cells in 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University，Yinchuan750001，China；2.Department of Rheumatology andImmunology，People s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region，Yinchuan750001，China；3.KeyLaboratory of Precision Medicine，Ningxia Hui Autonomous Region，Yinchuan750001，China）Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of belimumab in the treatment of moderateto severe systemic lupus erythematosus（SLE）.MethodsClinical data of 64 patients with moderate-to-severeSLE attending Ningxia Hui Autonomous People s Hospital from November 2019 to June 2022 were collectedand divided into control group（34 cases）and belimumab treatment group（30 cases）according to whether or notbelimumab was added.The clinical characteristics，SLE Disease Activity Index（SLEDIA），remission rate andoccurrence of adverse events of the 2 groups were compared before and 4，8，12 and 24 weeks after treatment.ResultsThere was no statistical difference between the two groups in terms of general information，clinicalcharacteristics and use of glucocorticoids and immunosuppressants before treatment（P all0.05）.ComplementC3 and C4 levels increased in both groups after 8 weeks of treatment，with higher C3 in the belimumab-treatedgroup than in the control group from 4 weeks of treatment（P0.05）.Anti-dsDNA antibody levels，erythrocyte sedimentation rate（ESR），Physician s GlobalAssessment（PGA），SLEDIA score and daily prednisone dose were all lower in both groups after treatmentcompared to those of pre-treatment（Pall0.05），with anti-dsDNA antibody levels lower in the belimumab-treat-ed group than in the control group from week 12 onwards and SLEDAI score and daily prednisone dose lowerthan in the control group from week 8 onwards（P all0.05）.No statisticallysignificant differences were observed in CD4+/CD8+levels between the two groups when compared with those ofbefore 24 weeks of treatment（Pall0.05），and no statistically significant differences were observed between thetwo groups after 24 weeks of treatment（Pall0.05）.The rates of renal remission and clinical remission with med-ication were higher in the belimumab-treated group than in the control group after 24 weeks of treatment（Pall0.05）.ConclusionBelimumab had shown good clinical efficacy and safety in the treatment ofmoderate to severe SLE，with faster reduction in disease activity，glucocorticoid tapering and earlier clinical re-mission.Key words：moderate-to-severe systemic lu