PD-1_PD-L1抑制剂为基础的肿瘤免疫治疗疗效标志物的研究进展.pdf

368831 SONG C,ZHOU C.HOXA10 mediates epithelial-mesenchymaltransition to promote gastric cancer metastasis partly via modula-tion of TCFB2/Smad/METTL3 signaling axis J.J Exp ClinCancer Res,2021,40(1):62.32ZHANG P,GU Y,FANG H,et al.Intratumoral IL-1R1 expres-sion delineates a distinctive molecular subset with therapeutic re-sistance in patients with gastric cancer J.J Immunother Cancer,2022,10(2):e00407.33 XU M,REN L,FAN J,et al.Berberine inhibits gastric cancer de-velopment and progression by regulating the JAK2/STAT3 path-way and downregulating IL-6J.Life Sci,2022,290:120266.34PORTER RJ,ARENDS MJ,CHURCHHOUSE AMD,et al.Inflam-matory bowel disease-associated colorectal cancer:Translationalrisks from mechanisms to medicines J.J Crohns Colitis,2021,15(12):2131-2141.35 NADEEM MS,KUMAR V,AL-ABBASI FA,et al.Risk of color-ectal cancer in inflammatory bowel diseases J.Semin Cancer程钱,等PD-1/PD-L1 抑制剂为基础的肿瘤免疫治疗疗效标志物的研究进展Biol,2020,64:51 60.36CUI ML,ZHANG MX,ZHANG C,et al.Tumor-associated in-flammation in colon cancer J.World Chinese Journal of Diges-tology,2016,24(32):4343-4353.37PATEL M,HORGAN PG,MCMILLAN DC,et al.NF-kB path-ways in the development and progression of colorectal cancer J.Transl Res,2018,197:43-56.38XU K,ZHAN Y,YUAN Z,et al.Hypoxia induces drug resistancein colorectal cancer through the HIF-1/miR-338-5p/IL-6feedback loop J.Mol Ther,2019,27(10):1810-1824.39 XI X,TENG M,ZHANG L,et al.MicroRNA-204-3p repressescolon cancer cells proliferation,migration,and invasion by targe-ting HMGA2J.J Cell Physiol,2020,235(2):1330-1338.40TENG MW,VESELY MD,DURET H,et al.Opposing roles forIL-23 and IL-12 in maintaining occult cancer in an equilibriumstateJ.Cancer Res,2012,72(16):3987-3996.（编校：张西敏）PD-1/PD-L1 抑制剂为基础的肿瘤免疫治疗疗效标志物的研究进展程钱，陶冀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院，黑龙江哈尔滨150 0 8 1【指示性摘要】目前,肿瘤的治疗手段多种多样,具体的治疗方案根据肿瘤分期、性质及患者自身状态而定。而以PD-1/PD-L1 抑制剂为基础的免疫治疗疗法引领肿瘤治疗进人了新时代,在多种实体瘤中都取得了巨大成功。临床实践却发现,并非所有的患者都能从免疫治疗中获益,甚至免疫治疗会导致患者病情出现爆发性进展或假性进展。因此，为实现更精准的治疗，减少患者经济损失，提高免疫抑制剂的有效率，探寻合适的疗效预测标志物来筛选可受益的患者成为了临床重要的研究热点和迫切需求。免疫疗法拥有巨大的应用潜力，筛选其疗效预测标志物对预后分层、辅助诊断、药物选择等方面具有重要的意义。为进一步指导临床,本文就PD-1/PD-L1抑制剂的疗效标志物作出系统综述。【关键词】PD-1;PD-L1;疗效标志物;免疫治疗【中图分类号】R730.5【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)19-36 8 8-0 5Research progress of tumor immunotherapy efficacy markers based on PD-1/PD-L1inhibitorsCHENG Qian,TAO JiCancer Hospital Afiliated of Harbin Medical University,Heilongjiang Harbin 150081,China.Abstract At present,there are many treatments for tumors.The specific treatment plan depends on the stage,natureand state of the tumor.The immunotherapy based on the PD-1/PD-L1 inhibitors has led to a new era of tumor ther-apy,and has achieved great success in many solid tumors.Clinical practice has found that not all patients benefit fromimmunotherapy,and even immunotherapy can lead to explosive progression or false progression.Therefore,in order toachieve more accurate treatment,reduce the economic loss of patients,improve the effective rate of immunosuppressa-nts,explore the appropriate efficacy prediction markers to screen the beneficial patients has become an important【收稿日期】2022-05-04【基金项目】吴阶平医学基金会（编号：32 0.6 7 50.2 0 2 0-0 6-7 6）【作者简介】程钱（1994一），女，湖北天门人，医师，硕士研究生，主要从事肿瘤消化内科治疗工作。Ema i l:12 7 6 456 42 2 q q.c o m【通信作者】陶冀（196 6 一），男，黑龙江哈尔滨人，主任医师，教授，博士生导师，博士，主要从事肿瘤消化内科治疗工作。Em a i l:T a o j i 6 6 【文献标识码】A【修回日期】2 0 2 3-0 6-0 5D0I:10.3969/j.issn.1672 4992.2023.19.031现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期clinical research focus and urgent needs.Immunotherapy has great potential for application,and screening its prognos-tic markers is of great significance prognosis stratification,auxiliary diagnosis,drug selection and so on.For furtherguidance,this paper reviews the efficacy markers of PD-1/PD-L1 inhibitors.Key words PD-1,PD-L1,efficacy markers,immunotherapy在全世界范围内,肿瘤的发病率及其死亡率都在不断上升。目前,肿瘤的治疗手段多种多样，例如：手术切除治疗、器官移植、放化疗、免疫靶向治疗1 及内分泌治疗等。具体的治疗方案根据肿瘤分期、性质及患者自身状态而定。由于癌症疾病的复杂性导致目前我们对众多癌症机制的理解受到了限制，在过去的几十年中，许多发现证实免疫抑制的癌症发病率更高，肿瘤的特异性抗原和淋巴细胞为肿瘤免疫疗法的研究提供了强大的推动力,癌症免疫监视2 的故障正在成为癌症病因中的关键事件。1简介1.1 免疫系统免疫系统在预防癌症方面已经发挥了重要作用。免疫系统能够根据由细胞激活引起的肿瘤特定性抗原或分子特定性来识别和消除肿瘤细胞3,这被称之为肿瘤的免疫监测。免疫系统在肿瘤发病过程中的“癌症免疫编辑”4 涵盖了免疫系统在整个发病过程中潜在的宿主保护和雕刻肿瘤功能。而免疫检查点抑制剂的出现促使免疫治疗带领肿瘤治疗进入了新的时代，免疫检测点抑制剂可以封闭自身肿瘤抗原,增强 zvex诱导的T细胞反应和抗肿瘤作用5。1.2 PD-1 与 PD-L1程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）,也被称为CD279,是2 8 8 氨基酸残基膜蛋白的一种，也是CD28/CTLA-4受体家族中的一种重要免疫抑制分子，它可以通过下调免疫系统的功能，抑制T细胞的炎症活动，改变人体细胞的反应性来提升自身的耐受性。程序性死亡配体-1（programmed cell death1ligand1,PD-L1）,是PD-1的配体之一,也是一种表达于细胞表面的免疫蛋白。PD-L1与PD-1结合从而抑制T细胞细胞因子的产生和诱导Treg 的凋亡6 。PD-1 或PD-L1 阻断增强zvex诱导mTRP1特异性CD8+T细胞应答,降低NY-ESO-1特异性 CD8*T细胞反应的发生。而以 PD-1/PD-L1 抑制剂7 为基础的免疫治疗疗法引领肿瘤治疗进人了新时代,在多种实体瘤包括肺癌、肝癌、食管癌、胃癌及肾癌等中都取得了巨大成功。多个PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗在I、I期临床研究已初步显示出较好的疗效和安全性 。临床实践却发现,并非所有的患者都能从免疫治疗中获益,甚至免疫治疗会导致患者病情出现爆发性进展9或假性进展。因此，为实现更精准的治疗，减少患者经济损失，提高免疫抑制剂的有效率,探寻合适的疗效预测标志物10 来筛选可受益的患者成为了临床重要的研究热点和迫切需求。2PD-1/PD-L1 抑制剂的组织学疗效标志物目前，公认的免疫检查点抑制剂的组织学疗效预测标志物有肿瘤组织PD-L1表达、错配修复蛋白缺陷（mismatchrepair protein deficiency,dMMR）和微卫星不稳定性（microsat-ellite instability，M SI）、肿瘤突变负荷（tumormutationalbur-den,TMB）及肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltratinglympho-cytes,TILs)11等。MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.192.1 PD-L1 表达PD-L1在肿瘤组织中有较高的表达率,这可能与 PD-L1 基因位点存在一定的相关性。PD-L1基因位点的遗传异常与多种癌症类型中PD-L1转录和蛋白质的上调有关。在9 号染色体上p24.1处的PD-L1基因扩增导致PD-L1在乳腺瘤、淋巴瘤、肺癌和宫颈癌中表达上调12 。类反式激活因子（MHCclass IIt r a n s a c t i v a t o r，C IT A）是主要组织相容性复合体的主要调控因子13,易位至PD-L1 基因,在9p24.1上形成CII T A-PD-L1的新型融合转录本,导致PD-L1过度表达于原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（primarymediastinal large B-cell lymphoma,PMBCL)中。KRAS、BRA F和ECFR的激活突变可以通过MEK-ERK途径与STAT1的激活一起驱动PD-L1 表达14。越来越多的证据证实 PD-L1是免疫治疗的一个可供参考的疗效评价物,因为它通过关闭T细胞免疫力以及启动前列腺癌程序在抗肿瘤免疫中起着双重作用。特别地,参与癌症固有性 PD-L1 的肿瘤活性的分子和信号通路可能为对PD-1/PD-L1抑制剂治疗无反应性而提供线索。KeyNote-024 研究15 结果表明,PD-L1表达大于或等于50%的患者中,与含铂化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗的总生存期（overall survival,OS）及无病进展生存期（progressionf r e e s u r v i v a l，PFS）均存在显著优势，ESMO公布数据显示帕博利珠单抗单药治疗的中位OS为26.3个月，5年0 S率为31.9%，比化疗组的增长近1倍。一项对黑色素瘤患者的研究证实PD-L1阳性值越高药物阻断治疗的效果越好16 2.2dMMR 和 MSI错配修复蛋白（mismatchrepair,MMR）的功能是修复错配的DNA碱基,dMMR帮助肿瘤新抗原的产生，提高PD-1治疗的应答率,增加肿瘤的突变型。微卫星是一段DNA序列,呈高度多态性和遗传特征。MSI是指微卫星在DNA复制过程中发生错误，当MSI出现时,MMR能修复那些出现的错误，而dMMR将会导致高度微卫星不稳定（MSIh i g h，MSI-H)17。M SI-H 与结直肠癌的发生发展紧密相关。MSI-H与dMMR是一对关系紧密的疗效预测标志物，二者与多种肿瘤疗效密切相关。2 0 15年以及2 0 16 年美国临床肿瘤学会（American Societyof ClinicalOncology，A SCO）公布了PD-1/PD-L1抑制剂 pembrolizumab 和 nivolumab 治疗晚期结直肠癌（colorectal cancer,CRC)的临床试验，观察到存在dMMR/MSI-H患者都表现出优异的客观缓解率以及较长的缓解时间18 。2 0 16 年的CheckMate-142中期试验1表明，nivolumab和nivolumab+ipilimumab治疗在大部分MSI-H表型mCRC患者中表现出良好的效率及生存期。LE等2 0 研究发现在pembrolizumab的I期临床试验中,与MMR表达正常的肿瘤相比,dMMR肿瘤患者有明显的高密度肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratelymphocyte，T ILs）更高的应答率和PFS。有研究提示：MMR基因缺失与患者肿瘤组织中存在的高密度TILs有关。3689.Modern Oncology 2023,31(19):3688-3692 3690.2.3TMBTMB一般是指体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插人或缺失错误的总数2 1。在预测依匹莫单抗和尼古鲁单抗联合用药反应效用的试验中发现：高TMB的患者,在一线转移性环境中接受联合免疫治疗而非化学疗法的患者均具有优越的PFs22。G O O D M A N等2 3 回顾性分析发现高TMB患者具有更长的PFS,提示更好的临床收益。CheckMate227试验2 4 发现高TMB患者较低TMB患者可获得更长的中位PFS。多项研究均表明,高TMB与许多肿瘤的客观缓解率（o b je c t iv e r e s p o n s e r a t e,O RR）是正相关的，不同肿瘤ORR的差异主要依赖于TMB。M SI-H 分型晚期的CRC患者几乎均存在高TMB表达2 5。然而TMB也存在着由于检测平台不同，设定值不统一等一系列问题。2.4TILsTILs是近年来肿瘤免疫研究中较活跃的抗肿瘤效应细胞之一2 6 ,通常以CD8*T细胞为主。有研究表明，部分PD-1治疗无应答的患者的肿瘤微环境中缺乏T细胞浸润。包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在内的多种癌症都已证明具有高水平TILs 的患者有更高的生存期。HERBST等2 7 发现,阿特珠单抗的治疗反应与TILs上PD-LI表达程度相关。URYVAEV等2 8 详细研究了TILs作为PD-1抑制剂治疗黑色素瘤和NSCLC的生物标志物的可能性,发现黑色素瘤中 CD4*和CD8+TILs密度与 PD-1抑制剂治疗后的反应率均有显著关系。HAO等2 9 的研究发现 CD8*/CD4+TILs比率仍表现出类似的疗效预测作用。在许多临床研究中,TILs丰度表现出良好的疗效预测作用，但是对于不同的肿瘤组织不同的癌种，其最好疗效预测作用截断值的差异很大。3PD-1/PD-L1抑制剂的血清学疗效标志物由于血液学检查简单易操作,对于患者而言也方便快捷,目前,外周血生物标志物成为基于肿瘤标志物的有吸引力的替代物。已经报道的可以用于免疫检查点抑制剂疗效预测的血液标志物有血清学中性粒细胞绝对计数（absoluteneutrophil count,ANC）、淋巴细胞绝对计数（absolute lympho-cyte count,ALC）、嗜酸性粒细胞绝对计数（absolute eosinophilcount,AEC）、单核细胞绝对计数（absolute monocyte count,AMC)的水平变化及调节性T细胞(regulatorycell,Treg)等。3.1ANC、A LC、A M C、A EC 和AMC的水平变化一项关于nivolumab的研究结果显示患者的低水平ANC、高水平ALC、高水平AEC将会是其PFS、O S较好的独立相关因素30 。ANC 水平高而 ALC 浸润低的肿瘤微环境被认为可促进血管生成，抑制细胞调亡,增加肿瘤的发生并导致预后差。一项关于nivolumab 的研究31 发现治疗前低水平ANC、中性粒细胞和淋巴细胞之比（neutrophiltolympho-cyte ratio,NLR)的患者生存期更长。还有研究表明患者NLR与治疗反应有关的症状显著相关,并且可能被视为反应的早期指标。SOYANO等32 发现患者治疗前如果存在高水平ANC、AMC、NLR的状态,其预后将会更差。3.2Treg 细胞肿瘤发展中的关键过程之一是癌症获得免疫逃逸，这是通过诱导和募集免疫抑制细胞（例如Treg细胞）的表达而发生的。Tregs 以 PD-1 和 PD-L1 为特征,并被证明有助于肿瘤的发展。最新研究表明,Tregs 可能参与了 PD-1/PD-L1阻滞的治疗,PD-1/PD-L1 轴可能会影响 Treg 的分化和功程钱,等PD-1/PD-L1 抑制剂为基础的肿瘤免疫治疗疗效标志物的研究进展能。然而,PD-1/PD-L1 途径与 Tregs 之间的复杂关系尚未完全阐明。Tregs有着参与调节细胞稳态和免疫抑制T细胞亚群的功能3。Treg中较高的TIGIT表达与强抗体依赖性杀伤和该高度免疫抑制人群的优先消耗相关。Treg细胞能促进肿瘤细胞的免疫逃逸从而降低肿瘤细胞的免疫分泌效果34。NI等35 研究发现,高度表达在Treg 细胞内的Yes相关蛋白（Ye s a s s o c ia t e d p r o t e in,YA P)对抑制Treg细胞抗肿瘤活性有很大作用，靶向YAP的药物具有强大的免疫治疗潜力。尽管到目前为止的回顾性研究规模很小，但这些血清学标志物对于筛选从免疫抑制剂中获益的患者还是具有重大的意义。4PD-1/PD-L1抑制剂的免疫效应标志物目前存在的PD-1/PD-L1抑制剂的免疫效应标志物有干扰素(interferon-,INF-)、CXCL、CXCR 和 IL-8等。免疫治疗的作用机制是解除免疫抑制，提高相对效应细胞的杀伤力,增强机体自身的免疫反应从而抑制肿瘤。而INF-IL-8 等是一系列的炎症因子,均与T细胞的活化有关,因此,均可作为疗效标志物来帮助我们判断免疫治疗疗效及预后。4.1 INF-IFN是一种可溶性二聚体细胞因子,主要功能是参与肿瘤的免疫监测。IFN主要通过激活Janus 激酶1（Ja n u s k i n a s e 1,JA K 1）以及信号转导子和转录激活子1（sig-nal transducers and activators transcription 1,STAT1）信号通路来发挥其免疫刺激和免疫调节作用。IFN-抑制前列腺癌(prostate cancer,PC)细胞中多种肿瘤来源的细胞因子，例如CXCL8,抑制CXCL8-CXCR2轴介导的肿瘤相关巨噬细胞肿瘤运输,并增强抗PD-1在胰腺癌中的功效。IFN-通过JAK-STAT-IRF-1途径诱导癌细胞中的PD-L1。BENCI等人36 发现,肿瘤IFN-信号的阻断降低了癌细胞中干扰素刺激的基因（interferon-stimulated gene,ISG)的表达。野生型和突变的TP53可以通过增强JAK2表达来正向调节IFN诱导的黑色素瘤中PD-L1的表达,而TP53可以通过NSCLC中的miR-34a下调PD-L1。肿瘤抑制因子TET2的存在通过IFNJA K 2 ST A T 1轴介导PD-L1 表达37 。尽管 IFN-的多效活性主要涉及增强抗肿瘤免疫反应的免疫刺激和免疫调节作用，但越来越多的证据表明IFN可能调节肿瘤衍生的细胞因子和生长因子的表达和分泌，从而促进了这种改变。4.2CXCL 和 CXCRCXCL8是一种重要的促炎性趋化因子，它通过与两个G蛋白偶联受体的趋化因子CXCR1和CXCR2的细胞外结合来介导其信号。IFN可能通过下调肿瘤来源的CXCL8来抑制表达CXCR1/2的肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophage,TAM)的运输和浸润,从而降低了对PD-1阻断的抵抗力。IFN-是改善PD-1检查点阻断效力的合理药物,可以阻止TAM介导的免疫抑制在癌症治疗中的应用。IFN-通过阻断CXCL8-CXCR2轴来抑制肿瘤来源的CXCL8的表达并抑制肿瘤诱导的CXCR2+CD68+巨噬细胞的运输38 ，使细胞的局部免疫作用的抑制得到减轻。结合IFN-的治疗,PD-1检查点阻断在已建立的鼠PC 模型中显示出显著的抗肿瘤作用。人PC细胞还产生高水平的CXCL8，PC患者在外周和浸润性CD68+巨噬细胞上的 CXCR2表达水平升高，这与晚期肿瘤分期和不良预后有关。癌细胞分泌现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期的CXCL8与肿瘤微环境中的 CXCR1/2之间的相互作用对于癌症的进展和转移至关重要。4.3IL-8IL-8 是由 Thl 细胞分泌的一种细胞因子,在癌组织中高度表达。它不仅是CXC趋化因子家族中的一部分，还可以促进炎症细胞趋化,诱导炎症细胞的增殖。SUN等39 研究发现IL-8可以通过STAT3和mTOR信号通路调控胃癌细胞myc基因的表达调节,而后者可进一步诱导胃癌细胞PD-L1的表达,因此,可以通过靶向抑制 IL-8来提高PD-1抑制剂的治疗效果。有黑色素瘤的研究40 1 结果显示：血清IL-8水平的早期变化41 与反应密切相关。然而,将 IL-8的水平作为PD-L1抑制剂的疗效标志物还有待进一步临床试验的验证。5NR2F6可作为预后的标志物超越CTLA-4和PD-1,孤儿核受体NR2F6作为T细胞信号转导和癌症免疫治疗中的新兴靶标42 ，已被确认为肿瘤浸润性T淋巴细胞中的免疫检查点分子，而且还与多种癌症的预后不良存在相关性。不仅在浸润肿瘤的淋巴细胞中记载了NR2F6,在不同的实体癌类型中也记载了NR2F6。NR2F6（核受体亚家族2,F组，成员6），也称为Ear2或 COUP-TFII,是一种孤儿核受体43。它调节许多生物学和胚胎学过程，也以转录因子、激活因子和阻遏蛋白的功能而闻名。在免疫细胞中，它有助于调节细胞因子如IL-21或IFN的表达,在适应性免疫系统中，它负性调节T细胞受体/CD28介导的关键转录因子的反式激活，促进关键细胞因子基因位点上NFAT/AP-1转录因子与DNA的结合。从机理上讲,NR2F6通过直接与IL-2和IL-17a启动子基因座结合,在THO和TH17细胞中充当转录阻遏物,还有助于抑制TH1 CD4+和CD8*效应T细胞中细胞因子的产生,从而影响T细胞活化和效应结果。NR2F6和PD-1的共同抑制改变了TIL的基因特征,NR2F6在肿瘤部位对于肿瘤抗原特异性的效应T细胞产生免疫抑制。这是因为NR2F6通过抑制关键的细胞因子基因位点（比如IFN和IL-2等）,影响了这些T细胞的功能，使其处于一种免疫抑制的状态。NR2F6 的基因消除有效地延迟了肿瘤进展。最近,有研究表明NR2F6的遗传消除改善了肿瘤内CD4和CD8+T细胞浸润的效应功能,在肿瘤部位的上调使得效应T细胞不能产生足够的抗癌免疫应答,与建立的PD-L1检查点阻断的联合遗传消融具有很强的协同作用。来自发展为局部复发患者的原发性肿瘤比没有发展为局部复发的原发性肿瘤具有更高的NR2F6表达。高NR2F6表达与较差的无复发生存期相关,但与总体生存期无关。NR2F6作为效应T细胞中的细胞内免疫检查点,直接抑制与肿瘤细胞排斥的相关T效应细胞中关键因子基因的转录,在NR2F6存在的情况下,T细胞活化在肿瘤微环境内受到限制。从理论上讲,对于治疗癌症的“小分子检查点阻断药物”,NR2F6具有完全的可药用性。6结语免疫治疗的发展很可能在未来彻底的改变癌症的治疗。然而,迄今为止PD-1/PD-L1抑制剂对于实体瘤的总体有效率仅为10%40%44,疗效的难以预测以及高额的费用都成为难以攻克的问题。为降低肿瘤的复发风险，减少患者的经济损失，实现更精准治疗来提升患者的生存率，筛选出良好获益的患者,提高PD-1 抑制剂的有效率迫在眉睫(45。而PD-1是否有效,我们可以通过相关预测疗效的标志物来MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19研究。目前许多研究者还展开了关于组合标志物来预测PD-1/PD-L1 疗效的一系列相关研究,得出的结论是某些组合标志物可以使部分肿瘤的控制率达到10 0%。但目前存在的回顾性研究的规模都比较小,需要更大规模的前瞻性研究实验来探寻PD-1/PD-L1抑制剂的疗效标志物及其具体的机制和预测的准确性，为肿瘤患者治疗方案的选择、药物选择和预后指导提供更精准的理论依据。1(CHEN N,FANG W,ZHAN J,et al.Upregulation of PD-L1 byEGFR activation mediates the immune escape in EGFR-DrivenNSCLC:Implication for optional immune targeted therapy forNSCLC patients with EGFR mutationJ.Journal of Thoracic On-cology Official Publication of the International Association for theStudy of Lung Cancer,2015,10(6):910-923.2CASTRO F,CARDOSO AP,GONCALVES RM,et al.Interferon-gamma at the crossroads of tumor immune surveillance or evasionJ.Frontiers in Immunology,2018,9(2):847.3WANG LQ.CAR-T and immune cell tumor therapy J.ChineseJournal of Cell Biology,2019,41(4):540-548.4HSU J,HODGINS JJ,MARATHE M,et al.Contribution of NK cellsto immunotherapy mediated by PD-1/PD-L1 blockadeJ.JClin Invest,2018,128(10):4654-4668.5ALBERSHARDT TC,PARSONS AJ,REEVES RS,et al.Therapeuticefficacy of PD1/PDL1 blockade in B16 melanoma is greatly en-hanced by immunization with dendritic cell-targeting lentiviral vec-tor and protein vaccineJ.Vaccine,2020,38(17):3369-3377.6CAI J,WANG D,ZHANG G,et al.The role of PD-1/PD-L1 ax-is in Treg development and function:Implications for cancer immu-notherapyJ.OncoTargets and Therapy,2019,12:8437.7 HAN Y,LIU D,LI L.PD-1/PD-LI pathway:Current researchesin cancerJ.American Journal of Cancer Research,2020,10(3):727.8YI M,ZHENG X,NIU M,et al.Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade:current advances and future directions J.Molecular Cancer,2022,21(1):1-27.9GUO HF,DAY ORCHID,CUI JZ.Advances in combined treatmentof immune checkpoint inhibitors for lung cancer J.Chinese Jour-nal of Lung Cancer,2020,23(2):101.10 TEO MY,SEIER K,OSTROVNAYA I,et al.Alterations in DNAdamage response and repair genes as potential marker of clinicalbenefit from PD-1/PD-LI blockade in advanced urothelialcancers J.Journal of Clinical Oncology,2018,36(17):1685.11 FRIZZO A,RICCI AD.Biomarkers for breast cancer immunothera-py:PD-LI,TILs,and beyond J.Expert Opin Investig Drugs,2022,31(6):549-555.12KAGABU M,NAGASAWA T,FUKAGAWA D,et al.Immunother-apy for uterine cervical cancer J.Healthcare(Basel),2019,7(3):108.13CHAN KL,GOMEZ J,CARDINEZ C,et al.Inhibition of the CtBPcomplex and FBXO11 enhances MHC class II expression and anti-cancer immune responsesJ.Cancer Cell,2022,40(10):1190-1206.14STUTVOET TS,KOL A,DE VRIES EGE,et al.MAPK pathwayactivity plays a key role in PD-Ll expression of lung adenocarci-noma cellsJ.The Journal of Pathology,2019,249(1):52-64.15 RECK M,RODRIGUEZ-ABREU D,ROBINSON AG,et al.Pembrol-izumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancerJ.N Engl J Med,2016,375:1823-1833.3691:【参考文献】:3692 16CHO J,AHN S,YOO K H,et al.Treatment outcome of PD-1 im-mune checkpoint inhibitor in Asian metastatic melanoma patients:Correlative analysis with PD-L1 immunohistochemistry J.Investigational New Drugs,2016,34:677-684.17SAHIN IH,AKCE M,ALESE O,et al.Immune checkpoint inhibi-tors for the treatment of MSI-H/MMR-D colorectal cancer anda perspective on resistance mechanisms J.British Journal ofCancer,2019,121(10):809-818.18 YOSHINO T,PENTHEROUDAKIS G,MISHIMA S,et al.JSCO-ESMO-ASCO-JSMO-TOS:International expert consensus rec-ommendations for tumour-agnostic treatments in patients withsolid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions J.Annals of Oncology,2020,31(7):861-872.19OVERMAN MJ,KOPETZ S,MCDERMOTT RS,et al.Nivolumab ipilimumab in treatment(tx)of patients(pts)with metastaticcolorectal cancer(mCRC)with and without high microsatelliteinstability(MSI-H):CheckMate-142 interim results J.JClin Onco,2016,34(15):3501.20 LE DT,URAM JN,WANC H,et al.PD-1 blockade in tumorswith mismatch-repair deficiency J.New England Journal ofMedicine,2015,372(26):2509-2520.21SA HUANLAN,MARKWA