PD-1抗体治疗肺癌出现白癜风样皮肤反应和免疫检查点抑制剂相关性肺炎一例.pdf

480Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 18 Rose TL,Harrison MR,Deal AM,et al.Phase study of gemcitabine and split-dose cisplatin plus pembrolizum-ab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancerJ.J Clin Oncol,2021,39(28):3140-3148.19 Powles T,Park SH,Voog E,et al.Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carci-nomaJ.N Engl J Med,2020,383(13):1218-1230.20 Garon EB,Hellmann MD,Rizvi NA,et al.Five-year overall survival for patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with pembrolizumab:Results from the phase KEYNOTE-001 studyJ.J Clin Oncol,2019,37(28):2518-2527.21 关雅萍,王俊.肿瘤免疫治疗毒性管理难点J.实用肿瘤杂志,2022,37(6):490-494.22 Balar AV,Castellano D,ODonnell PH,et al.First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer(KEYNOTE-052):A multicentre,single-arm,phase 2 studyJ.Lancet Oncol,2017,18(11):1483-1492.23 Schmid SC,Koll FJ,Beckert F,et al.Immuno-oncological approaches in the perioperative therapy of muscle invasive bladder cancerJ.Urologe A,2020,59(7):790-796.24 吴春娃,李凯,张翠翠.PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌不良反应的研究进展J.中国处方药,2021,19(4):25-27.25 Rosenberg JE,Flaig TW,Friedlander TW,et al.Study EV-103:Preliminary durability results of enfortumab vedotin plus pembrolizumab for locally advanced or met-astatic urothelial carcinoma.J/OL.J Clin Oncol,2020,38(6_suppl):441.（收稿日期：2022-06-21）短篇报道DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.075PD-1 抗体治疗肺癌出现白癜风样皮肤反应和免疫检查点抑制剂相关性肺炎一例王丹1，唐堂1，高军1，王宁2，樊云霞1，吴琳1，井淑敏3，杨柳青41.西安医学院第二附属医院科研科中心实验室，陕西 西安 710038；2.西安医学院第二附属医院医学影像科，陕西 西安 710038；3.西安医学院第二附属医院肿瘤内二科，陕西 西安 710038；4.西安医学院第二附属医院消化内科，陕西 西安 710038通信作者：杨柳青，E-mail：yangliu_关键词：肺癌；程序性死亡受体-1 抗体；免疫检查点抑制剂相关性肺炎；白癜风样皮肤反应肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN 2018 数据显示，2018 年约有 1 810 万例癌症新发病例和 960 万例癌症死亡病例；其中，肺癌是发病率最高的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一1。按照组织病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）2。NSCLC约占肺癌的 85%90%。腺癌是最常见的亚型3。60%的新诊断 NSCLC 患者在确诊时已出现局部或远处转移，从而失去手术机会。免疫检查点抑制 剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已 发展为晚期 NSCLC 患者的一线治疗方法4。目前已基金项目：陕西省教育厅重点科学研究计划项目（20JS141）；陕西省教育厅服务地方专项科学研究计划项目（20JC030）；西安市未央区科技计划项目（202035）；陕西省科技厅重点研发计划项目（2021SF-043）；西安医学院第二附属医院院级课题（20KY0102）481实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 上市的程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程 序 性 死 亡 受 体 配 体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂包括帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、阿 替 利 珠 单 抗（atezolizumab）、阿 维 鲁 单 抗（avelumab）、度伐利尤单抗（durvalumab）、信迪利单抗注射液、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗等5。PD-1/PD-L1 抑 制 剂 主 要 通 过 阻 断 T 细 胞 上 的PD-1 受体与其配体 PD-L1 的相互作用，从而恢复T 细胞功能，增强 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤能力6。然而，过度活化的 T 细胞可引起自身免疫介导的不良反应。已有研究报道，ICIs 的临床应用可发生不同程度的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），其中包括皮肤瘙痒、胃肠道反应、疲劳、内分泌毒性、肝毒性、神经毒性、心脏毒性以及罕见的免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)等。本文报道 1 例晚期肺癌患者接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗引起 irAEs 的情况，以期对此类药物的临床应用提供参考。1病例资料1.1病 史患者男性，73 岁，吸烟 50 余年，20 支/d，已戒烟，无酗酒史及药物过敏史。患者于 2019 年 6 月体检时肺部 CT 检查示左肺上叶前段结节影。增强 CT 检查示左肺上叶结节灶（大小约3.5 cm2.6 cm）及左肺门异常强化灶（大小约1.62 cm1.51 cm）。因肺功能差且拒绝手术遂于 2019 年 11 月于第四军医大学唐都医院行局麻下左锁骨上窝穿刺组织活检术。病理检查示，送检样本内查见异型细胞，组织学特点提示低分化癌，部分伴有腺癌分化特征。肿瘤组织基因检测发现无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）和间变性淋巴瘤激 酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）驱 动基因突变。同时，患者血清肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为 620.7 ng/mL，糖类抗原 199（carbohydrate antigen 199，CA199）为 1 502 IU/mL，CA242 为 1 040 IU/mL。综上诊断为左肺上叶低分化腺癌B 期（T2aN3M0）和多发淋巴结转移癌。1.2治疗过程患者拒绝手术、放疗和化疗等常规治疗，自愿参加本院由研究者发起的一项临床研究（中国临床试验注册中心注册号：ChiCTR2000030060）。经基线检查符合入排标准，遂于 2019 年 12 月 17日签署知情同意书并成功纳入 PD-1 抑制剂单药组进行治疗。患者持续进行 10 个周期的 PD-1 抑制剂（信迪利单抗）静脉滴注治疗（以 200 mg 剂量于 3060 min 内静脉滴注完毕，3 周为 1 个周期）。然而在信迪利单抗治疗 7 个周期后，由于血清肿瘤标志物（CA199 和 CA242）水平较前升高，根据患者的病情并参考相关中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐7，后期联合贝伐珠单抗（按 15 mg/kg 的推荐剂量静脉滴注给药，每3周给药1次，共进行3个周期治疗）进行治疗。该患者个体化的治疗方案见图 1。1.3疗效评价治疗前，患者左肺上叶原发肿瘤灶大小为3.5 cm2.6 cm（图 2A），上纵隔淋巴结转移灶大小为 3.71 cm2.48 cm（图 2B），肺门淋巴结转移灶大小为 1.62 cm1.51 cm（图 2C）。患者经 PD-1抑制剂单药治疗 3 个周期后，前上纵膈肿大淋巴结病灶及肺门肿大淋巴结病灶先行消失（图 2E2F），随后经 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗后，身体状况明显改善，肺部原发肿瘤灶明显缩小（图2D）。治疗后血清肿瘤标志物表达水平逐渐下降，最终趋于正常范围，具体表现为：CEA 由治疗前的620.7 ng/mL 下降为 4.48 ng/mL；CA199 由治疗前的1 502 IU/mL 下降为 32.86 IU/mL；CA242 由治疗前的 1 040 IU/mL 下降为 15.51 IU/mL（图 3）。依据肿瘤实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版评价标准8，患者可达完全缓解（complete remission，CR）。1.4irAEs1.4.1白癜风样皮肤反应在 PD-1 抑制剂治疗 8 个周期后，根据常见不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0 版评估9，患者出现 12 级白癜风样皮肤反应，主要表现为患者阴囊部皮肤逐渐脱落，面部、背部及双上肢的皮肤色素大片脱失。此反应较少见，且无疼痛瘙痒及其他任何不适，故无需给予特殊处理（图 4）。1.4.2CIP患者经 PD-1 抗体治疗 10 个周期后出现胸闷喘息。2020 年 6 月 30 日患者感觉不适482Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 图 3非小细胞肺癌患者在 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗前后血清肿瘤标志物水平血清肿瘤标志物水平2 0001 5001 0005000CEA（ng/mL）CA242（IU/mL）CA199（IU/mL）2020年1月7日第2次PD-1抑制剂治疗治疗前2020年1月28日第3次PD-1抑制剂治疗2020年2月18日第4次PD-1抑制剂治疗2020年3月10日第5次PD-1抑制剂治疗2020年3月31日第6次PD-1抑制剂治疗2020年4月21日第7次PD-1抑制剂治疗2020年5月12日第8次PD-1抑制剂+第1次贝伐珠单抗治疗2020年6月9日第9次PD-1抑制剂+第2次贝伐珠单抗治疗2020年6月29日第10次PD-1抑制剂+第3次贝伐珠单抗治疗随访期随访期随访期2019年12月17日第1次PD-1抑制剂治疗来本院就诊，根据 2019 年 CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性指南10评估出现 G1 级 CIP，但是影像学无改变，故未给予任何治疗，采取密切随访直至出现新的症状。2021 年 2 月 3 日患者以“确诊左肺癌 1 年余以及胸闷和喘息 1 周”为主诉收治本院。胸部 CT 检查示，左肺上叶尖后注CIP：免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis)；PR：部分缓解（partial remission）；CR：完全缓解（complete remission）；PD-1：程序性死亡受体-1（programmed death-1）；irAEs：免疫相关不良反应（immune-related adverse events）图 1非小细胞肺癌患者接受 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗的治疗方案流程图签署知情同意书2019年12月17日第1次PD-1抑制剂治疗2020年1月7日第2次PD-1抑制剂治疗2020年1月28日第3次PD-1抑制剂治疗2020年2月18日第4次PD-1抑制剂治疗2020年3月10日第5次PD-1抑制剂治疗2020年3月31日第6次PD-1抑制剂治疗2020年4月21日第7次PD-1抑制剂治疗2020年5月12日第8次PD-1抑制剂+第1次贝伐珠单抗治疗2020年6月9日第9次PD-1抑制剂+第2次贝伐珠单抗治疗2020年6月29日第10次PD-1抑制剂+第3次贝伐珠单抗治疗随访期CIP白癜风样皮肤反应irAEs发生注A：2019 年 12 月 16 日治疗前原发肿瘤病灶（箭头示）；B：2019 年 12 月 16 日治疗前前上纵膈肿大淋巴结病灶（箭头示）；C：2019年 12 月 16 日治疗前肺门肿大淋巴结病灶（箭头示）；D：2020 年 12 月 21 日治疗后原发肿瘤病灶缩小（箭头示）；E：2020 年 2 月 18 日 PD-1抑制剂治疗后前上纵膈肿大淋巴结病灶未见明确显示（箭头示）；F：2020 年 2 月 18 日 PD-1 抑制剂治疗后肺门肿大淋巴结病灶未见明确显示（箭头示）图 2非小细胞肺癌患者肿瘤病灶在 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗前后的胸部 CT 影像ADBECF段病灶变化不著；两肺肺气肿、间质增生；两肺新发少许散在斑片影（图 5）。血常规检查示，白细胞 5.85109/L，中性粒细胞数 4.23109/L，淋巴细胞数 1.02109/L，嗜酸性粒细胞 0.14109/L。评 估 患 者 出 现 G2 级 CIP，故 终 止 信 迪 利 单 抗治疗。根据 2019 CSCO 指南推荐给予激素冲击483实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 治疗10。具体治疗方案为：注射用甲泼尼龙80 mg 静脉滴注 1 次/d，48 h 后患者胸闷和喘息症状有所改善，考虑激素治疗有效；遂后开始激素减量，即第 3 天注射用甲泼尼龙减量至 70 mg 静脉滴注 1 次/d，d45，激素剂量减至 60 mg 静脉滴注 1次/d，d6，激素剂量减至 50 mg 静脉滴注 1 次/d，d7，激素剂量减至 40 mg 静脉滴注 1 次/d，出院即改为口服泼尼松龙 40 mg 并告知患者逐渐减量至停药。患者经激素治疗 1 周，胸部 CT 检查示两肺新发斑片影减少，同时胸闷和气短症状减轻，遂于2021 年 2 月 10 日出院。2021 年 3 月 21 日患者再次以“胸闷和气喘”为主诉入院。入院胸部 CT 检查示炎性反应较前次出院时有所增加，结合前次治疗经验制定激素治疗方案，当日即给予激素冲击治疗。具体治疗方案为：注射用甲泼尼龙 80 mg（静脉滴注 1 次/d；d18），出院即改为口服泼尼松片 60 mg 1 次/d 并告知缓慢减量至停药。经 8 d 住院治疗后，胸部CT 检查示两肺新发斑片影消失（图 5），患者胸闷和气短症状消失，遂于 2021 年 3 月 29 日出院。2021 年 5 月 1 日随访该患者，胸部 CT 检查示两肺斑片影消失（图 5）；患者情况大为改善，生活质量提高。既往研究报道，中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞/淋巴细胞比率等炎性指标可能与 irAEs 的发生有关11-12，故本研究对该患者不同时间点的相关指标进行检测随访。结果显示，在 CIP 诊治过程中，中性粒细胞/淋巴细胞比率与 CIP 发生具有一定的相关性，而其他炎性指标，包括中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，均显示与 CIP 的发生无明显相关性（表 1）。2讨论ICIs 通过阻断免疫负调节信号激活机体的抗治疗前治疗后（双上肢）治疗后（背部）图 4非小细胞肺癌患者在 PD-1 抑制剂治疗 8 个周期后出现白癜风样皮肤反应症状肿瘤免疫应答。ICIs 仅对部分晚期癌症患者有效。肿瘤免疫反应与血管生成密切相关。同时，肿瘤血管生成高度依赖于免疫抑制微环境，联合疗法可加强血管正常化和免疫重编程之间的正反馈循环，调节肿瘤免疫微环境以诱导机体持久的抗肿瘤免疫反应。已有一些研究表明，ICIs 联合血管生成抑制剂不但可以减轻其治疗耐药性，且疗效优于任何单一疗法13。一项 ICIs 联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的期临床研究结果显示，联合治疗组显示出注箭头示激素冲击治疗前的肺部炎症病灶图 5非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎在激素治疗前后的胸部 CT 影像 治疗前（2021 年 2 月 3 日）治疗后（2021 年 3 月 29 日）治疗后（2021 年 5 月 12 日）表 1非小细胞肺癌患者炎性指标与 CIP 发生的相关性（xs）CIP 发生情况中性粒细胞（109/L）淋巴细胞数（109/L）嗜酸性粒细胞数（109/L）中性粒细胞/淋巴细胞未发生 CIP （n=12）4.240.861.340.260.140.083.321.15发生 CIP （n=5）6.183.211.150.390.080.066.934.08Pearson 相关 系数0.461-0.293-0.3640.602P 值0.0630.2540.1510.011注CIP：免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis)；未发生 CIP 的检测时间为 2019 年 12 月 17 日、2020 年 1 月 7 日、2020 年 3 月 10 日、2020 年 3 月 31 日、2020 年 4月 21 日、2020 年 5 月 12 日、2020 年 6 月 9 日、2020 年 8 月 11 日、2020 年 11 月 12 日、2020 年 12 月 21 日、2021 年 1 月 7 日 和 2021年 5 月 10 日；发生 CIP 的检测时间点为 2020 年 6 月 30 日、2021 年2 月 3 日、2021 年 2 月 10 日、2021 年 3 月 22 日和 2021 年 3 月 27 日484Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 良好的 PFS 和总生存期（overall survival，OS）结局，可降低疾病进展风险 44%，并且安全性可控，耐受性良好，无额外的不良反应或严重不良反应14。信迪利单抗是一种全人源 IgG4 单克隆抗体，能特异性结合 T 细胞表面的 PD-1 分子，强效阻断可致肿瘤免疫耐受的 PD-1/PD-L1 通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的15-16。相关研究显示，信迪利单抗对 NSCLC 可显示出良好的 PFS 和 OS17-18。但是，ICIs 长期使用可能会发生不同程度的 irAEs。已有研究报道，14%19%接受 ICIs 治疗的 NSCLC 患者可出现疲劳，4%11%出现皮疹，7%8%出现腹泻，8%出现甲状腺功能减退，3%5%出现 CIP19。CIP是少见但致死性大的 irAEs，通常可表现为 ICIs 用药后出现呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛和心动过速等相关临床症状，同时胸部影像学显示散在磨玻璃影和斑片影等肺部炎性特征20。有研究表明，肺部现有的肿瘤负荷、先前的肺放疗和并发症，如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的肿瘤患者，可能会限制肺对额外损伤的耐受性，导致肺炎发生率较高21。因此在临床诊疗过程中对高危患者进行密切观察，可避免 CIP 的发生。帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，出现皮疹或白癜风样皮肤不良反应的患者与接受治疗而未出现皮肤不良反应患者比较，OS 延长，表明皮肤不良反应的发生与帕博利珠单抗治疗的临床获益相关22-23。此类皮肤不良反应并发症通常会在 ICIs 治疗后 38 周出现，并且具有剂量依赖性。本例男性老年肺癌患者为本院研究者发起的临床研究中的受试者之一，2019 年 11 月确诊为左肺上叶低分化腺癌。在治疗过程中，前期给予信迪利单抗单药治疗，然而在信迪利单抗治疗 7 个周期后，由于血清肿瘤标志物水平较前升高，根据病情并参考相关 CSCO 指南推荐7，后期联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）进行治疗。经信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗，原发肿瘤病灶明显缩小，淋巴结转移消失，血清肿瘤标志物水平逐渐下降并趋于正常范围，患者可达 CR。本例患者在用药过程中出现不同程度 irAEs。在信迪利单抗治疗 8 次后，患者阴囊部皮肤逐渐脱落，面部、背部及双上肢的皮肤色素大片脱失，且无疼痛瘙痒及其他任何不适，故无需给予特殊处理。根据 CTCAE 4.0 版9，评估其为 12 级的白癜风样皮肤反应。该 irAEs 的发生少见研究报道，推测此反应可能是由免疫功能过强所致，为信迪利单抗治疗肿瘤产生的不良反应提供依据，进而加强临床医师在诊疗过程中对白癜风样皮肤反应的认识和管理。此外，在信迪利单抗治疗 10 个周期后，患者发生胸闷和气短，经胸部 CT 检查示两肺新发斑片影，伴有炎性反应发生。患者出现 G2 级 CIP，故暂停 ICIs 治疗，给予激素治疗。糖皮质激素是治疗 CIP 的首选药物，85%的患者可通过停止 ICIs得到缓解或治愈24。对于本例患者主要采用静脉滴注甲泼尼龙 12 mg/（kgd），治疗 4872 h 后，若症状改善，激素在 46 周内改用口服泼尼松片逐步减量10。目前糖皮质激素的具体减量方法主要依据患者症状、体征、血氧饱和度及肺部影像学检查变化等情况进行适时调整，尚无明确的标准。根据本中心的诊疗经验，起始剂量持续 7 d 后依据患者症状的主观表述逐渐降低剂量，每个剂量级别维持 2 d，若症状改善至基线水平，可按上一剂量水平的 50%递减，若症状未能明显改善，持续当前剂量水平，待症状改善至基线水平再按上一剂量水平的 50%递减，降至 0.5 mg/kg 以下时，进行缓慢减量，总疗程 68 周。本例患者经激素治疗后，胸闷和气短等症状明显改善。胸部 CT 检查示，两肺炎性反应较前明显吸收，可达 CR。综上所述，本例患者在 ICIs 联合贝伐珠单抗治疗过程中，出现 12 级的白癜风样皮肤反应和G2 级 CIP。该患者自身无基础疾病，不会引起上述 irAEs 的发生，且未见贝伐珠单抗可引起肺炎和白癜风样皮肤反应的研究报道。因此本中心通过采用不良反应概率量表对患者进行问卷调查，观察药物与不良反应之间的因果关系25。调查结果显示，该患者白癜风样皮肤反应发生的概率可评为 7分，故推测白癜风样皮肤反应很可能是由信迪利单抗药物所致；CIP 发生的概率可评为 9 分，故可断定 CIP 是由 PD-1 抗体信迪利单抗的持续使用所致（表 2）。越来越多研究表明，经抗 PD-1 或 PD-L1 抗体治疗后出现 irAEs 的患者较未出现的患者有更好的 PFS 和 OS，提示 irAEs 的发生可作为患者 ICIs反应的一个潜在的临床生物标志物26。irAEs 发生的确切机制尚未完全揭示，很可能是激活 T 细胞的旁观者效应所致，与 ICIs 的作用机制一致27-28。具体来说，肿瘤在治疗前已伴有细胞毒性 T 淋巴485实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 表 2PD-1 抑制剂（信迪利单抗）药物不良反应概率量表问 题是否不清楚白癜风样皮肤反应CIP关于这种不良反应，以前有结论性的报告吗?+100+1+1可疑药物用药后是否出现不良反应?+2-10+2+2当停用该药或使用特定拮抗剂时，不良反应是否有所改善?+100+1+1当给药时，不良反应是否再次出现?+2-10+2+2是否有其他原因(除了药物)本身就可能引起不良反应?-1+200+2当服用安慰剂时，不良反应是否再次出现?-1+1000是否在血液(或其他液体)中检测到已知有毒浓度的药物?+10000是否为剂量增加时不良反应更严重、剂量减少时不良反应较轻?+10000在之前的接触中是否对相同或类似的药物有类似的不良反应?+10000是否有任何客观证据证实不良反应?+100+1+1总 分79注CIP：免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis)；药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）概率：9 分为确定，58 分为很可能，14 分为可能，0 分为可疑细胞的炎性特征，在 ICIs 治疗后可发生进一步的炎性反应和肿瘤细胞死亡。一项对 73 例接受 PD-1抑制剂治疗的 NSCLC 患者的前瞻性队列研究中，34.2%的患者发生皮肤 irAEs29。在一项观察性研究中，研究对象为 270 例接受1 剂 PD-1/PD-L1抑制剂治疗的转移性 NSCLC 患者，比较出现和未出现 irAEs 的患者生存期30。结果显示，44%的患者出现 irAEs。与未出现 irAEs 的患者比较，出现 irAEs 的患者有更好的中位 PFS（5.2 个月 vs 1.97个月）、中位 OS（未达到 vs 8.21 个月）、客观缓解率（objective response rate，ORR；22.9%vs 5.7%）和疾病控制率（disease control rate，DCR；72.4%vs 36.7%）。故与未出现 irAEs 的患者比较，出现irAEs 的患者 ORR、PFS 和 OS 均改善。本研究所述患者在 ICIs 联合贝伐珠单抗治疗过程中出现 12级的白癜风样皮肤反应和 G2 级 CIP，且治疗效果显著，推测该晚期肺癌患者生存期延长的原因可能与其 irAEs 的发生有关。因此，应重视和早期识别免疫治疗过程中 irAEs 的发生，以期对此类药物的临床应用提供参考。参考文献：1 Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.2 Rudin C,Brambilla E,Faivre-Finn C,et al.Small-cell lung cancerJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7:1-20.3 Isla D,de Castro J,Garca-Campelo R,et al.Treatment strategy optimization for patients with non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutation:A Delphi consensusJ.Clin Transl Oncol,2021,23(7):1304-1313.4 陈培欣,周彩存.非小细胞肺癌药物治疗进展与展望J.实用肿瘤杂志,2022,37(1):33-39.5 朱潇宽,虞永峰,陆舜.老年晚期非小细胞肺癌一线治疗J.实用肿瘤杂志,2022,37(3):221-226.6 Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in can-cerJ.N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.7 仲佳.CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2021更新要点解读J.实用肿瘤杂志,2022,37(1):8-15.8 Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New re-sponse evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)J.Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.9 Chen AP,Setser A,Anadkat MJ,et al.Grading dermato-logic adverse events of cancer treatments:The Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0J.J Am Acad Dermatol,2012,67(5):1025-1039.10 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南-2019M.北京:人民卫生出版社,2019.11 Peng L,Wang Y,Liu F,et al.Peripheral blood markers predictive of outcome and immune-related adverse events in advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1 inhibitorsJ.Cancer Immunol Immunother,2020,69(9):1813-1822.12 Fujimoto A,Toyokawa G,Koutake Y,et al.Association between pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio and immune-related adverse events due to immune checkpoint 486Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 inhibitors in patients with non-small cell lung cancerJ.Thorac Cancer,2021,12(15):2198-2204.13 赵丽丽,冯青青,赵文飞,等.恩度联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺鳞癌的疗效及安全性观察J.实用肿瘤杂志,2021,36(6):556-561.14 Ren ZG,Xu JM,Bai YX,et al.Sintilimab plus a beva-cizumab biosimilar(IBI305)versus sorafenib in unre-sectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32):A ran-domised,open-label,phase 2-3 studyJ.Lancet Oncol,2021,22(7):977-990.15 Zhang L,Mai WQ,Jiang WY,et al.Sintilimab:A promis-ing anti-tumor PD-1 antibodyJ.Front Oncol,2020,10:594558.16 Hoy SM.Sintilimab:First global approvalJ.Drugs,2019,79(3):341-346.17 Yang YP,Wang ZH,Fang J,et al.Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC:A randomized,double-blind,phase 3 study(on-cology program by InnovENT anti-PD-1-11)J.J Thorac Oncol,2020,15(10):1636-1646.18 Jiang HP,Zheng YL,Qian J,et al.Efficacy and safety of sintilimab in combination with chemotherapy in previ-ously untreated advanced or metastatic nonsquamous or squamous NSCLC:Two cohorts of an open-label,phase 1b studyJ.Cancer Immunol Immunother,2021,70(3):857-868.19 Marrone KA,Ying W,Naidoo J.Immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitorsJ.Clin Phar-macol Ther,2016,100(3):242-251.20 Suresh K,Naidoo J,Lin CT,et al.Immune checkpoint immunotherapy for non-small cell lung cancer:Benefits and pulmonary toxicitiesJ.Chest,2018,154(6):1416-1423.21 Shannon VR,Anderson R,Blidner A,et al.Multinational Association of Supportive Care in Cancer(MASCC)2020 clinical practice recommendations for the management of immune-related adverse events:Pulmonary toxicityJ.Support Care Cancer,2020,28(12):6145-6157.22 Hodi FS,ODay SJ,McDermott DF,et al.Improved sur-vival with ipilimumab in patients with metastatic mela-nomaJ.N Engl J Med,2010,363(8):711-723.23 Lacouture M,Sibaud V.Toxic side effects of targeted therapies and immunotherapies affecting the skin,oral mucosa,hair,and nailsJ.Am J Clin Dermatol,2018,19(1_suppl):31-39.24 Pillai RN,Behera M,Owonikoko TK,et al.Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer:A systematic analysis of the literatureJ.Cancer,2018,124(2):271-277.25 Naranjo CA,Busto U,Sellers EM