补益类中药抗肺癌的药理研究进展.pdf

综述补益类中药抗肺癌的药理研究进展林霄月耿 雪迟文成隋雨桐梁 华姜家康(.黑龙江中医药大学黑龙江 哈尔滨.黑龙江中医药大学附属第一医院黑龙江 哈尔滨.南方医科大学深圳医院广东 深圳)关键词 中药补益类肺癌药理:./.中图分类号.文献标识码 文章编号 ()通信作者 姜家康 :.基金项 目 黑 龙 江 省 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目()黑 龙 江 中 医 药 大 学 研 究 生 创 新 基 金 项 目()国家自然科学基金青年科学基金项目()肺癌是现如今世界范围内最为普遍的恶性肿瘤之一虽然肺癌的诊断与防治在不断进步但它依然是肿瘤相关致死的主要因素 中国作为癌症大国由于城市化、工业化以及人们吸烟等生活习惯使得肺癌的高发病率与高病死率位居癌症榜首并且依旧呈上升趋势已造成严重的社会卫生负担 年全国最新肿瘤统计资料表明目前新发肺癌患者数量仍居于我国新发肿瘤患者首位占我国新发肿瘤总患者的.而肺癌致死患者数量仍居于我国恶性比例首位占我国恶性致死总患者的.手术、化疗、放疗等仍为主流治疗手段新兴的免疫治疗技术和靶向治疗方法也在被快速开发和使用但目前常规治疗下的肺癌患者 年生存率仍然相对较低 患者通常较容易发生术后肿瘤复发及转移对化疗药物耐药同时药物所造成的不良反应也增加了患者身体与心理负担 中医药一直被广泛应用于治疗肺癌患者能够缓解患者的慢性疼痛、厌食、失眠等症状降低化疗、放疗和靶向药物所产生的毒副作用具有增效减毒功效提高患者的生活质量 众多研究学者对于中药及其生物活性成分进行抗癌研究发现中药治疗癌症具有多层次、多靶点、多途径的特点 其中补益类的中药活性成分经研究认为有明显的抗肺癌功效可以控制肺癌细胞生长和侵袭诱导细胞的凋亡和自噬提高患者免疫力重塑免疫微环境促进肺癌患者带瘤生存本文结合近年来补益类中药活性成分抗肺癌研究做出如下综述以期为中药治疗肺癌研究提供理论基础 肺癌的中医学理论中医学范围内并无“肺癌疾病”专名依据其早期临床病症、体征将其归为“肺积”“息积”“痞癖”等疾病 素问中记述了肺癌疾病晚期体征:“大骨枯槁大肉陷下胸中气满喘息不便内痛引肩颈身热脱肉破胭真脏见十月之内死”医宗必读云“积之成者正气不足而后邪气踞之”活法机要云“壮人无积虚人则有之”都说明了正气亏虚是引发癌症的原因 正气不足六淫之邪趁虚袭肺导致肺气血失调血行不畅、津液不布形成痰瘀二者互相作用既而成癌 正气的功能属于人体免疫机制范畴对于外界致病因素具有防御作用在抵御外来致癌因素的同时也能固摄和抑制体内癌毒 正气不足免疫功能降低机体无法识别和杀伤癌细胞则癌症发生 肺癌中医证型主要分为痰湿蕴肺、阴虚毒热、瘀阻肺络和气阴两虚 肺癌初起脾失健运痰湿内生而成痰湿蕴肺证肺为娇脏喜燥恶湿痰湿日久化热伤阴导致阴虚毒热证久病入血分痰瘀互结成瘀可见瘀阻肺络证素来体虚或者久病迁延不愈耗伤气血合并阴虚而成气阴两虚证 肺癌的病机属本虚标实治疗原则以扶正祛邪为纲如黄帝内经所提出“正气存内邪不可干”因此治疗肺癌中药多以补益类为主“养正积自除”补足正气从而达到抗癌目的 补益类中药抗肺癌 抑制细胞增殖癌细胞以分裂方式进行增殖是癌症发展的最基本生物过程抑制细胞增殖是中药活性成分抗肺癌的主要途径之一 等从山现代中西医结合杂志 ()药中分离得到天然甾体皂甙 ()并研究了 抗肺癌作用及其潜在分子机制 结果表明 以浓度和时间依赖性对肺癌细胞具有强烈的抗增殖功能 诱导细胞周期停滞于 期或 期进而造成细胞凋亡、活性氧()的形成并破坏线粒体膜电位癌细胞在 处理下 的水平提高并降低了 、和 通过诱导肺癌细胞周期的停滞和通过增强半胱天冬酶依赖性细胞凋亡功能来间接抑制肺癌细胞的增殖其调控机制可能是通过 介导的/、和 信号通路贾丛等研究发现沙棘总黄酮()对肺癌细胞增殖具有明显的抑制作用其分子作用机制可能与下调 抑制基质金属蛋白酶()表达并阻止肺癌上皮间质转化()有关 吕飞研究发现槐耳多糖可能通过表皮生长因子受体()、血管内皮细胞生长因子受体()抑制下游通路激活从而抑制肺癌细胞的增殖和集落形成试验分析表明槐耳多糖对肺癌细胞系增殖具有抑制作用数据库预测槐耳多糖与肺癌靶点交集推测、为主要靶点进一步实验验证槐耳多糖处理后磷酸化的()表达量下调并抑制 诱导的 活化和 诱导的 活化动物实验证明槐耳多糖能够下调增殖相关标记物 人参皂苷 具有抗肺癌细胞增殖作用主要通过调控肺癌细胞线粒体凋亡蛋白阻滞/通路和选择性干扰糖酵解系统中一些关键酶基因的特异表达途径从而干扰癌细胞糖酵解 实验结果显示人参皂苷 作用下可导致 /、蛋白低表达 蛋白高表达并抑制/通路活性 人参皂苷()可直接抑制肺癌细胞的增殖也可通过阻滞细胞周期于 期间接抑制细胞增殖其抑制率呈剂量依赖型黄芪多糖可以直接且有效地控制肺癌细胞增殖并可以明显促进人外周血的 细胞产生白细胞介素()、干扰素 ()及肿瘤坏死因子 ()进而提高了 细胞对肺癌细胞增殖的抑制作用 诱导细胞凋亡细胞凋亡是受基因调控的程序性细胞死亡形式凋亡细胞死亡机制的失调是癌症的标志目前一些补益类中药利用完整的凋亡信号通路来触发肺癌细胞死亡 等从冬虫夏草中提取纯化得到虫草素并证明了虫草素能够显著诱导肺癌细胞凋亡 可能是通过下调/信号传导和抑制 激活 实验证明虫草素降低了肺癌细胞的活力并诱导了形态学破坏介导的 下调诱导肺癌细胞凋亡并参与半胱天冬酶的连续激活 此外虫草素通过抑制/信号传导来负调节 转录活性导致 和 下调从而影响内在的凋亡途径 等通过体外实验证实了冬虫夏草中的活性成分虫草酸能够调节 /信号通路诱导肺癌细胞凋亡具有显著的抗肺癌作用 等提 取 纯 化 得 到 党 参 聚 乙 炔 化 合 物()并鉴定为丁香苷、党参烯炔苷、洛贝酚、异落叶松树脂醇、洛贝托林和白术内酯 体内外实验结果显示 降低了、和 的表达但增加了、的表达 此外 延缓了小鼠肿瘤和肺病原菌的生长通过失活/通路诱导肺癌细胞凋亡改善肺生态失调对治疗人类肺癌具有较大潜力 等发现山药中分离得到的二苯乙烷()能够通过 信号传导降低肺癌细胞的活力并诱导细胞凋亡 机制研究表明 降低了 核定位并下调了参与细胞存活和迁移的 靶基因表达 此外 表现出由 介导的雌激素活性拮抗 降低了 在肺癌细胞中的细胞毒作用 人参皂苷 通过抑制 /信号通路促进肺癌细胞凋亡 人参皂苷 浓度越高细胞的凋亡能力越强并且 和 蛋白高表达 高表达、水平上升 抑制细胞侵袭癌细胞通过细胞群的集体运动侵入周围组织导致癌症扩散与转移 因此抑制细胞侵袭是中药抗肺癌的重要研究 等对黄芪多糖 在肺癌细胞中的作用进行研究发现 可以通过抑制癌细胞中的巨噬细胞迁移抑制因子()及其侵袭性从而抑制肺癌细胞侵袭 在 作用下减少了癌细胞在肺和腹部转移同时减少肿瘤中受体酪氨酸激酶()、波形蛋白、基质金属蛋白酶()和 的免疫组织化学染色 尽管 不抑制肺癌细胞的增殖但它伴随着 波形蛋白和的减少并诱导上皮钙黏蛋白()的表达从而剂量依赖性地抑制了癌细胞的迁移和侵袭 黄芪甲苷可通过调控免疫球蛋现代中西医结合杂志 ()白样转录子()的 和蛋白表达抑制肺癌细胞的侵袭与迁移实验表明黄芪甲苷干预后的肺癌细胞 蛋白与 表达水平均显著降低 等研究了人参皂苷 和 对 介导的肺癌细胞 的影响 结果显示 和 通过转化生长因子()抑制 并以剂量依赖性方式抑制干性的发展 和 可以抑制肺癌细胞的侵袭与转移通过降低肺癌细胞中 所诱导的金属蛋白酶/(/)活性以及抑制/和核因子 /细胞外信号传导调节激酶(/)通路的激活 刘志强等首次报道了白术内酯可以有效控制肺癌细胞的侵袭其作用机制可能是通过选择性地阻滞/途径 和 的 和蛋白在肺癌细胞中高表达经白术内酯处理后的肺癌细胞侵袭水平显著降低增殖活性也被有效控制同时白术内酯还控制了 及 蛋白表达水平 细胞自噬细胞自噬也被称为 型程序性细胞死亡是一种分解代谢过程以分解功能丧失或不必要的蛋白质和细胞器来保持细胞稳态 但是过量的自噬可以引起自噬细胞的死亡 王雪林等通过实验研究发现黄芪多糖()能够降低黄嘌呤氧化酶()诱导的肺癌细胞的自噬 经 处理后的肺癌细胞自噬体数量明显下降并且测定结果显示、蛋白水平显著降低但 蛋白高度表达 袁嘉瑞等通过细胞实验和动物实验研究发现麦冬醇提物可以调控肺癌细胞自噬抑制肺癌小鼠瘤体的生长降低 蛋白表达的同时增强 蛋白表达 有研究证实麦冬皂苷 ()通过对 磷酸化的控制诱发了肺癌细胞自噬并且 对细胞自噬的关键信号通路/中 和 的磷酸化抑制均呈现时间和剂量依赖关系 甘草中提取出的甘草查而酮()诱导细肺癌细胞保护性自噬从而增强了 的抗癌活性 增加肺癌细胞的自噬活性并且自噬通过维持肺癌细胞凋亡相关蛋白的表达在 诱导的细胞毒性中起保护作用 灵芝中的真菌蛋白()可通过抑制/和/的磷酸化诱导自噬从而提高细胞内钙水平并减少肺癌亚系的生长 韩佳研究发现墨旱莲提取物旱莲苷 能介导 通路诱导肺癌细胞自噬同时自噬进一步促进了肺癌细胞的凋亡 旱莲苷 药物浓度越高肺癌细胞存活率越低自噬相关蛋白/、及 蛋白表达也发生相应改变 调控免疫正常人体免疫系统能够识别和清除癌细胞当免疫功能异常癌细胞逃脱免疫监视则会导致癌症的发生 大多数补益类中药均具有调节免疫功能抗肺癌作用 巨噬细胞、树突状细胞()和细胞毒性 淋巴细胞()等能够通过调节炎症级联反应进而调控机体抗癌免疫原性 等研究了黄芪多糖 如何以及在何种程度上调节炎症级联反应的细胞并增强抗肺癌免疫力 结果证明 显著增加了肺癌细胞中的/巨噬细胞极化率诱导体外肿瘤 群体上调同时明显抑制了细胞增殖、克隆形成和肿瘤球形成 临床研究样本的离体检测结果均表明 还直接促进了 细胞的吞噬功能及其成熟从而有效增强了 细胞所介导细胞的抗癌免疫反应 与体外和离体结果一致体内研究证明了小鼠模型中用 治疗会引起与肿瘤相关的 群体的时间依赖性消耗协同增强顺铂的基于抗 的抗癌作用并抑制异种移植肿瘤的生长 有实验表明 可以控制/途径的活化进行免疫调控进而促进肺癌细胞凋亡 改善了肺癌小鼠胸腺指数和脾指数提高脾组织 细胞、细胞、细胞比例和/比值明显改善肺癌小鼠免疫功能并促进肿瘤细胞凋亡同时抑制了、和 蛋白以及 表 达 等发 现 甘 草 查 耳 酮()可以改变肺癌免疫微环境 在肺癌细胞中以时间依赖性方式生成 通过产生的 消除肿瘤微环境中的 诱导的程序性死亡配体()表达最终导致肺癌细胞的凋亡和增殖抑制 郝圆园通过转录组测序()实验证明了沙棘总黄酮()可以通过抑制前列腺素()的表达从而启动趋化因子信号通路以招募免疫分子进入肿瘤微环境促进免疫激活进行肺癌细胞清除 白术多糖能够提高肺癌大鼠机体免疫功能进而控制癌细胞增殖和诱发凋亡 研究亦证实在白术多糖的干预下大鼠脾脏和胸腺指数显著增高外周血中白细胞和溶菌酶浓度增加血清免疫球蛋白水平和 淋巴细胞亚群水平呈剂量依赖性增加癌细胞增殖率与凋亡率也随之上升 人参皂苷 通过介导的/途径控制现代中西医结合杂志 ()了肺癌细胞中 表达阻断 引起的癌细胞免疫逃逸提高 细胞的免疫应答作用进而控制恶性肿瘤生长 其他 癌症干细胞()是维持肿瘤生长、转移和复发的根源 因此靶向癌症干细胞成为治疗癌症的潜在策略 等发现石斛联苄基()通过抑制/调控肺癌干细胞 可以强烈消除肺癌细胞内的癌症起始细胞 用 处理后观察到 富集群体自我更新能力的衰弱 流式细胞术分析证实了 处理的肺癌球体中过度表达的 生物标志物 的细胞百分比减弱 抑制对应的干性转录因子下调 水平 此外作为 信号下游分子的抗细胞凋亡蛋白在与 一起培养 后在富含 的球状体中明显减少 铁死亡是指一种完全由铁依赖性脂质的过氧化性驱动导致的一种新型的程序性细胞死亡的形式并已被证明与癌症的发生有关促进癌细胞内的铁死亡也成为了肿瘤临床治疗的新手段 等在石斛中成功分离出石斛毛兰素并证明石斛毛兰素通过直接引起癌细胞/的铁死亡和控制转移而实现了抗肺癌功能 石斛毛兰素伴随着 沉积、脂质过氧化和 耗竭在肺癌细胞内引起铁死亡 而 /信号则是毛兰素引起细胞铁死亡的关键介质通过抑制该信号可以终止由毛兰素所引起的细胞死亡 小 结由于环境污染和人们生活习惯的影响下基因突变以及遗传等因素导致肺癌成为我国现如今发病率与病死率较高的疾病之一因此肺癌的治疗仍是当前学者研究热点 随着科学研究的发展中医药治疗肺癌的优势凸显依据中医整体观和辨证论治中药从多靶点多环节进行抗肺癌不仅能够控制肺癌发展减轻临床症状而且提高了患者的生活质量 人们对中医意识的提升也使中药更加普遍的在临床应用于治疗肺癌患者更多的患者选择中药治疗或中西医结合疗法并且疗效可观 临床上中药治疗肺癌疗效得到普遍认可并且基础研究对于中药具体抗肺癌药理成分与作用途径进行了科学实验验证 本文总结归纳了补益类中药药理活性成分通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭、细胞自噬和调控免疫等途径发挥的抗肺癌作用 但是目前补益类中药抗肺癌研究仍然存在一些不足:研究不够深入仅局限于基本作用途径与单一靶点可检索到的文献较分散并且数量有限中药的药理活性成分不够明确科学性与重复性有待考究药效剂量不够精确 因此笔者探索了补益类中药抗肺癌的研究还需结合思维创新与先进技术深入实验研究为中医抗癌研究提供科学的理论依据利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 .():.:.():.肿瘤医学论坛.年全球癌症最新数据解读.中国肿瘤临床与康复():.():.王小伟李志刚王振祥等.肺癌的中医证型及治疗研究进展.中医临床研究():.杨昕李和根.肺癌辨证分型研究进展.陕西中医():.:.贾丛杜亚蓉孙坤.沙棘总黄酮抑制肺癌 增殖和迁移作用及机理.天然产物研究与开发():.吕飞.槐耳提取物抑制非小细胞肺癌增殖、迁移侵袭和血管新生的机制研究.沈阳:中国医科大学.孙小单王天鸣李慧等.人参皂苷 抑制人非小细胞肺癌细胞增殖的机制研究.中草药():.朱春燕马爱珍黄勇等.人参皂苷 抑制人非小细胞肺癌 细胞的生长及作用机制.临床肿瘤学杂志():.席雪琴何愉胜.黄芪多糖在人血 细胞体外抑制人肺癌 细胞增殖作用的研究.中国免疫学杂志():.():.现代中西医结合杂志 ().:.():.:.:.张宇辰沈继春曲雅静等.人参皂苷对肺癌细胞增殖、凋亡影响及作用机制.临床军医杂志():.().():.张振飞刘雨晴蒋珊等.黄芪甲苷对非小细胞肺癌 细胞增殖侵袭迁移及免疫球蛋白样转录子 表达的影响.中医临床研究():.():.刘志强褚艳杰刘静等.白术内酯通过/通路调控肺癌 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