翻译书稿-辐射的生物效应-2.doc

2 辐射的生物效应

2.1 照射的方式

当人遭受来自于体外辐射源的电离辐照时，就是大家熟知的外照射。如果照射源碰巧在体内，那么照射就叫内照射。
体外的放射源可能释放多种辐射：α或β粒子、γ射线、X射线和中子。即使α和β辐射不屏蔽，因为它们是带电粒子，在空气中它们也会快速衰减。因此就对人体的能量传输而言它们的效应非常小。另一方面，电磁辐射，诸如γ射线、X射线能够在空气中传输较远距离，同时传输较大的能量给人体。另外，在临近核反应堆工作的辐照工人可能被中子辐照。中子是非带电粒子，可以在空气中运动较长距离。外部照射的剂量计算在第一章作了叙述。
当放射性粒子被吸入、被污染的食物被吞下或放射性通过伤口进入人体时，将出现内部照射。内部照射比外部照射更危险，因为照射源残留在体内，而外部照射可以远离放射源。内部辐射和外部辐射效应都可能严重或糟糕，这取决于照射量。出于生物防护的目的，两种类型的辐射都需要评估和累加。本章涉及了人体的内部和外部辐照效应。

2.2 辐射效应

生物有机体吸收放射能产生的效应可能是有害的。伤害的类型和层度不但取决于被有机体吸收能量的数量，而且还有吸收率、能量给予的辐射类型。
如果吸收剂量高则伤害效果就变得非常明显，或者是短时间内临床可以检测到的，那么这个效应就称之为确定效应。另一方面，如果剂量低，可能在长时间内不发生伤害效应，可能在被辐照人体出现恶性肿瘤或子女的遗传学缺陷。这就是大家知道的随机效应，意思是在本质上是随机的或统计学意义的。
辐照效应可以根据辐照强度分类。如果辐照强度高或非常高。那就叫急性辐照。这种辐照时间非常短，因为没有人在任何时候会停留在高强度辐照下。效应将在辐照不久后显现，因此它们也称之为早期效应。显然急性照射将导致一个确定效应。急性辐照在核爆或严重的核事故如临界意外等情况下出现。另一方面，如果辐照的强度小但延续了较长时间，那么称之为慢性照射。由于辐照量小的效应要花较长时间，因此它们叫延迟效应。慢性辐照来源于一天天的辐射工作，在家和工作场所的氡辐照。慢性辐照在本质上是随机的。这些效应出现要较长时间：白内障要在2年后出现，白血病形成可能要许多年，肺癌形成可能要长达20年。
为了理解辐射效应，就有必要更好的认识剂量反应特征，这就是接下来部分的要作的。

2.3 剂量反应特征

生物对辐射剂量的反应可以大概分为两类：一种是出现在高剂量或高剂量率，其它的出现在低剂量或低剂量率。来自于高剂量或高剂量率的的效应在短时间内变得非常明显，能够明显辩别。因此这个反应是确定的。确定效应的例子有：皮肤灼伤，白内障、呕吐、普通不适等。极端情况下，导致中枢神经系统故障。身体内建的修复机制总是力求战胜伤害，只有当人体的修复能力被超越时，损伤才变得明显。因此对于确定效应的发生，一定存在一个最低剂量，在此之下效应是非确定的，这就是确定效应剂量强度的阈值水平。对低剂量或低剂量率，机体可能克服较小的损伤，不会马上出现外在的损伤表现。虽然如此，机体可能在事故后要较长时间承受损伤的痛苦。在发生事故和损伤表现出现这个期间叫潜伏期。在潜伏期，机体的修复机制试图修复损伤。在一个健康人，辐射损伤可能完全被修复。因此没有永久的损伤发生；因而同一损伤对一个身体虚弱的人来说，可能不会完全修复。在潜伏期后，损伤以恶性肿瘤表现出来。

2.3.1 辐射的随机效应
辐射随机效应适用于剂量水平低于阈值时。这些效应的发生是由于对细胞有害的辐射效应存在一个有限概率，即使当剂量水平非常小时。在2.6.4节将展示，即使一个单细胞的损伤，在经历一个持续的和多变的潜伏期后，都可能最终导致恶性疾病发展。虽然多级克隆生长是目前恶性疾病发展的假定模型。整个过程的初始阶段可能以人体组织的一个单轨辐射开始。因此，假定不存在无害的和安全的辐射水平是有先见之明的。用另一句话说，对于随机效应，不存在阈值水平，那么剂量反应曲线必须通过起点。
接下来的问题是剂量反应曲线的形状是什么？对于没有任何外在损伤特征、剂量水平低或非常低的生物效应量度是非常困难的。依据来源于统计研究。暴露在低剂量水平辐射下患癌症风险的定量信息来自于对暴露在中或高水平剂量或剂量率的人口的流行病学研究。用于流行病学研究的信息有三个重要来源是：广岛和长崎核武器爆炸的幸存者，暴露在医学辐射的病人和暴露在辐射中的核工业工人。这些研究表明，辐射损伤随着剂量或剂量率增长而增长（至少对于LET）。出于在低剂量或低剂量率情况下的生物防护目的，假定了一个诱发癌症的的剂量反应曲线的线性变化。辐射损伤以癌作为低剂量函数的形式来估计是基于中高剂量或剂量率可察觉的效应，然后把这种效应转用到低剂量或低剂量率情况下。这个效应参数叫剂量或有效剂量率因子（DDREF）[1]。随机效应的的剂量反应曲线被假定为直线，如图2.1（或3.1部分）。因此随机效应是效应发生的可能性而不是严重层度，它被看作没有阈值的剂量。线性函数这个效应被称之为线性无阈值（LNT）效应。

图2.1 辐射的随机效应

2.3.2 辐射的确定效应
随着辐射剂量增长，出现一个时刻，此时大量细胞被杀死或不可修复的损伤，如临床上检测到组织或器官的功能损害变得明显。研究发现如果对一个器官的剂量水平低于500mGy,那么临床上很快检测到是困难的。病态失调可能也不会马上显现。确定效应发生的最小剂量水平叫阈值。它和不同个体一样随不同器官发生变化。对与眼睛的镜片，阈值被认为是150mGY，因为眼睛非常辐射敏感。但是，有些微小的难以察觉的变化发生在远低于阈值的剂量情况下（例如降低血细胞数量和染色体变异）也能够通过现代技术测量到。但出于生物学防护的目的，一般还是要用上述阈值水平。
接下来的问题是，在阈值水平之前反应随剂量怎样变化？培养细胞和动物试验发现，一旦超过阈值，损伤严重性随着剂量慢慢变化，随着剂量水平升高，每单位剂量严重性逐渐增加。最终严重性在剂量非常高时趋于偏离。如果损伤被认为是细胞死亡，那么在非常高的剂量所有的细胞都会死亡，任何进一步的剂量增长也不会表现出损伤的增长，因此反应水平偏离了。确定效应的剂量反应如图2.2.

图2.2 辐射的确定效应

因此，确定效应是指效应严重性随剂量变化，因而阈值是可能存在的。
特定人群确定效应的剂量反应关系形状是S形特征[2]。在剂量术语中危险函数R的公式，D由方程（2.1）和（2.2）给出。

函数H被认为是危险函数，D50是效应在50%人口被检测到的剂量。LD50（中间致命剂量）致命效应和ED50（中间效应剂量）发病率在方程（2）中用到。危险函数R的例子在图2.3中根据正常剂量给出。D/D50对V的值分别为2，5，10。为产生S形，V必须大于1。指定阈剂量低于H，被估计得非常小，接近于零。当阈值表示为D50的函数时，通常在0.2-0.5的范围。在低剂量时，为了避免评估危险时不必要的计算，阈值被规定为具有1%危险时的剂量。阈值可以根据D50和V的理解来计算（图2.3）

图2.3 危险作为正常剂量的函数
2.4 内部辐照
内部照辐射由吸入体内的各种物理和化学形式的放射性材料引起。放射性污染物进入体内的主要路线有：（i）吸入物（ii）摄入（iii）身体污染。悬浮在空气中的放射性颗粒也可能被人吸入，这些污染物颗粒被直接带入呼吸系统，如果材料在血液中是可溶性的，它可能是血流中很好的吸收成分，其余的被呼出和吞咽进消化系统。另一方面，如果材料是不溶的，它们大部分被呼出，但小部分可能沉积在呼吸道引起对气管支气管的持续辐照。如果材料通过食物和水被吞下，他们辐照各种消化器官，也随体液传播全身。身体污染导致皮肤吸收为悬浮污染物进入血液系统提供了一条路径。
放射性材料保留在体内的时间通过一个叫有效半衰期的量来表示。放射性核素的活性按照放射性衰减规则以指数形式衰减。不管材料所处的物理和化学条件、在体内还是体内系统，这个衰减规则都是有效的。当排泄率取决于目前材料的数量时，身体物质的排泄率也被认为遵循一个指数方式。因此，如果在体内的放射性核素的初始量是N0，那么核的数量N在时间t后表达式为：
N=(N0exp(-λrt ))(exp(-λbt)) (2.3)
这里λr 是放射性衰变常数，λb 是生物学衰变常数，因此：
N=N0exp(-（λr+λb）t) （2.4）
有效衰变常数λeff定义为：
λeff =λr+λb （2.5）
当，那么
或， （2.6）

图2.4 典型的放射性核素身体的清除曲线
体内放射性核素一般的衰减方式表示如图2.4.
有效半衰期通过测量一段时间内器官或血液样本中的活性数量再绘出这些值的对数线性图来确定。有效半衰期是被测量样本的活性降低为初始值的一半所需要的时间。
应当注意体外小量的放射性材料可能得到很小的剂量，但体内同样数量的放射性材料可能提供一个较大的剂量，从而引起严重的生物效应。这是因为诸如“时间”、“距离”、“屏蔽”这些降低剂量的策略可能在对付外部辐射是有效的，对付内部辐射不存在这样的防护机理。一旦放射性材料进入体内，它们保留在体内，直到被身体系统按照有效半衰期完全排泄出去。整个身体在持续期间受到的剂量（除了可变时间段）叫约定有效剂量（参看3.2.6）。从体内辐射受到的总剂量可能是重大的。对付内部辐射的的保护措施是降低空气传播活性浓度，禁止由肺病人员生产的污染食物。因此工作场所的空气传播活性水平常常通过敏感仪器检测。在吸入大量放射性物质后仅有的帮助措施是通过侵入性医疗行为如用二乙三胺五乙酸（DTPA）引导排泄。
内部污染的问题是剂量水平不能直接测定，因此表达进入体内的放射性核素新陈代谢和剂量学行为的数学模型被用到。国际辐射防护委员会（ICRP）根据被工人和公众吸入或摄取情况制订了超过800种放射性核的剂量系数（每单位吸入剂量）[3]. 该数据库提供了一个简单而准确的方法计算内部剂量摄取。

2.5 辐射毒性

辐射毒性没有准确的定义，但这个词用于表示源于放射性核的毒性或对人的危害时在技术杂志和日常用语中使用得相当广泛。衡量放射性核素的放射毒性可以由约定有效剂量系数量化的内在危险来进行，换句话说，每单位吸入活性的约定有效剂量。但约定有效系数的问题取决于吸入的方式，例如，摄取或吸入。因此，放射性核的放射毒性对不同吸入模式是不同的。表2.1给出了一些重要放射性核素对成年人的约定有效剂量系数[4，5]。
放射毒性可以定义为约定有效剂量系数和材料中放射性浓度的乘积。因此：
Rtx=E（τ）C （2.7）
这里E(τ)是整整为期50年的约定有效剂量，单位为西韦特。C是活性浓度，单位为Bq.kg-1。
因此，放射毒性Rtx以Sv.kg-1为单位。
表2.1 对一个普通成年人的剂量系数

注：(1)在第一列按放射性核的名字一边给出了放射性核的半衰期
(2)在圆括号内的字母F、M和S分别代表了体液吸入吸收的快、中、慢吸收速率。吸收速率表明了从肺（由于吸入）到胃肠道的清除率[5]。

2.6 生物损伤机理

当靶材料被离子辐射照射时，能量通过电离和激发过程从入射辐射转移到讨论涉及的材料，靶原子上的能量沉积是一个随机的过程。在电离和激发过程中入射能量的区别取决于光子能量和靶材料的物理性质。通常在人体组织中，大部分沉积能用于激发原子，因此只有小部分用于电离原子，这是改变原子结构的电离，进而改变了包含原子的分子的化学行为。因为原子和分子是细胞的基本单元，细胞是生物的基本构成，因而辐射生物有机体的化学行为。因此为了了解辐射对生物系统的总体效应，其中一个必要就是要了解细胞的结构和组成以及细胞功能在身体系统内的工作方式。

2.6.1 细胞

细胞是生命的基本单元，用显微镜可见的身体组成的构件。一个成年人包含了大约40×1013个细胞[6]，平均直径月10μｍ，根据它们执行的功能，体内细胞在外形、大小和详细结构变化很大。例如，肌肉细胞又长又瘦。许多神经细胞也长而瘦，是设计出来传导电脉冲。六边形的肝脏细胞被用于担负许多化学过程。环形的红血细胞环绕身体内运输氧气和二氧化碳，胰脏的球形细胞制造和替换激素的胰岛素。
细胞可能被分为两类：体细胞核和生殖细胞。体细胞是普通细胞，它修复器官、组织、和身体其他结构。体细胞的例子是：肌肉细胞、血液细胞、脑细胞等。生殖细胞有两类：雄性的精细胞和雌性的蛋或卵细胞。生殖细胞仅仅在繁殖过程中起作用。精细胞在雄性的睾丸中产生，但卵细胞在雌性的卵巢中产生。

2.6.2 细胞结构
尽管在外形和大小上有重大不同，但所有的体细胞有一个类似的结构和方式。每一个细胞的外围是边界壁叫细胞膜，它把叫细胞质的果冻样的物质包裹起来。在细胞质中嵌入的是包含染色体的核。人体细胞的基本结构显示如图2.5.

图2.5 人体细胞基本结构
细胞膜有确定的结构，它大约7nm（=7×10-9m）厚，能够渗透，由双层蛋白质和一层脂肪分子组成-在某种层度上像带脂肪填充物的三明治。当物质进出细胞时，它们要么溶解在脂肪里要么穿过细胞膜。一些细胞的细胞膜上有毛发发散样的叫纤毛。细胞膜对辐射相当不敏感。
细胞质是透明的，水、各种分子和电解质的稀释混合物。类器官的结构叫细胞器，每一个以器官形式作为一个整体为细胞执行特定功能的细胞器悬浮在细胞质中。例如所有细胞的细胞质包含了显微镜可见的香肠状物体叫线粒体，它在细胞内执行代谢过程。它们为细胞活动把氧和营养物质转换为能量，新陈代谢功能如蛋白质合成、无氧酵解等。这是细胞进行生存和生长必不可少的。细胞质对辐射损伤相当不敏感。
细胞核嵌在细胞质中，但它通过一个叫核膜的隔膜和细胞质分开，核膜允许细胞核和细胞质之间分子交换。在每一个核里面有46个染色体以23对排列（除了精细胞和卵细胞包含了23个染色体）。染色体是一个线状结构，包含了数千个基因，每个基因又包含大量信息用于某种类型蛋白质的生产。基因由复杂的分子组成，它最重要的是双螺旋的DNA分子。螺旋之间的交叉连接是以遗传信息编码为基础。损伤了DNA分子能够引起肉体基因缺陷。
2.6.3 细胞繁殖
细胞繁殖使有机体能够生长和补充由于寿命结束自然死亡的损失，或者其他过程的损失。人体细胞的寿命可以从大约一天（淋巴细胞）到几年（骨细胞）不同。细胞再生以两种方式发生：有丝分裂和减数分裂。
有丝分裂细胞是体内的普通细胞。通常核内属于缠绕物质的染色体叫染色质。当细胞将要分裂时，染色体自己不再纠缠，变得厚而短。在这个过程中，染色体通过纵向分裂成对复制。然后这些成对的染色体分开，到达细胞核的末端。最后细胞质被切半，围绕两个新细胞形成新新细胞壁。它们每一个都有正常的46个染色体。因此新细胞，被称为女儿细胞，是母细胞的准确复制品。细胞分裂的主要特征表示如图2.6。
另一方面，减数分裂是细胞分裂的特殊形式，它发生在两性繁殖细胞形成期间（雄性的精子和雌性的卵子）。每一个精子和卵细胞按有丝分裂为两个，通过纵向分裂染色体然后把它们进行配对，以便从母亲那里的一个染色体和来自于父亲的另一个染色体并排排列。胚胎，接着后代从这个单细胞开始发育（受精卵）。

图2.6 细胞有丝分裂

2.6.4 细胞损伤
在所有生物体中水是最丰富的分子，辐射导致水分子分解，这被称为辐射水解，是生物损伤开始的第一件事。细胞质含有体积约70-85%的水。由于水解过程，产生了H2O+和e-，它导致如OH0和H0自由基的形成。这些自由基和细胞内的有机分子反应，可能破坏这些分子的结构和功能。
电离引起的细胞损伤存在四种可能结果。细胞可能被彻底杀死，由于DNA被破坏它们可能不能再生，他们可能保持了发育能力但是由于DNA改变而发生改变，当然，它们可能完全复原。
如果剂量水平非常高或剂量率非常高，细胞可能在短时间内被完全杀死。通常在细胞间期是非常抗辐射的，杀死它们要相当高的剂量（约10Gy）。有限量的细胞损失不会导致严重的生物损伤，但大量的细胞损失立刻就有生物效应。例如，在人体组织中细胞死亡效应包括皮肤烧伤、白内障、失去生育能力等。
即使剂量水平或剂量率不够高不会立即杀死细胞，它们也可能破坏DNA分子，如细胞失去再生能力，在寿命结束后死亡。小量的细胞失去再生能力不会对器官或组织的生物功能造成坏的影响。但是，如果涉及大量的细胞，在细胞生命结束终点会出现可观察到的损伤，可能通过组织功能的丧失反映出来。这意味着由于它们的短寿命，细胞将更频繁的分裂，如淋巴细胞，比那些分裂慢的的细胞更容易遭受辐射损伤，因为它们寿命长，如神经细胞、骨细胞等。
这两个辐射效应是确定效应，能够在早期判断或识别。由于这些效应要求较高剂量，这样的效应之前需要一个最低阈值水平。
当剂量水平相对低时，低于阈值水平，可能没有明显的细胞损伤。在这种情况下，被辐照的细胞仍然保持了自身发育能力，它具有功能但是发生的改变。尽管存在高效的细胞修复机制，在长期和充满变数的潜伏期，在恶劣的条件下，源于改变了的再生细胞的克隆（除了自发育的体细胞）可能导致癌，这是随机效应。如果细胞的功能发生损伤,将把遗传信息传递给下一代，这个效应是基因的或遗传性。
但应当注意，恶性并不是辐射辐照的必然结果，即使剂量水平足够高引起了细胞改变。在目前辐射肿瘤发生的认识水平，认为是肿瘤的发展涉及多级克隆生长，这个假设预测恶性状态的发展可能大体上分为三个阶段：初期，提高期，发展期[1]。要注意三个过程并不总是很明显，也不能检测到所有类型的肿瘤。但是，它们表明了肿瘤发展的连续阶段。这种多级肿瘤的发展和肿瘤类型之间的变化可以解释所看到的辐射诱发肿瘤不同的潜伏期，初期阶段甚至可能以一个单细胞辐射照射开始，当细胞DNA发生变异时，它影响了单个基因的活性或有限数量的基因，这样的变异可能引起染色体内特定基因的损失或失去活性。这样的体细胞被认为以生长或选择优势的形式提供了载体细胞，它们有可能逃避正常组织约束和扩散，形成癌前细胞克隆。据认为，有干细胞性质的细胞是多级过程的发起者。这叫做初级阶段，存在非遗传毒性化学，它们自己很少展示或者没有致癌活性。但是与变异细胞一起能够加快肿瘤的发展。它们通过刺激变异细胞的促生长基因完成这些（提高阶段）。这些被引发的癌前细胞并不会自动发展为恶性肿瘤，除非另外的二级染色体和基因变异发生。这些变异可能改变细胞的循环控制和生长调节因子的服从，变得有危害并转移（发展阶段）。恶性肿瘤只在三个阶段之后才发生。
最后，如果剂量水平或剂量率非常低，身体免疫系统能够完全修复损伤的细胞或者细胞的DNA。经历这样的过程，不存在持久的损伤，细胞将完全复原。

复习题
1. 引起外部照射的辐射不同类型是哪些？为什么一些外部照射类型的辐射比其他更危险？简要解释。对这些辐射可以采取什么防护措施？
2. 解释一下内部辐射怎样发生。解释一下为什么少量的放射性材料的内部照射比同样量的外部照射更危险。
3. 简要解释一下下列术语并给出每一个效应的例子。
（i） 确定效应
（ii） 随机效应
（iii） 急性效应
（iv） 慢性效应
（v） 早期效应
（vi） 晚期效应
4. 用图表示随即效应和确定效应的剂量反应特征，在轴上明确标出使用的参数。为什么对确定效应假定存在一个阈值水平，但对随机效应没有？生物损伤中潜伏期的意义是什么？
5. 对于确定效应，风险函数基本上是字符S形的，你能解释为什么吗？
6. 解释一下生物半衰期、放射性半衰期、有效半衰期的意义，用图表示它们。
7. 解释一下下列术语：
（i） 有效剂量
（ii） 约定有效剂量
8. 什么是辐射毒性？怎样定义？解释辐射毒性相关单位的定义。
9. 勾勒出细胞的基本结构和相应的标志。
10. 细胞分为两类：体细胞和胚胎细胞。用一些例子解释一下这些细胞的功能。
11. 通过有丝分裂和减数分裂你理解了什么？简要解释一下细胞繁殖的过程。
12. 细胞的那一部分对辐射是最易受损的，为什么？
13. 从一个细胞的角度解释一下生物系统的辐射损伤过程。