大输液生产工艺流程.doc

一、制水岗位
　 (一) 准备与清场
　　1、操作者着一般区工作服，准备好检测试剂。
　　2、按清场记录要求清场，由质监员验收合格后方可操作。
　　(二) 电渗析器操作
　　1、开机程序：
(1)先排尽饮用水污水，开F4、7、8、9、10，开滤过饮用水泵并同时缓开浓淡，极水阀(F1、F3、F2)，使流量浓淡水为500L／h，极水80L／h；
(2)开整流器：选择正反向电极，逐步升高电压至120～140V；
(3)测淡水水质,合格后调整阀门(正向时开F6关F7，负向时开F4关F5) 将淡水导入淡水箱。
　　2、停机程序：
(1)调整阀门(正向时开F7关F6，负向时开F4关F5)依次将电压转向开关调至零。
(2) 关闭整流器, 继续通水3～4min后关泵及阀门。
3、倒换电极：
(1)应定期倒换电极，以防结垢；
(2)调整阀门(正向开F7关F6，负向时开F4关F5)调节电压至零，调整流量(淡、浓)继续通水2～3min，按倒相钮，逐步升高电压到操作值；
(3)测淡水水质合格后，方可将淡水导入淡水池。
　　4、化学清洗：
(1)视情况每月一次，以免影响生产；
(2)切断整流器电源，以2％的盐酸打入浓淡极室箱循环约2h；
(3)待pH值稳定后，于用饮用水冲洗至与饮用水相近的pH值时方可运行。
(4)某些情况必须用2％NaOH进行清洗。
　　5、运行注意点
　　(1)开机应先通水后通电，停机应停电后停水；
　　(2)开停机时应同时缓开、闭浓淡、极水阀， 使浓淡水压平衡上升且高于极水压0.01～0.02mpa，但不得超过0.3mpa。
　　(3)操作者应常巡视，及时调整水压、流量、电压，并按时行水质检查，认真填写操作记录。
　　(三)复床加混床树脂操作
　　1、制水
　　(1)开车：依次开交换柱F3、2、6、10、23后，开淡水泵，检验水质合格后，关F23、开F12 导入纯水箱。
　　(2)停车：关闭水泵，关F3、2、6、10、12。
　　2、再生 再生前应配好5％的Hcl和NaOH。
　　(一)阳柱再生
　　(1)反洗：开F24、4、19及排水帽后，启动淡水泵，待树脂松散后，关闭泵及F24、4、19排水帽。
　　(2)加酸：开F15、22、3、2、19、18后启动酸泵，调节F1至排出液pH值为1时，关闭泵及所开阀门浸泡2h。
　　(3)冲酸：开F24、3、2、18、19用电渗析水冲至pH为7。
　　(二)阴柱再生
　　(1)反洗：开F24、4、20、18及排水帽后启动淡水泵， 待树脂松散后关泵及所开阀门。
　　(2)加碱：开F14、22、3、7、20后 动碱泵调节F5至排出水pH为14 时关泵及阀门，浸泡2h。
　　(3)冲碱：开F24、3、7、20、18用电渗析水冲至pH为7。
　　(三)混柱再生
　　(1)反洗分层：配好10％的Nacl液后，开F4、21及排水帽及启动淡水泵，至阴阳树脂分层后，关闭泵及所开阀门。
　　(2)加碱：开F14、22、3、7、20启动碱泵，等流出液pH为14时，关泵及所开阀门，浸泡2H。
　　(3)冲碱：开F24、3、11、21、18，启动淡水泵用淡水洗至pH为7，关泵及所开阀门。
　　(4)加酸：开F15、22、21、23启动酸泵，细心调节流量，开F24使酸液由此流出。
　　(5)冲酸：开F24、3、11、21、18用淡水洗至pH为7。
　　(6)混合和冲洗：开F8及F9送入压缩空气，与阴阳树脂树混合后关F8、9，开F24、3、11、21、18用淡水洗至pH为7。
　　3、运行注意点
　　(1)一般每再生12次，用酸碱按新树脂处理一次后再生，每年补充5％的新树脂。
　　(2) 运行时交换柱内压力，不得超过0.15mpa，否则应立即停泵开阀排空气。
　　(3)106型过滤器钛棒应及时处理。
　　(4)树脂应避免油的污染及进水温度过高。
　　(四)多效蒸溜器的操作
　　1、操作
　　(1)将多效蒸溜器各阀门打开，排除积水后关F22(暂不关F21、F23)。
　　(2)开进汽阀，将蒸汽中杂质排除后，使汽压逐渐达到0.2～0.22mpa，预热3min。
　　(3)开料水阀及泵，使进料水量250～300L／h；10min后渐增至350～400L／h，待F21排汽、F23排出汽夹水时关F23，调节F9、F21之稍有蒸汽排出。
　　(4)开浓缩水排放阀及回流阀，使料水量为350～400L／h，总料水量为400 ～450L／h稳定工作20min后，检查注射用水并记录水温、水质结果。
　　(5)停机时依次停泵，关回流阀、料水阀、进汽阀，开F21、F22、F23将水排尽。
　　2、运行注意点
　　(1)料水质量和出水温度是保证注射用水质量的关键指标，水温需达92～98℃，F9、F21否有蒸汽排出，可反映水温变化。
　　(2)应调疏水阀使其有微量汽排出为好，否则影响产水量。
　　(3)F23运行时应汽大于水，否则应排水后再关阀。
　　(4)初馏水应弃去，每2h检水质一次，特殊情况随时检查。
　　(五)洗消
    1、电渗析及交换水接水桶、管道、滤器应按规定及时处理。
　　2、按控制区卫生要求洗消制水间。
　　3、检查和关妥水、电、汽后方可离开。
二、精粗洗岗位
　　(一)准备与清场
　　1、粗洗者着一般区工作服，戴防护手套上岗。
　　2、精洗者开紫外灯灭菌30min后送洁净空气30min着控制区工作服，戴乳胶手套上岗。
　　3、粗、精洗者，按分工与清场记录要求进行清场， 由质监员复查并签合格结论方可操作。
　　(二)输液瓶的处理
　　1、选理瓶
　　第一：拆除外包装，去尘，方可送入粗洗间。
　　第二：先去防尘套，逐瓶检查，剔除毛口、缺口、裂纹等不合格瓶置洗瓶池。
　　第三：用饮用水冲洗表面灰尘。
　　2、瓶的洗涤
　　第一：按规定加注润滑油加注酸及碱，检查电机、电源是否换向( 方法一按一停主机开关，大凸轮应按顺时针方向转向)及前后转向筒是否放满玻瓶， 运动槽应无外来物，毛刷应完好。
　　第二：下瓶斗加满后，启动主机及空压机及水阀，送瓶者应剔出不合格瓶后，按规定方向不断放瓶，经毛刷刷洗内外壁，冲常水，冲碱后由接瓶者于出瓶斗处取出，码放整齐，放置1h以后待精洗。
　　第三：精洗者放瓶者开机后，剔出不合格瓶，按规定方向不断的放入导瓶内，依次用通过饱合与纯水及滤过注射用水，洗至洗涤水澄明度合格为止。
　　第四：粗洗者庆注意观察，冲碱水，内刷是否对位，取瓶者应注意观察冲碱效果，及时停机补充碱液，注射用水是否对位，以及水压变化等。
　　第五：开机后，上岗操作者不得擅自离岗，应随时观察机器的运转，如有异常应立即停机查明原因。
　　3、粗精洗后洗消：
　　第一粗洗完毕，关机截断电源，将剩余的碱回收放妥，清洗用具置指定位置。
第二按区域清洁卫生要求洗消，取下护板，取下清洗处刷外罩，清除玻璃碴，擦拭机身，加注润滑油，及时填写生产记录。
第三每月应检查和补充变速箱，空气压缩机的机油，并对机身进行一次全面保养。
(三)胶塞(管)的处理
1、用饮用水冲洗表面灰尘，配好洗涤液。
2、用2％Na2co3或0.5％NaoH煮沸30min后饮用水冲尽碱液。
3、置塑料桶加1％HCL浸泡1h后冲尽酸液至中性。
4、用纯水煮沸或115℃热压灭菌30min后，立即倾除热纯水，传入精洗工区。
5、用滤过纯水洗至洗液澄明度合格，置洁净容器传入灌装间。
6、胶塞应全部浸入处理液中并要时时搅动。
7、粗洗后，操作员应及时冲刷拭干夹层锅，以防锈蚀。
8、洗涤用具洗净后放回原处，并填写处理记录。
(四)隔离膜的处理
1、操作者戴乳胶手套，拆去内包装于纯水下逐张捻开，用澄明的95％EeOH 浸没8h以上。
2、用流动纯水冲洗至洗液无明显白点后，用NS煮沸或115℃热压灭菌30min 送入精洗工区。
3、用滤过纯水洗至洗液澄明度合格，置有盖容器传入灌装间。
4、清洗器具及将EeOH回收至指定位置，填写处理记录。
三、配料岗位
(一)清场与准备
1、称量者着一般区工作服，在仓库除原辅料处包装，传入称量间，着控制区工作服上岗。
2、配制者着控制区工作服上岗，开紫外灯灭菌30min后，启动净化机30min。
3、称量配制者，按分工与清场记录要求进行准备与清场，由质监员，复查并签签合格结论后，方可操作。
(二)称量与洗消
1、校正磅、称零点，天秤用砝码测感量，应与标片上感量相符，磅称用500和1000g砝码测重，读的误差应不超过一个分值度。
2、称量者按处方及配制量计算与填写投料量，必要时除去原辅料内包装后称量。
3、配制者应按核校原辅料质量和投料量及读数，回收品应核对品名，将霉变等不合格品剔除。
4、称量小时可直接称置洁净容器内，较大时，可将原辅料整件(除外包装)直接称量，但应注意减去包装重。
5、称量者将磅秤等用具擦试干净，游标回零，砝码还原， 剩余原辅料封口传入原料库。
6、清除内外包装材料，按该区域卫生要求清理室内卫生，器具挂好状态标记。
(三)配制与洗消
1、将已称量的原辅料传入浓配间，置浓配桶内，加注身用水使成规定浓度(G S50－70％，N S20－30％)必要时调整pH。
2、加热至90－100℃，湿法加入活性炭，保温15－30min后冷却， 必要时可采用二次加炭法。
3、待冷却45－50℃时，反复压滤回流数分钟后，稀释至刻度，按温度校正体积，搅匀，取样传入质检室。
4、检验合格及时通知灌注工序，精滤后灌封，不合格时应据质检意见，调整至检验合格，调整时不得将原料直接加入稀释配料桶内，调整后应再测不合格项目。
5、配制全过程应随时检查管道、阀门、泵有无渗漏及时处理。
6、配后洗消：
第一，关闭水、电、汽、保养设备，及时填写配制记录。
第二，板框滤器及时洗净，并每月用稀释5倍的稀清洁液中循环5－10min、纯水冲尽酸液后，注射用水抽至洗液澄明，灭菌备用。
第三，配制、储液桶，先用清洁剂反复刷洗桶内外壁污迹，再用纯水冲洗清洁剂后，用注射用水荡洗数次，用前再用注射用水冲洗至洗液澄明，长期不用，应以75％乙酸擦拭内壁密放置。
第四，地面墙壁按区域卫生要求洗消，所有器具挂好标记。
(四)附： 原辅料配比表(100万ml量)
处方
NaCl(kg)
GS(kg)
针用炭(g)
10%Hcl(ml)
0.9%NS
0.9
/
200～300
5
5%GS
/
50
200～300
28～36
10%GS
/
100
200～300
28～36
50%GS
/
500
200～300
28～30
针用活性炭用量：浓配0.3－0.5％，稀配0.02－0.1％(g/v)。
配液体积校正表(100万ml)
温度℃
70
65
60
55
50
45
40
35
校正量(L)
19.6
16.7
13.56
11.6
8.52
7.3
3.88
3.46
投料速算表
投料量浓度％
5
10
20
50
100

0.1
0.05
0.10
0.20
0.50
1.00
0.2
0.10
0.20
0.40
1.00
2.00
0.5
0.25
0.50
1.00
2.50
5.00
0.9
0.45
0.90
1.80
4.50
9.00
1
0.50
1.00
2.00
5.00
10.00
5
2.50
5.00
10.00
25.00
50.00
10
5.00
10.00
20.00
50.00
100.00
20
10.00
20.00
40.00
100.00
200.00
50
25.00
50.00
100.00
250.00
500.00
70
35.00
70.00
140.00
350.00
700.00
四、制剂检查
(一)准备与清场
1、着一般工作服，搞好室内卫生。
2、配制试剂，培养基等及按要求标定校正滴定液，并记录工作日志。
3、提前预热，校对仪器，校正培养箱温度及定时观察记录无菌卫检结果。
4、为提高效率，节约试剂，应采用集中检验与某些项目半成品套检的方法，但样品记录应编号，防止混淆。
5、每个检查项目和试液配制由专人负责到底，如有特殊情况需交第二人时，必须交接清楚。
(二)操作程序
1、生产过程中检验
⑴澄明度：注射液的半成品。
⑵含测：据“操作常规”采用快检法测定，内控在高底限的±3％内，若不合格按下式计算调整量：
1 糖旋光度（a） 
a低限时：补糖量(g)＝V配(C规－a 1.0426)/100
a高限时：补水量(ml)＝V配(a 1.0426－C规)/10
②直接滴定法 
低限: 加药量(g)＝C规％×V配(V理－V耗)/V理
高限: 加水量(ml)＝V配(V耗－V理)/V理 
③回滴法 低限: 加药量(g) ＝V配(C规％－C测％)
(通用式) 高级: 加水量(ML)＝V配(C测－C规)/C规
（注: V配：配制总量(ml)； C规：规定百分比浓度；V理、V耗：滴定消耗理论体积的实际消耗体积；V测：实测得浓度。）
④补加高浓度液体，用交叉法。
(3)pH值、控制在工艺规程最佳范围内。
2、水质：饮用水每季检查一次水硬度，注射用水每月1～5日全检一次。
3、成品全检：
⑴取样：按取样规则量取，注意方法合理，取样均匀。
⑵定性：应注意样品与试剂用量及实际条件的影响。
⑶杂质检查：应全面准确，以保证其纯度。
⑷定量：二次检测结果相差1％以上应重测。
⑸剂型质量检测，应符合该剂型通则项下的所有要求。
4、工艺卫生验证：
⑴菌落检查：取普通琼脂平板(9cm)采用五点法在控制区。 洁净区关键操作点露置30mim经37℃培养24h后观察，控制区(1次／月)平均菌落≤10个／皿，洁净区＜1次／月，平均万级≤3／皿，百级≤1／皿。
⑵手消检查：用蜡笔在灭菌普通平板(9cm)底部划分5格，编1、2、3、4、5号，在控制区内打开平板一角，甲乙两人分别以左右手各一指涂沫1、2和3、4 处，第5格对照，置37℃培养24h后观察，洁净室人员手洗消后不得染菌( 每月随机抽查一次)。
(三)检验后洗消
1、仪器用毕依次关好各开关，复原并进行日常保养。 附件及时洗净后置指定处，并填写使用记录。
2、器具及时洗消使之洁净，并清除废物。
3、将试剂排放整齐，按校对审查核对制度事理，检查记录。
4、下班前应对水、电、门窗等列行安全检查。
五、灌封线岗位
(一)准备与清场
1、盖膜和加塞者，按工艺卫生要求进行洗消后，着洁净工作服，戴口罩、乳胶手套，经风淋2min后上岗，放瓶和封口者着一般区洁净工作服上岗。
2、按分工清场记录要求进行准备清场，由质监员复查，并签合格结论后，等待灌封。
3、滤膜(器)洗涤安装，将滤膜用纯水反复清洗后，用60－80 ℃热蒸馏水浸泡12小时以上，用前以注射用水反复冲洗三次，将滤膜对日光灯检查无亮点及微小漏孔或损坏后，光面朝下铺子滤器下层网板正中，加上中层放上洗净的钛板，再盖上盖板，旋紧螺丝，通注射用水，洗至洗水澄明后接药液管道。
4、接到灌封指令后，盖膜者调整装量，封口者开机，试装60瓶后停机，质检员抽检20瓶装量封口，澄明度如有1瓶不合格，复查40瓶，不得有2瓶不合格，否则应查原因，处理至合格后方可正式灌封。
(二)灌封操作
1、开机后精洗者应注意剔除不合格瓶，并按规定方向不中断的放入导瓶槽中精机，严禁将未冲碱等不合格瓶临时顶用。
2、盖膜者用流动滤过注射用水逐和冲洗隔离膜，正反面迅速置瓶口正中，不得漏放，并随时注意调整装量。
3、加塞者应及时补充胶塞和用胶塞头拔正歪膜，并及时检查剔除装量不符者返工处理。
4、封口者应及时补充铝盖，随时观察翻塞，落铝盖及瓶是否到锁口位置，及时手工翻塞放盖及校正错位。
5、装锅者随时用“三指法”检查锁口质量，若不合格及时通知封口者停机调整，并剔除松盖，扎破缩(切)边等不合格品及时返工处理。
6、灌封中机器等再现故障，应立即停机检修，并采取措施避免损失。
(三)灌封后洗消
1、及时停机，用注射用水冲洗洁净器皿和关闭阀门， 擦试设备加注润滑油，保养设备。
2、将剩余的胶塞置专用容顺加盖保存，隔离膜沥干水后加入生理盐水灭菌备用。
3、操作员应及时拆除洗消具并放在指定位置，挂好状态标记，清出非灌封线内用的杂物。
4、滤器洗消，新滤器，板(或流量下降)，浸泡在稀释5 倍的稀清洁液中 5 －10min，饮用水冲洗，再用纯水冲洗干净，灭菌备用。
5、控制区洁净区墙壁消毒剂洗消，及时关停净化设备和填写灌封记录。
六、灭菌岗位
(一)准备与清场
1、着一般区工作服，按分工与清场记录要求进行清场准备， 由质监员复查并签合格结论后，方可操作。
2、挂好推车，放入留点温度计，将半成品整齐立放， 不同品种一般不能混装灭菌。
(二)灭菌操作
1、格车推入柜内，紧闭柜门，将活门转至“排汽”线开外锅进排汽阀，排尽冷气后，关小排汽阀，外锅压力0.1npa时，将活门转至“消毒”线，开内锅下排汽阀，排尽冷气后，关小使之稍有蒸汽排出，进行预热。
2、灭菌时间达工艺规定后，关进汽阀，将活门转至“排汽”线， 徐徐开排汽阀使表压降至“0”点。
3、将活门转至“关闭”线，用冷水冷却柜外至60℃约10min时松柜门，过5nin后徐徐打开柜门。
4、自然冷却10min后，拉开格车，观察记录温度指示剂变化，加放状态标记，必要时(热天)开启吊扇将药夜冷却40℃以下，用饮用水冲净瓶壁，晾干后移入灯检工区。
5、注意点：
第一，必须排尽柜内冷空气，采用饱和蒸汽灭菌柜内，外层压力要一致。
第二，应随时观察温度与变压变化，调整进汽量，确保产品灭菌完全而不变质。
第三，遇异常情况应及时采取应急措施和排除故障。
第四，操作核对者，不得擅离职守，及中途调换，应及时记录灭菌过程。
第五，温差大(冬、春季)时，应关闭门窗，停用排风设施后开柜门，以防炸裂。
(三)灭菌后洗消
1、清除柜内遗留物及碎瓶，擦试灭菌柜表面。
2、检查清除有无遗留的未灭菌半成品。
3、按区域工艺卫生要求搞好卫生，用具摆放整齐。
4、及时统计，填写灭菌记录，复核有关数据。七、灯检包装岗位
(一)准备与清场
1、着一般区工作服，按分工与清场记录要求进行清场准备， 由质监员复查并签合格结论后方可操作。
2、严禁将不同品种，批号的制剂同时灯检、包装，更换品种应注意清场。
(二)灯检操作
1、检品应轻拿轻放于灯检台上，按直立、倒转，平视三步旋转法检视。
2、每瓶检视时间不得少于15秒，每检视2h应休息10min。
3、严格掌握澄度检查判断标准，剔出不合格品，及时填写分类记录。
4、每批由质检员按标准抽查，并及时抽样，如不符合规定， 则该检视员的检品应返工重检。
(三)包装操作
1、贴签者临时在标签上盖检查员代号章，经核对无误后方可贴用，贴签位置，应适中、端正、牢固。
2、装箱者应检查剔出贴歪，漏贴标签药液返工，合格品置周转箱后，转入成品库。
3、每批包装入库完毕，工序负责人与保管员应清点记录数量， 并挂上“待检品”标记。
(四)生产后洗消
1、将回收次品贴好加注废品章之标签后，转入原辅料库指定位置，如改做其它用途时，应贴好改用之标签，并记录。
2、及时核实记录标签的领用退毁数，填写生产记录。
3、清除消毁废品(瓶裂、松口、大量异物等)，回收清洗可用包装，将不合格品贴上标记，放指定位置。
4、将周转箱推车等放置于指定位置。
5、搞好本工序卫生，复核，生产记录。