PD-1抑制剂治疗老年肿瘤患者的疗效和安全性分析.pdf

现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期综合诊疗【Comprehensive Diagnosis and Treatment】PD-1 抑制剂治疗老年肿瘤患者的疗效和安全性分析MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.193663方乐平,董振,许菊青,徐伟,王琳1江苏省老年病医院血液肿瘤科，江苏南京2 10 0 2 9；南京医科大学附属明基医院放疗科，江苏南京2 10 0 2 9【摘要】目的：探讨“真实世界 中不可手术老年肿瘤患者程序性死亡受体1（programmed deathreceptor-1，PD-1)抑制剂治疗的疗效和安全性。方法：回顾性分析2 0 19年0 1月至2 0 2 2 年0 7 月接受PD-1抑制剂治疗的癌症患者的病历资料,以6 5岁为分界点将患者分为中青年组（6 5岁）和老年组（其中6 57 4岁为年轻老年组，7 5岁为一般老年组），分析不同年龄组别患者的客观缓解率（objective response rate,ORR）、疾病控制率（disease control rate,DCR）、无进展生存期（progression-free survival,PFS）、总生存期（overallsurvival,OS）以及免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)。结果：共有中青年组46 例、年轻老年组45例和一般老年组38 例，ORR分别为32.6%、31.1%、39.5%，DCR分别为6 9.6%、7 3.3%、7 6.3%，无统计学差异。在肺癌亚组中，三个年龄组的0 RR分别为42.9%、43.8%、47.4%，DCR分别为7 8.6%、87.5%、8 9.5%，无统计学差异。在总体人群中，三个年龄组的中位PFS分别为12.8 6、8.90、10.49个月，中位0 S分别为19.15、16.30、13.7 1个月；肺癌亚组中，中位PFS分别为2 2.8 7、10.53、15.2 5个月，中位0 S分别为2 9.2 2、2 0.56、16.57 个月,PFS及0 S均无统计学差异。三组irAEs的发生率和严重程度差异无统计学意义,但在肺癌人群中,irAEs 的发生是 OS 的危险因素。结论：老年患者接受PD-1 抑制剂治疗的有效性和安全性均与年轻患者相近,但仍需进一步大样本的前瞻性研究来阐明免疫治疗对老年肿瘤患者的影响。【关键词】老年人；肿瘤；程序性细胞死亡受体1抑制剂；有效性；安全性【中图分类号】R730.5【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)19-36 6 3-0 5Efficacy and safety analysis of PD-1 inhibitor in the treatment of elderly cancer patientsFANG Leping,DONG Zhen,XU Juqing,XU Wei,WANG LinDepartment of Hematology and Oncology,Jiangsu Province Geriatric Hospital,Jiangsu Nanjing 210029,China;Department of Radio-therapy,the Afiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Nanjing 210029,China.Abstract)Objective:To investigate the efficacy and safety of programmed death receptor-1(PD-1)inhibitorin elderly patients with inoperable tumors in the real world.Methods:Medical records of cancer patients who re-ceived PD-1 inhibitor in our hospital from January 2019 to July 2022 were retrospectively analyzed.Patients were di-vided into middle-aged and young age group(65 years old)and elderly age group(65 74 years old was theyoung elderly group,and 75 years old was the general elderly group)with 65 years as the cut-off point Objective re-sponse rate(ORR),disease control rate(DCR),progression-free survival(PFS),overall survival(OS),and immune-related adverse events(irAEs)of patients in different age groups were analyzed.Results:A total of 46 young patients,45 young elderly patients,and 38 general elderly patients were included in this study,with ORR of 32.6%,31.1%,39.5%and DCR of 69.6%,73.3%,76.3%,respectively,with no statistical difference.In the lung cancer subgroup,the ORR of three groups were 42.9%,43.8%and 47.4%,and DCR were 78.6%,87.5%,89.5%,respectively,with no statistically significant difference.In the general population,the median PFS of the three groups were 12.86,8.90,10.49 months,and the median 0S were 19.15,16.30,13.71 months.In the lung cancer subgroup,the medianPFS were 22.87,10.53,15.25 months,and the median 0S was 29.22,20.56,16.57 months.There were no statisti-cal differences in PFS and OS among the three groups.There was no significant difference in the incidence and severi-ty of irAEs among the three groups.In addition,in lung cancer population,the occurrence of irAEs was a risk factor forOS.Conclusion:The efficacy and safety of PD-1 inhibitors in elderly patients are similar to those in young patients,butfurther prospective studies with large samples are needed to clarify the effect of immunotherapy on elder cancer patients.【收稿日期】2023 04 06【基金项目】江苏省老年健康科研项目（编号：LR2021007）【作者简介】方乐平（1991一），女，安徽芜湖人，主治医师，主要从事消化道肿瘤、肺癌相关研究。E-mail：f lp 7 334592 16 3.c o m【通信作者】王琳（198 8 一），女，江苏无锡人，副主任医师，主要从事肺癌、消化道肿瘤、肿瘤免疫等方面相关研究。E-mail：l i n w a n g 198 8 【文献标识码】A【修回日期】2 0 2 3-0 5-2 5D0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.19.025 3664 Key words the aged,tumor,PD-1 inhibitor,effectiveness,safety免疫检查点通路是肿瘤免疫逃逸的重要途径。近年来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，I CI s）因其显著的临床疗效而备受关注。随着临床试验的开展,ICIs获批了多种适应证，且越来越多的应用到临床实践中1-3。然而由于人口老龄化,老年癌症患者的数量正在增加4,但临床研究中往往纳人的老年患者不多，且都是经过筛选参加临床试验。其实真实世界中老年人的病情往往更复杂，因此需要更多的真实世界的研究数据论证ICIs治疗的疗效以及安全性。与其他抗肿瘤治疗方法一样，尽管ICIs具有临床益处,但它们也具有毒性,称为免疫相关不良反应（immune一related adverse events,irAEs），这是由于免疫系统过度激活所致,可能影响任何器官5。此外，老年人的全身免疫反应与中青年人也不同,可能影响免疫治疗的疗效。因此,分析真实世界中老年肿瘤患者行程序性死亡受体1（programmeddeath receptor-1,PD-1)抑制剂治疗的疗效和安全性,探索免疫治疗对老年肿瘤患者的影响十分重要。1资料与方法1.1研究对象收集2 0 19年0 1月至2 0 2 2 年0 7 月我院所有不可手术切除的癌症患者临床资料。主要人选标准如下：组织病理确诊为恶性肿瘤;行PD-1抑制剂单药或者联合化疗/分子靶向治疗。排除标准如下：合并其他类型癌症病史；合并严重感染、自身免疫性疾病或正在接受类固醇或者其他免疫抑制药物治疗；合并严重的疾病而影响生存时间；数据不完整的患者；无可测量的病灶或者未定期评估疗效的患者。1.2方法记录患者的性别、年龄、东部肿瘤协作组体能状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOGPS）、身高、体重、治疗前1周内的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、白蛋白水平、C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH)水平、转移病灶数目、PD-1抑制剂治疗方式及治疗线数等。评价采用实体瘤反应评估标准1.1版（responseevaluationcriteriain solid tumors,RECIST1.1），通过不良事件的通用术语标准（C T C A E)5.0 版进行不良反应的评价。最后一次随访时间至2 0 2 3年0 3月0 9日。体质量指数（bodymassindex，BM I）=体重（kg)/身高（m）,中性粒细胞与淋巴细胞比率（neu-trophil-to-lymphocyte ratio,NLR）=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值,淋巴细胞与单核细胞比率(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）=淋巴细胞计数/单核细胞计数比值。总有效率（overallresponserate,ORR）定义为最佳疗效为完全缓解（complete response，CR）与部分缓解（partial response，PR）患者的比例。疾病控制率（disease control rate,DCR）定义为最佳疗效为 CR、PR 和疾病稳定（stable diseasse,SD)患者的比例。无进展生存期（progress-free survival,PFS）定义为从接受PD-1抑制剂开始至观察到疾病进展或因任何原因死亡的日期。总生存期（overall survival,OS）定义为患者开始接受PD-1抑制剂治疗的日期到因任何原因导致死亡的日期。方乐平,等1.3统计学方法应用SPSS21.0统计软件进行分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并进行Log-rank检验，检验各组生存率分布。各组间的计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。NLR与LMR以各自中位数作为分界点。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1患者临床病理特征本研究组12 9例患者包括49例肺癌、2 4例胃癌、15例肝癌、11例食管癌、10 例肠癌、6 例肾癌、4例膀胱癌、6 例胆胰恶性肿瘤、1 例黑色素瘤、1 例卵巢癌、1 例纵隔肿瘤、1 例前列腺癌。中位年龄为6 8 岁（35 92 岁）这些患者中,定义年龄 6 5岁为中青年组，有46 例（35.7%）。6 5岁为老年组,其中6 5 7 4岁为年轻老年组，有45例（34.9%）；7 5岁为一般老年组，有38 例(2 9.5%）。使用的PD-1抑制剂包括帕博利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗。单药 PD-1 抑制剂治疗的有9例（7.0%）,PD-1抑制剂联合化疗有6 7 例（51.9%）,PD-1抑制剂联合靶向治疗有2 9 例（2 2.5%）,PD-1抑制剂联合化疗+靶向治疗的有2 4例(18.6%）。一线治疗接受 PD-1抑制剂有8 3例（6 4.3%），二线治疗人数有2 4例（18.6%），三线及以上治疗人数为2 2 例（17.1%）。三年龄亚组之间的ECOG评分有统计学差异（P=0.038）,其他特征基本相似(表1)。在PD-1 抑制剂治疗分组中,三组中单药 PD-1 抑制剂人数分别为1例（2.2%）、4例（8.9%）、4例（10.5%），PD-1抑制剂联合化疗有2 6 例（56.6%）、2 1例（46.7%）、20例（52.6%）,PD-1抑制剂联合靶向治疗7 例（15.2%）、11例（2 4.4%）、11例（2 8.9%）,PD-1抑制剂联合化疗+靶向治疗的有12 例（2 6.1%）、9 例（2 0.0%）、3例（7.9%）。三个年龄分组中，一线治疗人数分别为2 9例（6 3.0%）、26例（57.8%）、2 8 例（7 3.7%），二线治疗人数分别为10 例（2 1.7%）、8 例（17.8%）6 例（15.8%），多线治疗人数分别为7 例（15.2%）、11例（2 4.4%）、4例（10.5%）。三个年龄亚组中治疗方案以及治疗线数无统计学差异（表1）。2.2不同年龄组的疗效分析在总体人群中，中青年组、年轻老年组、一般老年组中ORR分别为32.6%、31.1%、39.5%（P=0.700）,D C R分别为6 9.6%、7 3.3%、7 6.3%（P=0.784），均没有统计学差异。其中肺癌占总人群的大多数,因考虑到多种肿瘤类型影响结果,遂进一步分析了在肺癌亚组中三个年龄分组的治疗效果对比情况，0 RR分别为42.9%、43.8%、47.4%（P=0.961），DCR分别为7 8.6%、8 7.5%、8 9.5%（P=0.395），同样没有统计学差异。2.3不同年龄组的生存分析在总体人群中，三个年龄亚组的中位PFS分别为12.8 6、8.90、10.49个月（P=0.841），中位0 S分别为19.15、16.30、13.71个月（P=0.553）。肺癌亚组中，中位PFS分别2 2.8 7、10.53、15.2 5个月（P=0.539），中位0 S分别2 9.2 2、2 0.56、16.57个月（P=0.343）。无论是在总人群还是肺癌患者中，三个年龄组间PFS及OS均无统计学差异。PD-1 抑制剂治疗老年肿瘤患者的疗效和安全性分析Modern Oncology 2023,31(19):3663-3667现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19期表1三个年龄亚组临床病理特征及治疗方案比较nTab.1Comparison of clinicopathological features and treatment methodsamong the three age subgroupsnYouthClinical featuresgroup(n=46)(n=45)(n=38)Gender0.594Male36Female10BMI(kg/m2)24ECOC(score)012Number of metastasesNoSingle organ metastasisMultiple organ metastasesNLR4.1634.163LMR2.2752.275Albumin(g/L)5LDH(U/L)Second-line2.4安全性分析PD-1抑制剂单药治疗只发生1例因3级免疫性肺炎、乏力停药,PD-1单抗联合化疗药物治疗患者中36 例出现irAEs,最常见者为乏力10 例,骨髓抑制10 例,皮疹7 例。PD-1单抗联合靶向药物最常见不良反应为高血压(4例)，其次为皮疹3例。PD-1抑制剂联合化疗+靶向治疗常见不良反应有骨髓抑制（8 例）、乏力（6 例）、肺炎（4例）。比较了临床病理特征、治疗方法及治疗线数与irAEs发生的关系，发现只有治疗线数和治疗方案与irAEs有关，三个年龄分组其他特征与irAEs的发生及严重性的差异无统计学意义(表2)。MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19Tab.2Correlation between clinicopathological features,treatment meth-ods and irAEsnYoungGeneral.elderlyelderlygroupgroup33261212562223191637289173631281211232623192317232897373811173528342912161426217111292926108711 3665.表2 临床病理特征及治疗方案与irAEs的相关性nClinical features3 gradePGenderMaleFemaleAge groupYouth groupYoung elderly group0.556General elderly group8BMI(kg/m2)202421ECOG(score)17010.72326Number of metastases23No90.240152324148300.29514242990.1454201130.442864No1-2 grade392121518122481861432714199391921775Single organ metastasis38Multiple organ metastases15NLR4.1630.0704.163LMR2.2750.7972.275Albumin(g/L)5LDH(U/L)Second-line关于不良事件的类型，在中青年组中最常见为骨髓抑制（2 2.9%）、皮疹（2 0.0%）、乏力（17.1%），年轻老年组中最常见为骨髓抑制（30.8%）、乏力（2 6.9%）、肺炎（2 3.1%），在一般老年组中最常见irAEs为乏力（2 0.8%）、肺炎（2 0.8%）、骨髓抑制(16.7%）。可见老年患者中乏力、肺炎可能相对多见。进一步分析了在肺癌人群中的irAEs与OS是否相关，发现有无发生irAEs与OS相关,未发生irAEs者中位OS明显延长（2 5.6 6 个月vs12.95个月，P=0.044），在6 5岁的老年肺癌人群中，未发生irAEs者与发生irAEs者中位OS分别为2 5.6 6 个月和11.2 0 个月（P=0.014），见图1。P0.11535816131422417281531529611271333133314271213247242011401544171698031141635942126101240.6060.0950.7400.6800.4212518172693411323112122101029860.2680.2220.3510.7490.0140.037:3666 A:The relationship between irAEs and OS in the total population of lung cancer.B:The relationship between irAEs and OS in elderly patients(65years old)with lung cancer.3讨论ICIs的治疗目前已应用于多个肿瘤领域,并且取得了不错的疗效。单药治疗时,老年肺癌患者似乎从ICIs中获得与年轻患者相同的益处，且没有过量的毒性。与化疗联合使用,ICIs对老年人群的实际影响尚不清楚6-7 。一些小的回顾性研究探讨了非临床研究的ICIs 治疗老年癌症患者的有效性,发现不同年龄组间OS无差异8-9。另有人认为以不同的年龄为分界点会产生不同的结果，将6 5岁作为老年人和年轻人的分界线时，老年人可以和年轻人一样,可以通过ICIs治疗获得OS的延长，但按7 5岁划分年龄段时，老年人不能通过免疫治疗获益10 。在本研究总体人群中发现在65岁、6 5 7 4岁以及7 5岁三组间PFS以及0 S均无统计学差异,ORR、D C R亦无统计学差异,且在肺癌亚组中,亦得出相同结果，遂在基线资料无明显差异情况下不同年龄组间PD-1抑制剂治疗的有效性可能无显著差异。目前仍缺少基于不同年龄间irAEs的严重程度或类型的数据。有荟萃分析发现高龄是致命性ICIs毒性的危险因素。文献报道大于等于7 5岁与小于7 5岁的晚期癌症患者使用PD-1/PD-L1 抑制剂后在irAEs 的发生、住院和因irAEs而停止治疗方面无显著差异，但老年组非预期的严重并发症发生率更高,可见irAEs对老年患者的影响，特别是那些身体虚弱的患者，有时会更大12 。但关于年龄与毒性无明显相关性的报道也不少,曾有在肺癌中报道PD-1抑制剂毒性在不同的年龄、合并症状态或不同ECOG评分中无明显差异13。LUCIANI等4 进行了一项多中心回顾性研究,报道了7 5 岁非小细胞肺癌（non s m a ll c e ll lu n g c a n c e r,NSCLC)患者接受 PD-1 抑制剂的疗效和安全性,发现 8 0 岁以下和8 0 岁及以上患者的生存期没有差异，且与在临床试验中纳人的年轻患者中观察到的疗效和毒性相当。并且已有文献报道对于晚期NSCLC的老年患者，包括那些PS评分高、脑转移或ECFR/ALK变异的患者，低剂量白蛋白紫杉醇和替雷利珠单抗联合治疗都是安全的15。积累的临床经验表明，高龄并不会导致老年患者接受抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1 治疗的反应更差或毒性更大16 。本研究中三个年龄组间的irAEs发生率及严重程度无统计学差异，但在老年患者中乏力、肺炎可能相对多见。致命的irAEs可能方乐平,等A（0.80.60.40.2F01020304050os(months)图1是否发生irAEs患者的OS生存曲线A：肺癌总人群中irAEs与OS的关系;B：6 5岁老年肺癌人群中irAEs与OS的关系。Fig.1OS curves of patients with irAEs or notPD-1 抑制剂治疗老年肿瘤患者的疗效和安全性分析B1.0P=0.0440.80.60.4irAEsnWithoutnWith+Without-censored+With-censoredP=0.014irAEsnWithout0.2-With+Without-censored0+With-censored01020304050os(months)在虚弱的老年患者中更频繁地发生，这可能是功能储备减少或不良事件和合并症相互作用的结果。因此，不能仅仅根据年龄预测PD-1抑制剂的疗效和安全性。研究还发现在肺癌中,irAEs 的发生是患者的不良预后因素,且在老年人亚组中亦得出同样结果,推测可能与irAEs导致营养状况差，体力状态下降以及患者不能耐受继续抗肿瘤治疗等有关。据推测，慢性全身炎症状态以及老年患者生理上发生的免疫衰老可能会影响治疗的疗效和irAEs 的发生17 。众所周知,随着年龄的增长,T细胞增殖能力减弱,NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力减弱18 。但亦有报道细胞衰老水平越高，抗肿瘤免疫更为活跃。在一项50 0 多例黑色素瘤患者的研究中发现,6 0 岁以上的患者对抗PD-1的反应更有效,且有年龄相关,进一步在年轻小鼠体内发现调节性T细胞（Treg)群体显著增多,在年轻患者中 Tregs 也有类似的增加。使用抗CD25清除Tregs增加了年轻小鼠对抗PD-1的反应。这些结果强调了将年龄作为免疫治疗反应的一个因素考虑的重要性19。陆懿等人2 0 分析了老年胃癌患者的转录组特征，发现免疫相关的信号通路在6 5岁胃癌中显著富集，提示老年胃癌的抗肿瘤免疫较为活跃，可能对免疫治疗敏感。此研究中全身炎症免疫指标未观察到与年龄相关，且与irAEs的发生无明显相关性。NARDONE等人17 报道PD-1抑制剂在年轻和老年NSCLC患者中同样有效，基线时全身炎症的有害影响仅在年轻患者中观察到。根据已发表的免疫检查点阻断剂治疗的临床试验数据，在某些癌症类型（如黑色素瘤)的老年患者中,观察到更高的治疗反应率和更有利的预后。考虑到许多癌症类型中老年患者的高突变特性，调节免疫功能可能有利于老年人的免疫治疗，这需要进一步的研究2 1。结合本研究及参考文献报道的研究,老年癌症患者群体应用PD-1抑制剂以及是否联合治疗可能需要评估患者体力状况、既往抗肿瘤治疗情况、合并症情况、癌症类型、与老年人衰老相关的免疫系统的改变等。我们研究结果提高了在老年肿瘤患者群体中临床使用PD-1 抑制剂治疗方案的可能性,目的是延长患者的生存时间。本研究的局限性是其回顾性设计所固有的，这可能导致数据的不精准。另一方面，本项研究为单中心小样本研究，这可能引起选择偏差，尚需要在大样本研究中进行验证。本现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19期研究中有些患者未进行 PD-L1 表达检测,未分析 PD-L1表达和PD-1抑制剂疗效的关联。综上,我们的研究初步表明PD-1抑制剂在老年恶性肿瘤患者中具有确切的疗效和可耐受的安全性。为老年恶性肿瘤使用PD-1抑制剂的治疗提供了参考依据。【参考文献】1 XIA L,LIU Y,WANG Y.PD-1/PD-L1 blockade therapy in ad-vanced non-small-cell lung cancer:Current status and future di-rectionsJ.Oncologist,2019,24(Suppl 1):S31-S41.2 KEENAN TE,TOLANNEY SM.Role of immunotherapy in triple-negative breast cancer J.J Natl Compr Canc Netw,2020,18(4):479-489.3 CARLINO MS,LARKIN J,LONG GV.Immune checkpoint inhibi-tors in melanoma J.Lancet,2021,398(10304):1002-1014.4SMITH BD,SMITH GL,HURRIA A,et al.Future of cancer inci-dence in the United States:Burdens upon an aging,changing nationJ.J Clin Oncol,2009,27(17):2758-2765.5RAMOS-CASALS M,BRAHMER JR,CALLAHAN MK,et al.Im-mune-related adverse events of checkpoint inhibitors J.Nat RevDis Primers,2020,6(1):38.6 NALTET C,BESSE B.Immune checkpoint inhibitors in elderly pa-tients treated for a lung cancer:A narrative reviewJ.Transl LungCancer Res,2021,10(6):3014-3028.7SHIOTSU S,YOSHIMURA A,YAMADA T,et al.Pembrolizumabmonotherapy for untreated PD-L1-positive non-small cell lungcancer in the elderly or those with poor performance status:A pro-spective observational studyJ.Front Oncol,2022,12:904644.8SATTAR J,KARTOLO A,HOPMAN WM,et al.The efficacy andtoxicity of immune checkpoint inhibitors in a real-world older pa-tient populationJ.J Geriatr Oncol,2019,10(3):411-414.9BEN-BETZALEL G,STEINBERG-SILMAN Y,STOFF R,et al.Immunotherapy comes of age in octagenarian and nonagenarian me-tastatic melanoma patientsJ.Eur J Cancer,2019,108:61-68.10 占美，吴斌，陈昭燕，等.程序性细胞死亡蛋白1抑制剂用于老年晚期非小细胞肺癌患者的文献分析J.医药导报，2021,40(3):330-335.ZHAN M,WU B,CHEN ZY,et al.Literature analvsis of PD-1inhibitors in elderly patients with advanced non-small cell lungcancerJ.Herald of Medicine,2021,40(3):330-335.11 LICHTENSTEIN MRL,NIPP RD,MUZIKANSKY A,et al.Impact ofage on outcomes with immunotherapy in patients with non-smallcell lung cancer J.J Thorac Oncol,2019,14(3):547-552.MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.1912 SAKAKIDA T,ISHIKAWA T,UCHINO J,et al.Safety and tolera-bility of PD-1/PD-L1 inhibitors in elderly and frail patientswith advanced malignancies J.Oncol Lett,2020,20(4):14.13 MUCHNIK E,LOH KP,STRAWDERMAN M,et al.Immunecheckpoint inhibitors in real-world treatment of older adults withnon-small cell lung cancer J.J Am Geriatr Soc,2019,67(5):905912.14LUCIANI A,MARRA A,TOSCHI L,et al.Efficacy and safety ofanti-PD-1 immunotherapy in patients aged 75 years with non-small-cell lung cancer(NSCLC):An Italian,multicenter,retro-spective studyJ.Clin Lung Cancer,2020,21(6):e567-e571.15 ZHU W,GENG Q,PENG H,et al.Efficacy and safety of low-dose nab-paclitaxel plus tislelizumab in elderly patients withpreviously treated metastatic non-small cell lung cancer J.Front Oncol,2022,12:802467.16 PAWELEC G.Does patient age influence anti-cancer immunityJ.Semin Immunopathol,2019,41(1):125-131.17 NARDONE V,GIANNICOLA R,GIANNARELLI D,et al.Distinctiverole of the systemic inflammatory profile in non-small-cell lungcancer younger and elderly patients treated with a PD-1 immunecheckpoint blockade:A real-world retrospective multi-institu-tional analysisJ.Life(Basel),2021,11(11):1235.18韩玉坤，高春晓，童金莲，等.肿瘤相关免疫功能评价指标的增龄研究J.中华老年医学杂志，2 0 2 1,40（9）：1130-1136.HAN YK,GAO CX,TONG JL,et al.A study of aging characteris-tics of evaluation indicators system for tumor-related human im-mune function J.Chinese Journal of Geriatrics,2021,40(9):1130-1136.19KUCEL CH,DOUGLASS SM,WEBSTER MR,et al.Age corre-lates with response to anti-PD1,reflecting age-related differ-ences in intratumoral effector and regulatory T-cell populationsJ.Clin Cancer Res,2018,24(21):5347-5356.20陆懿，王德强，应乐倩，等.老年胃癌的免疫相关多组学分子特征J.临床肿瘤学杂志，2 0 2 2,2 7（6）：514-52 1.LU Y,WANG DQ,YING LQ,et al.Multiomic molecular featuresassociated with immunity in elderly patients with gastric cancerJ.Chinese Clinical Oncology,2022,27(6):514-521.21 ZHANG QJ,LUAN JC,SONG LB,et al.Age-related differencesin molecular profiles for immune check