不同胰岛素治疗方案对于2型糖尿病合并妊娠患者葡萄糖目标范围时间的影响.pdf

实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Sept.Vol.39,No.9 696文章编号：10 0 3-6 9 46(2 0 2 3)0 9-0 6 9 6-0 4不同胰岛素治疗方案对于 2 型糖尿病合并妊娠患者葡萄糖目标范围时间的影响张朝燕，张艳青，高江,徐凤荣，苏旭东（1.聊城市妇幼保健院妇产科，山东聊城2 52 0 0 0;2.聊城市人民医院内分泌科，山东聊城2 52 0 0 0）【摘要】目目的:探讨不同胰岛素治疗方案对于2 型糖尿病合并妊娠患者葡萄糖目标范围时间（TIR)的影响。方法：选择2 0 19 年1月至2 0 2 1年12 月于聊城市人民医院及聊城市妇幼保健院就诊的孕1618周2 型糖尿病患者7 2 例,随机分为胰岛素泵组(n=24）、基础+餐时胰岛素组(n=25）、预混胰岛素组(n=23)；患者入组后12 周,每周监测血糖,调整胰岛素剂量;所有患者于第13周佩戴瞬感扫描式葡萄糖监测（FCM）系统,佩戴前3天维持原有治疗方案，并记录血糖相关数据。结果：胰岛素泵组的胰岛素用量、糖化血红蛋白（HbAlc）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR)较基础+餐时胰岛素组和预混胰岛素组明显下降,而TIR显著上升,差异有统计学意义（P0.05）。结论：应用胰岛素泵治疗的孕妇HbAlc、T I R 优于胰岛素皮下注射者。【关键词】2 型糖尿病;妊娠;葡萄糖目标范围时间中图分类号：R714.256Effects of Different Insulin Treatment Schemes on Glucose Time in Range inPregnant Women with Type 2 DiabetesZHANG Zhaoyan,ZHANG Yanqing,GAO Jiang,et al(Department of Gynaecology and Obstetrics,Liaocheng Women and Children Hospital,Liaocheng Shandong252000,China)Corresponding author:SU XudongAbstractObjective:To evaluate the effects of different insulin treatment schemes on glucose time in range inpregnant women with type 2 diabetes.Methods:This clinical trial involved 72 women with type 2 diabetes at 16-18 weeks of gestation in Liaocheng Peoples Hospital and Liaocheng Women and Children Hospital from January2019 to December 2021.They were randomly divided into three groups:insulin pump group(n=24),basal+mealtime insulin group(n=25),pre-mixed insulin group(n=23).After 12 weeks of enrollment,the patients bloodglucose was monitored weekly and the insulin dose was adjusted.All patients wore the flash glucose monitoring(FGM)system at 13th week,maintained the original treatment plan 3 days before wearing it,and collect glucoserelated data.Results:The insulin dosage,glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c)and glucose above target rangetime(TAR)in the insulin pump group were significantly reduced compared to the basal+mealtime insulin groupand pre-mixed insulin group,while TIR was significantly increased,with a statistically significant difference(P 0.05)in the comparison of indicators between the bas-al+mealtime insulin group and the premixed insulin group.Conclusions:The HbA1c and TIR of of pregnantwomen treated with insulin pump are better than those treated with subcutaneous insulin injection.Key words Type 2 diabetes;Pregnant:Glucose time in range2021年美国糖尿病学会（AmericanDiabetesAsso-ciation,ADA)关于妊娠期间糖尿病指南指出：伴随着女性肥胖发病率上升,育龄期妇女糖尿病发病率也逐年升高 。我国也同样面临这样的问题：最新数据显示我国成年人糖尿病发病率为12.8%,其中女性发病率为11.8%2 1。合并糖尿病的孕妇自然流产、胎儿异通讯作者：苏旭东,E-mail:文献标志码：A常、子痫前期、胎儿死亡、巨大儿、新生儿低血糖，高胆红素血症和新生儿呼吸窘迫综合征的发病率明显升高;良好的血糖控制对于减少妊娠并发症极为重要。糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin Alc,HbAlc)是评价糖尿病患者血糖控制的主要指标,但其无法提供短期血糖波动以及高血糖、低血糖等信实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Sept.Vol.39,No.9息,且其水平受患者血红蛋白水平的影响,在全面评估血糖控制情况方面具有一定局限性。葡萄糖目标范围时间（time in range,TIR）作为评价血糖控制的新指标,可全面反映血糖情况而引起临床的重视。2 0 19年,糖尿病先进技术与治疗大会（Advanced Technolo-gies and Treatmentsfor Diabetes,ATTD）专家共识推荐TIR、葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（timebelowrange，TBR)百分比为评估短期血糖控制的三大核心指标,精准地提供高血糖与低血糖的程度、频率和持续时间 3。瞬感扫描式葡萄糖监测系统（flash glucose mo-nitoring,FGM)是新近用于临床的葡萄糖监测设备,可连续佩戴14天且无需指尖血糖校准；可以提供包括TIR在内的多项数据。糖尿病合并妊娠的患者有多种胰岛素应用方案：胰岛素持续皮下泵入、基础+餐时胰岛素注射、预混胰岛素注射;目前缺少2 型糖尿病合并妊娠患者应用不同胰岛素治疗方案对于 TIR 影响的相关报道。本研究旨在探讨不同的胰岛素治疗方案对于2 型糖尿病合并妊娠患者 TIR 的影响。1资料与方法1.1研究对象本研究是双中心的前瞻性开放性随机对照试验，纳入2 0 19 年1月至2 0 2 1年12 月于聊城市人民医院和聊城市妇幼保健院就诊的2 型糖尿病合并妊娠患者7 2 例。纳入标准：应用胰岛素治疗的孕 16 18 周 2 型糖尿病单胎患者。2 型糖尿病诊断标准:妊娠前血糖达到世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准,已确诊为2 型糖尿病的患者;或者妊娠期血糖升高达到如下标准:空腹血糖7.0 mmol/L;7 5 口服葡萄糖耐量试验,服糖后2 小时血糖11.1 mmol/L;伴有典型的高血糖症状或高血糖危象,同时随机血糖11.1 mmol/L;H b A lc 6.5%4。排除标准:妊娠期糖尿病(gestational dia-betes mellitus,GDM)及1 型糖尿病患者。GDM 的诊断标准为孕期血糖升高,但未达到上述2 型糖尿病诊断标准。1型糖尿病诊断标准需至少符合以下条件中1项:糖尿病代谢紊乱症状明显,发生过糖尿病酮症酸中毒;谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体阳性;C肽2 0 0 pmol/L;每日均需胰岛素治疗。排除合并高血压、风湿免疫系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病的孕胰岛素泵组基础+餐时胰岛素组(n=24)(n=25)年龄（岁）32.553.45糖尿病病程(年）3.95 1.59HbAlc(%)6.50 0.14 胰岛素泵组与基础+餐时胰岛素组比较；胰岛素泵组与预混胰岛素组比较；基础+餐时胰岛素组与预混胰岛素组比较 697:妇。不愿意佩戴胰岛素泵或者FGM。对 FGM探头材料过敏。本研究经聊城市妇幼保健院医学伦理委员会批准（编号：2 0 18 110 0 3）,所有研究对象均签署知情同意书。1.2研究方法1.2.1分组方法和治疗方案按随机数字表法将患者随机分为胰岛素泵组（2 4 例）、基础+餐时胰岛素组(2 5例）、预混胰岛素组(2 3例）。胰岛素泵组应用门冬胰岛素持续皮下泵入;基础+餐时胰岛素组应用地特胰岛素2 0 点皮下注射，门冬胰岛素三餐前即刻皮下注射;预混胰岛素组应用精蛋白生物合成人胰岛素注射液(30 R）于早、晚餐前15分钟皮下注射。1.2.2?资料收集收集患者一般资料如年龄、糖尿病病程、HbA1c;对所有患者按照身高、体质量制定糖尿病食谱并进行运动指导；所有患者每周至少检测空腹+三餐后末梢血糖1天、7 次血糖谱1 天,如发生低血糖症状,随时检测指尖血糖，由团队固定的医生根据血糖结果调整胰岛素剂量,共12 周。血糖控制目标为空腹血糖 5.3 mmol/L,餐后2 小时血糖 6.7 mmol/L。所有患者于入组第13 周佩戴FGM系统,佩戴前3天维持原有治疗方案,并记录相关数据。1.2.3主要观察指标TIR、T A R、T BR、平均葡萄糖波动幅度（mean amplitude of glucose excursion,MAGE）。本研究采用的 TIR 标准参照 ADA 指南,定义为 2 4 小时内葡萄糖在3.5 7.8 mmol/L范围内的时间百分比；TBR定义为2 4小时内葡萄糖 7.8 mmol/L的时间百分比 。1.3统计学方法使用软件SPSS25.0进行统计处理数据，计量资料用均数标准差（xs）表示，计量资料如果符合正态分布，采用独立样本t检验分析组间差异；如不符合正态分布者,使用秩和检验。P0.05)。见表 1。表13组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general data of patients in three groups预混胰岛素组(n=23)32.20 3.3432.91 3.773.80 1.473.69 1.786.47 0.106.53 0.08P,00.7060.4840.3200.7500.8320.848t20.2090.5250.810P,0.8350.5370.6020.2410.7450.921P,?0.5930.8110.890实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Sept.Vol.39,No.96982.2应用不同胰岛素治疗方案各指标比较所有入组患者均完成本研究。3组患者胰岛素用量、HbA1c、TIR、T A R 比较差异有统计学意义（P0.05）。其中,胰岛素泵组的胰岛素用量、HbAlc、T A R 较基础+餐时胰岛Tab 2 Comparison of indicators among three groups of patients with different insulin treatment胰岛素泵组基础+餐时胰岛素组(n=24)(n=25)胰岛素用量(u/d)26.52 6.56HbAlc(%)5.80 0.84TIR(%)68.95 3.92TBR(%)1.15 0.04TAR(%)29.90 4.12MAGE(mmol/L)4.220.24胰岛素泵组与基础+餐时胰岛素组比较;胰岛素泵组与预混胰岛素组比较；基础+餐时胰岛素组与预混胰岛素组比较3 讨 论糖尿病合并妊娠患者的血糖控制较非妊娠患者更为严格。2 0 2 0 版中国2 型糖尿病防治指南建议：所有类型的妊娠期高血糖患者血糖控制目标为空腹血糖 5.3mmol/L,餐后1小时血糖 7.8 mmol/L,餐后2 小时血糖70%,2型糖尿病孕妇及妊娠期糖尿病孕妇力求 TIR90%；目前缺少不同胰岛素治疗方案对于2 型糖尿病合并妊娠患者 TIR影响的研究。血糖控制与饮食、运动、胰岛素注射方法等多种因素均有关；为了避免饮食、运动、胰岛素注射方法差异带来的偏倚,本研究在试验中根据每个患者的身高、体质量制定了个体化的糖尿病食谱及运动处方；为皮下注射胰岛素的患者提供了统一胰岛素注射用笔并进行注射方法的培训。各国指南对于糖尿病合并妊娠患者均推荐应用胰岛素治疗,胰岛素的治疗方案有多种:速效胰岛素素组和预混胰岛素组明显下降,而 TIR 显著上升,差异有统计学意义(P0.05）。见表2。表2 3组患者应用不同胰岛素治疗方案各指标比较预混胰岛素组(n=23)31.80 7.2732.44 1.786.24 0.776.35 0.9159.28 2.5158.53 2.110.76 0.330.78 0.2339.96 2.7240.69 2.204.78 0.254.88 0.23血糖的风险 5。而 Hauffe 等 6 发现胰岛素泵与皮下注射对于孕早、中、晚期HbA1c无影响。另一项纳入了7 8 2 4例1型糖尿病孕妇的荟萃分析发现：应用胰岛素泵治疗的孕妇孕早期HbAlc水平比皮下注射组下降0.45%，而孕中期下降0.2 5%，孕晚期下降0.09%;并且胰岛素泵组应用胰岛素的剂量更少 7 ；应用胰岛素泵治疗的孕妇严重低血糖的发生率比皮下注射组明显降低 8 。既往不同胰岛素方案对于血糖控制的研究多集中在1 型糖尿病孕妇,对于 2 型糖尿病合并妊娠的研究较少,不同胰岛素方案对于TIR影响的研究更为缺乏。本研究发现,应用胰岛素泵治疗的2 型糖尿病孕妇每日需要的胰岛素剂量更少,并且 TIR 明显升高，HbA1c、T A R 明显下降。胰岛素泵相比较皮下注射有如下优势：基础量可以分段调节,能减少血糖波动。可以避免单次皮下注射较大剂量胰岛素引起的吸收不良。出现低血糖时可随时暂停胰岛素注入。长期应用胰岛素泵治疗的孕妇可以得到更好的血糖P,02.3200.0312.0320.0482.2890.0290.7560.4542.3170.0251.5850.120持续皮下泵入、基础+餐时胰岛素皮下注射、预混胰岛素皮下注射。我国目前2 型糖尿病合并妊娠患者胰岛素治疗方案仍以皮下注射为主，但随着门诊医保统筹报销政策实施，孕期应用胰岛素泵的患者逐年增加。胰岛素泵可模拟人正常胰岛素分泌,使糖尿病患者得到良好的血糖控制。但是之前的文献报道对于糖尿病合并妊娠患者胰岛素持续皮下泵入降糖效果是否优于胰岛素皮下注射仍有争议：一项来自加拿大的研究显示1型糖尿病孕妇应用胰岛素泵治疗HbA1c水平较皮下注射组明显降低,并且没有增加低P,2.1250.0452.3100.0252.3380.0260.8780.3842.3080.0281.8430.071P,0.2410.8110.0630.8700.0750.9400.0460.964.0.0760.9390.2700.788实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Sept.Vol.39,No.9控制。从不同胰岛素的作用特点来看,基础+餐时胰岛素皮下注射较预混胰岛素应该可以取得更好的血糖控制。但是在本研究,两种皮下注射胰岛素的治疗方案并没有明显的区别,原因可能与这部分患者糖尿病病史较短,胰岛功能相对较好有关。在临床工作中也发现孕晚期随着胰岛素抵抗加重，有部分之前应用预混胰岛素皮下注射的患者需要改为基础+餐时胰岛素方案才能得到更好的血糖控制。本研究发现应用胰岛素泵治疗的孕妇 TIR比皮下注射明显升高,但远未达到中国2 型糖尿病防治指南的要求。已有文献报道持续葡萄糖监测系统可改善1 型糖尿病孕妇的血糖控制,每天可增加 TIR 100分钟,减少 TAR 72分钟,并且可显著降低不良妊娠结局的发生风险 9 。在孕期间断应用持续葡萄糖监测系统可以获得更全面的血糖信息，发现无感知的低血糖,从而更为精细地调整胰岛素剂量,取得更好地血糖控制,增加 TIR,减少不良妊娠结局发生。本研究存在一些不足：首先，样本量较小且来自同一地区,可能存在一定偏倚；其次,本研究只是初步探讨了孕期不同的胰岛素治疗方案对于 TIR 的影响，并没有延续到整个孕期，未对分娩以及新生儿情况进行随访,缺少TIR水平与妊娠结局的资料。综上所述,应用胰岛素泵治疗的孕妇 HbA1c、T I R优于胰岛素皮下注射者,对于 TIR 提高是否可减少妊娠不良结局的发生仍需大规模的前瞻性随机对照临床试验证实。参考文献1 American Diabetes Association.Management of diabetes in pregnan-cy:standards of medical care in diabetes-2021 J.Diabetes Care,699.2021,44(Suppl 1):S200-S210.2 Li Y,Teng D,Shi X,et al.Prevalence of diabetes recorded in Chinausing 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Associa-tion:national cross sectional study J.BMJ,2020,369:m997.3Battelino T,Danne T,Bergenstal RM,et al.Clinical targets for contin-uous glucose monitoring data interpretation:recommendations from theinternational consensus on time in range J.Diabetes Care,2019,42(8):1593-1603.4中华医学会妇产科学分会产科学组，中华医学会围产医学分会，妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南（2 0 14）J.中华妇产科杂志，2 0 14,49（8）：56 1-56 9.5 Kallas-Koeman MM,Kong JM,Klinke JA,et al.Insulin pump use inpregnancy is associated with lower HbAlc without increasing the rateof severe hypoglycaemia or diabetic ketoacidosis in women with type 1diabetesJ.Diabetologia,2014,57(4):681-689.6 Hauffe F,Schaefer-Graf UM,Fauzan R,et al.Higher rates oflarge-for-gestational-age newborns mediated by excess maternal weightgain in pregnancies with type I diabetes and use of continuous subcu-taneous insulin infusion vs multiple dose insulin injectionJ.DiabetMed,2019,36(2):158 166.7Norgaard K,Sukumar N,Rafnsson SB,et al.Efficacy and safety ofrapid-acting insulin analogs in special populations with type 1 diabe-tes or gestational diabetes:systematic review and Meta-analysis 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