重症肌无力的免疫治疗.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,重症肌无力的免疫治疗,胸腺摘除,胸腺摘除的机制,自身免疫的启动,1.,病毒感染胸腺上皮细胞出现新的抗原决定簇,2.,抗原决定簇致敏了的,T,细胞（辅助性和 毒性,T,细胞,3.,产生乙酰胆碱受体抗体的,B,细胞,这些均有助于,MG,的发病和病情加重,对,MG,病人首选胸腺摘除,1.,未成年前尽量不作胸腺摘除,2.,等病情相对稳定后再作胸腺摘除,3.,胸腺摘除前尽量不用或少用免疫抑制药物,4.,必要时先作血浆交换,适应症,1.,早年由于手术死亡率高，控制严，后方法改进，适应症扩大。,2.,现在一般主张：凡全身型,MG,、无手术禁忌的,MG,、甚至经多方治疗、久治无效的眼型,MG,，均考虑胸腺摘除。胸腺摘除现为,MG,的首选治疗。,3.,多种自身免疫性疾病。,手术途径,1.,胸骨正中切口，胸腺全摘和心包前脂肪组织清除。,2.,胸腔镜微创手术,3.,肋间侧切口,4.,经颈横切口,5.,刀和 刀等,术后病情变化规律,1.,早期：,MG,病人胸腺,B,细胞比周围血合成更多的,AchRAb,，胸腺摘除术后短期内，血,AchRAb,骤然下降伴临床症状明显好转。,2.,中期：由于血,AchRAb,下降，通过反馈，到约,1,周时，其周围血,B,细胞合成,AchRAb,增加，致血,AchRAb,回升伴症状复加重。,3.,后期：由于长命,T,细胞数目减少，而血清中,AchRAb,滴度逐渐下降，同时伴病情好转。,疗效,术后,5,年,90,有效。术后半年内病情波动大，,2,4,年趋稳定，,5,年,90,有效且疗效持久。,1.,胸腺是产生,AchRAb,的主要场地术后好转几天后病情加重的可能机制,2.,胸腺摘除术后病情反复的可能机制二级淋巴器官再度活跃，产生,AchRAb,。,3.,长命,T,细胞能存活几年，但无新补充。,4.MG,的发病机制并非均一（风湿、类风湿、长期应用青霉胺后出现,MG,、肝炎治疗期间出现,MG,等。,影响疗效的因素,病程短、病情轻，尤为胸腺生发中心的年轻女病人的疗效较好。有胸腺瘤者疗效较差，近年发现胸腺萎缩者也有一定疗效。术后,MG,病人血中,T,细胞对促有丝分裂原的反应性降低。有人认为测定表面胸腺素 阳性细胞对判定术后残存胸腺活性有帮助。,胸腺摘除术后出现,MG,1.,诱发：手术使原来潜在的,MG,诱发出来,2.,复发：原有,MG,不明显而漏诊。因发现胸腺瘤而进行胸腺摘除，但由于胸腺摘除不彻底，或有异位胸腺，体内继续产生,AchRAb,，等病情重到一定程度再就诊时才作出,MG,诊断。,3.,去除抑制：有些胸腺瘤可能由抑制,T,细胞组成，病人于胸腺摘除术前确无,MG,，但手术去除了抑制因素，使原处于抑制状态的异常免疫表现出来，临床上出,MG,。,4.,其它因素：胸腺外因素在,MG,发病机制中起作用的可能。,血浆交换,概念,病人全血通过一密闭系统的血浆交换机，把其有形成分（红细胞、白细胞、血小板）与无形成分（血浆）分开，移去其所含的有害成分（,AchRAb,的血浆成分），把其有形成分加上正常的血浆，再回输给病人，这个过程就称为血浆交换。一般人,AchRAb,的半衰期为,1,周，所以，我们应该于第一周内把病人所有的血换一遍。,适应症,一般仅用于,MG,危象的治疗或胸腺摘除术前的准备，也可与肾上腺糖皮质激素等免疫抑制剂合用，取长补短，可获长期缓解。,作用机制,降低,AchRAb,治疗,MG,，起效迅速但不持久，疗效维持时间取决于半衰期，一般,6,10,天后症状复现。,方法,假设正常人总血容量,7000ml,。,第一周换,3,次，每次换,2000ml,以后每周,1,次，连续,3,8(,平均,5,）次。每次血浆量,1600ml,，和血浆代用品,400ml,。若血浆代用品过多，可能蛋白丢失增多而营养不良，同时免疫球蛋白丢失增多而机体抵抗力下降，继发感染，甚至由此引发,MG,危象。,副作用,若用血浆代用品则病人因免疫球蛋白降低而易继发感染；因,AchRAb,排空，反馈致,AchRAb,合成过度而使病情加重。有的在连续治疗,5,6,月时，病情复发或恶化。,肾上腺糖皮质激素,适应症,1.,单纯眼型,MG,病人,2.,胆碱酯酶抑制剂疗效不理想而不愿或无法作胸腺摘除的全身型,MG,病人,3.,病情恶化又不适于或拒绝作胸腺摘除的,MG,病人,作用机制,1.,免疫抑制 抑制,AchRAb,合成，使神经肌肉接头处突触后膜上的,AchR,免受或少受自身免疫攻击所造成的破坏。也抑制针对骨骼肌其它成分的抗体。,2.,容易化作用 使突触前膜易释放,Ach,，使兴奋易于传递。,3.,再生 使终板再生，使突触后膜,AchR,数目成倍增加。,规律,1.,肾上腺皮质激素的副作用是大剂量短期小于小剂量长期。,2.,小剂量递增法既不能减轻更不能消除，而只能推迟其病情加重，目前已弃用。,冲击疗法,1.,适应症：危重病例，已经用气管插管及人工呼吸器者。为争取短期内取得疗效者。,2.,方法（,1,）相继连续应用,（,2,）若中途有病情波动，则需随时调整剂量。,（,3,）若胸腺摘除术后为撤人工呼吸器而应用者，则减药时可更快些。,甲基强的松龙冲击方法,甲基强的松龙,1000mg/d,，静脉滴入，连续,3,天；,500mg/d,，连续,3,天；,250mg/d,，连续,3,天；,120mg/d,，连续,3,天；而后改口服甲基强的松龙片，,60mg/d,，每周减,2,次，每次减,8mg/d,，直至,32mg/d,。病情稳定可出院，继续口服，以每周减去隔日的,4mg,的速度，直至,32mg qod,，而后每,2,周减,1,次，减去隔日的,4mg,，直到完全停用。,近年来一般主张每日大剂量（强的松,60,80mg qd,，甚至,100mg qd,）开始，病情连续好转后逐渐减量，于病情好转后，尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。现认为小剂量递增法既不能减轻，更不能消除，而只能推迟其病情加重，故已弃用。,肾上腺糖皮质激素,药名 抗炎作用 潴钠作用 折算剂量（,mg),氢化考的松,1.0 1.0 30.0,考的松,0.8 0.8 25.0,强的松,3.5 0.3 5.0,甲基强的松龙,4.0 0.3 4.0,地塞米松,30.0 0.0 0.75,大剂量递减较小剂量递增疗法的优点,1.,短期内可达满意疗效。,2.,短期内可减用乃至停用胆碱酯酶抑制剂，使治疗简单化。,3.,若加重，多于治疗开始时期，当时医生、护士、病人和家属对此均较警惕。,4.,病人可早日恢复正常生活，继续在门诊随诊、治疗。,5.,开始治疗后，病人病情持续明显好转,2,个月时行胸腺摘除术，可使手术并发症明显减少。,激素冲击治疗早期可使病情加重,治疗开始时，约,48,病人有病情加重，其中,86%,需用人工呼吸器。加重于,1,17,（平均,1.9,）天开始，持续,1,20,（平均,4.2,）天。,早期致病情加重的可能机制,1.,直接抑制神经肌肉接头处传递,2.,促发胆碱能危象,3.,血乙酰胆碱受体抗体增高,副作用,约,66.7,病人有不同程度副作用：库兴氏体型（,33,）、白内障（,26,）、体重增加（,18,）、糖尿病和高血压（各,12,）。,细胞毒剂,环孢霉素,适应症,1.,器官移植，尤为肾移植。,2.,自身免疫病。,3.,应用其它免疫药无效的自身免疫病。,用法、用量、疗效,口服：,4mg/kg/d,剂型：水剂,500ml/v,胶囊,25mg,、,50mg,、,100mg,疗效差，起效晚。,2,4,周起效，疗程,3,12,月。,胃肠刺激严重，可用牛奶、桔子水送服,毒、副作用,主要为肾毒性，,应定期查血象、肝、肾功能。,适应症,因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能应用肾上腺糖皮质激素，或不能耐受肾上腺糖皮质激素者。,作用机制,1.,系氮芥衍化物，通过烷化作用攻击核酸，和核酸形成交叉连结，使脱氧核糖核酸生物活性减弱或丧失，致细胞分裂时不能正确复制。,2.,对被抗原致敏后行有丝分裂、增殖的免疫活性细胞有直接杀伤作用。,3.,不能杀伤记忆细胞，故不能消除记忆性免疫应答。,用法和剂量,静脉注射，,1000mg,每,5,天,1,次，或,200mg,静脉注射，每周,2,3,次；口服每日,100mg,，直至总量,10g,。,儿童,3,5mg/kg.d(,不大于,100mg),分,2,次用，好转后渐减量，用,2mg/kg.d,维持（不大于,50mg/kg.d),当血白细胞,4000,或血小板,10,万时减量；当白细胞,3000,或血小板,150mg/d,者，复发机会极少；,100mg/d,，多。,一般于治疗开始,4,26,周起效，总有效率,92,，缓解率,40,。,副作用,血白细胞和血小板减少（白细胞,2500,减量；,2000,，停药），脱发等。对生殖腺无抑制作用。,大剂量 静脉丙球,作用机制,1.,降低血中乙酰胆碱受体抗体。,2.,外源性,IgG,使乙酰胆碱受体抗体的结合功能发生紊乱，而非由于乙酰胆碱受体抗体滴度下降。,3.,补体激活的调节。,用量及用法,0.4g/kg.d,静脉点滴，连续,5,天为,1,疗程,.,初,30,分钟,1mg/kg/hr,；,30,分钟后,1,2mg/kg/hr,疗效,大部分病人于注射后第,10,和,15,天病情有明显好转。原需用鼻饲或人工呼吸器者可停用，且乙酰胆碱受体抗体水平降低，第,25,天可达病前水平。作用可持续约,60,天。,谢谢,