不同剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症效果及对胰岛素样生长因子-1及糖脂代谢的影响.pdf

交通医学 2023 年第 37 卷第 4 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.4咱文章编号暂1006-2440渊2023冤04-0418-04咱引文格式暂唐美玲，张海丽，赵银梅，等.不同剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症效果及对胰岛素样生长因子-1 及糖脂代谢的影响 J.交通医学，2023，37（4）：418-421.儿童矮小症是指在相同环境下儿童身高处于同年龄、同性别、同种族儿童平均身高的 2 个标准差或第 3 百分位数以下，发病率约 3%，具有地域性和遗传性特点。特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）占矮小症的 80%，病因不明，患儿出生时胎龄正常，体重和身长正常，在生长激素激发试验中生长激素水平正常，无其他内分泌、营养性、基因及染色体异常等潜在性疾病1-4。美国食品药品监管局（FDA）于 2003 年批准重组人生长激素用于治疗 ISS，目前ISS 是重组人生长激素主要适应症。生长激素主要通过胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）促进人体各种组织细胞的生长和增殖，促进骨骼、肌肉系统生长发育，提高生长速度和儿童终身高5-7。生长激素治疗 ISS 的效果个体差异很大，有研究认为大剂量生长激素治疗 ISS 效果更佳，但大剂量治疗的安全性尚需进一步研究8-9。本研究选取2021 年 1 月2022 年 1 月我院诊治的 102 例特发性矮小症儿童，探究不同剂量重组人生长激素的治疗效果，分析不同剂量对 IGF-1、糖脂代谢的影响及不良反应，为临床治疗 ISS 提供依据。1资料与方法1.1一般资料ISS 患儿 102 例，以简单随机样本法分为观察组和对照组各 51 例。观察组中男性 31例，女性 20 例，年龄 5耀13 岁，平均 10.25依2.54 岁；对照组中男性 30 例，女性 21 例，年龄 5耀13 岁，平均10.32依2.48 岁，两组患儿性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）。纳入标准：（1）符合 ISS 临床*通信作者 徐孝华，E-mail:不同剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症效果及对胰岛素样生长因子-1 及糖脂代谢的影响唐美玲袁张海丽袁赵银梅袁徐孝华*渊南通瑞慈医院/扬州大学第四临床医学院儿科袁江苏 226010冤摘要目的院研究不同剂量重组人生长激素对特发性矮小症（idiopathic short statue，ISS）的疗效以及对胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和糖脂代谢的影响。方法院特发性矮小症儿童 102 例，随机分为对照组和观察组各 51 例。两组均使用重组人生长激素治疗，对照组剂量为 0.15 IU/kg，观察组剂量为 0.20 IU/kg，治疗 6 个月。比较两组患儿生长速率（growth rate，GV），身高标准差记分（height standard deviation score，Ht SDS），血清 IGF-1 水平，空腹血糖，空腹胰岛素，总胆固醇水平以及不良反应。结果院两组患儿治疗前 GV、Ht SDS 比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）；治疗后观察组 GV、Ht SDS 分别为 10.25依2.1 cm/y、-1.58依0.15，明显优于对照组的 7.83依1.9 cm/y、-1.86依0.17，差异均有统计学意义（P约0.05）。治疗前两组血清 IGF-1 水平比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后观察组、对照组 IGF-1 水平分别为 425.51依35.41 ng/mL、325.84依31.49 ng/mL，均较治疗前升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义（P约0.05）。治疗前两组空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）；治疗后观察组空腹胰岛素水平为 6.01依2.30 U/L，高于治疗前的 5.32依2.05 U/L；总胆固醇水平为 3.90依2.15 mmol/L，低于治疗前的 4.45依2.01 mmol/L，差异均有统计学意义（P约0.05），但治疗后两组空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）。观察组不良反应发生率为 9.80%，对照组为 11.76%，差异无统计学意义（P跃0.05）。结论院重组人生长激素对特发性矮小症疗效确切，相较于 0.15 IU/kg 剂量，0.20 IU/kg 剂量的生长激素可提高疗效，不增加不良反应发生率。关键词特发性矮小症；重组人生长激素；胰岛素样生长因子-1；不良反应中图分类号R725.8文献标志码BDOI10.19767/ki.32-1412.2023.04.025418窑窑交通医学 2023 年第 37 卷第 4 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.4组别n空腹血糖（mmol/L）空腹胰岛素（U/L）总胆固醇（mmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组514.78依0.314.81依0.285.32依2.056.01依2.30*4.45依2.013.90依2.15*对照组514.80依0.224.76依0.315.39依2.186.12依2.37*4.32依2.053.86依2.37*t 值-0.3780.854-0.167-0.2370.3230.089P值跃0.05跃0.05跃0.05跃0.05跃0.05跃0.05诊断标准10；（2）年龄臆13 岁；（3）患儿家属签署知情同意书。排除标准：（1）合并营养不良、免疫风湿类疾病、血液系统疾病、肿瘤、甲减等疾病；（2）存在染色体及基因异常等先天性遗传性代谢性疾病；（3）对重组人生长激素过敏或有使用禁忌患者。本研究经医院伦理审查委员会批准。1.2研究方法两组患儿均使用重组人生长激素治疗，对照组剂量为 0.15 U/kg，观察组剂量为 0.20 U/kg，治疗周期均为 6 个月，治疗 6 个月后评估两组临床疗效、血清 IGF-1、糖脂代谢水平及不良反应。1.3评估指标（1）临 床 疗 效：患 儿 生 长 速 率（growth rate，GV），GV（cm/y）=两次测量身高的差值（cm）/两次测量时间间隔（月）伊12。身高标准差记分（height standard deviation score，Ht SDS），Ht SDS越（实测身高值原同龄同性别儿童身高均值）/同龄同性别儿童身高标准差。（2）血清 IGF-1：治疗前及治疗 6个月后采集患儿空腹静脉血 4 mL，离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清中 IGF-1水平。（3）糖脂代谢指标：治疗前及治疗 6 个月后检测患儿空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇水平。（4）不良反应：头痛、注射部位红肿、皮疹、膝关节疼痛。1.4统计学处理应用 SPSS 26.0 统计学软件对数据进行分析处理。计量资料以x 軃 依s 表示，组间比较采用 t 检验；计数资料以频数或率表示，组间比较采用字2检验。P约0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床疗效比较治疗前两组患儿 GV、HtSDS 比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）。治疗 6 个月后两组 GV、Ht SDS 较治疗前增加，差异均有统计学意义（P约0.05），且观察组 GV、Ht SDS 高于对照组，差异均有统计学意义（P约0.05）。见表 1。2.2两组血清 IGF-1 水平比较治疗前两组患儿血清 IGF-1 比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。治疗6 个月后两组患儿血清 IGF-1 水平较治疗前升高，差异均有统计学意义（P约0.05），且观察组血清 IGF-1 水平高于对照组，差异有统计学意义（P约0.05）。见表 2。2.3两组糖脂代谢水平比较治疗前两组患儿空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）。治疗后两组空腹胰岛素水平较治疗前升高，总胆固醇水平较治疗前降低，差异均有统计学意义（P约0.05），但治疗后两组空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P跃0.05）。见表 3。表 3两组患儿糖脂代谢水平比较组别n治疗前治疗后观察组51214.51依19.85425.51依35.41*对照组51215.85依20.58325.84依31.49*t 值0.33515.021P值0.739约0.001表 2两组患儿血清 IGF-1 水平比较ng/mL注：与同组治疗前比较，*P约0.05。表 1两组患儿临床疗效比较组别nGV（cm/y）Ht SDS（cm）治疗前治疗后治疗前治疗后观察组 514.52依0.78 10.25依2.1*-2.22依0.21-1.58依0.15*对照组 514.56依0.827.83依1.9*-2.24依0.23-1.86依0.17*t 值-0.0686.1030.4598.82P值0.05约0.0010.05约0.001注：与同组治疗前比较，*P约0.05。注：与同组治疗前比较，*P约0.05。2.4两组患儿不良反应发生率比较观察组患儿发生不良反应 5 例（9.80%），包括头痛 1 例，注射部位红肿 2 例，皮疹 1 例，膝关节疼痛 1 例，对照组发生不良反应 6 例（11.76%），包括注射部位红肿 3 例，皮疹 2 例，膝关节疼痛 1 例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。419窑窑交通医学 2023 年第 37 卷第 4 期 Med J of Communications,2023,Vol.37,No.43讨论ISS 是一种儿童内分泌系统疾病，患儿产生自卑、焦虑心理，影响身心健康。若诊断时患儿已处于青春期甚至骨骺已闭合，就会影响治疗效果或失去治疗时机，因此需要及时诊断和治疗11-12。目前治疗ISS 的药物主要有重组人生长激素、芳香酶抑制剂、性腺轴抑制物等，其中重组人生长激素替代方案是主要治疗方法13。ISS 病因不明，治疗效果受治疗时机、治疗时骨龄、疗程、儿童及家属依从性等多方面影响。生长激素剂量不同，疗效也不同14，但大剂量生长激素对糖脂代谢的影响及不良反应也需要关注。本研究发现，治疗 6 个月后两组患儿生长速率、身高标准差记分较治疗前增加，且观察组生长速率、身高标准差记分高于对照组，差异均有统计学意义（P约0.05），表明重组人生长激素能提高 ISS 患儿的身高，0.20 U/kg 剂量提高身高的效果更优，与喻琴等14研究结果一致。本研究结果显示，治疗后两组患儿血清 IGF-1 水平较治疗前升高，且观察组治疗后IGF-1 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P约0.05）。IGF-1 为促生长的多肽类物质，通过与 IGF-1受体结合，刺激骨细胞有丝分裂，促进骨的生长。IGF-1 在体内有两种存在形式，一种广泛存在于各组织中，通过自分泌或邻分泌发挥生理作用；另一种由肝脏合成并释放入血液循环中。循环中 IGF-1 水平主要受生长激素调节，同时 IGF-1 水平亦反向参与体内生长激素的调控，促进软骨细胞的有丝分裂15。观察组治疗后 IGF-1 水平高于对照组，可解释 0.2 U/kg重组人生长激素对患儿身高增长获益更大。生长激素不仅促进生长，同时也具有调节代谢作用。本研究发现，两组治疗后空腹血糖水平较治疗前无明显改变，与 BURGERT 等16报道一致。但QUIGLEY 等17研究发现，采用重组人生长激素治疗275 例 ISS 患儿，有 2 例发生高血糖，停用生长激素后血糖很快降至正常。本研究中两组均未发生高血糖，但两组空腹胰岛素水平均较治疗前提高，考虑可能存在胰岛素抵抗，提醒临床医生在治疗中需关注患儿血糖、血胰岛素水平，必要时完善糖耐量试验。生长激素可诱导细胞因子信号抑制物（suppressor ofcytokine signaling，SOCS）产生，其中 SOCS-1 和SOCS-3 通过抑制胰岛素受体底物（insulin receptorsubstrate，IRS）酪氨酸磷酸化，诱导 IRS 蛋白酶体降解，抑制胰岛素受体激酶来抑制胰岛素信号传导，进而促进糖原分解，减少葡萄糖利用，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗18。本文结果显示，治疗 6 个月后两组血总胆固醇水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P约0.05），提示重组人生长激素可促进胆固醇分解及氧化，增加游离脂肪酸水平。肝脏产生生长激素介质，上调肝脏低密度脂蛋白受体基因表达，从而提高肝脏摄取低密度脂蛋白的能力，加速血脂代谢，降低血脂19。治疗后两组空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P跃0.05），提示0.15 IU/kg 与 0.20 IU/kg 重组人生长激素均未导致糖脂代谢紊乱。同时，两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P跃0.05），反应均为轻度，能自行缓解，提示重组人生长激素 0.20 IU/kg 治疗剂量比较安全，未增加不良反应。综上所述，重组人生长激素对特发性矮小症患儿疗效确切，相较于 0.15 U/kg 剂量，0.20 U/kg 生长激素可提高疗效，不增加不良反应发生率。参考文献1 葛丽萍，赵灿淼，许芳，等.聚乙二醇重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症的研究进展 J.现代临床医学，2023，49（2）：128-130.2 颜纯，王慕逖.小儿内分泌学 M.2 版.北京：人民卫生出版社，2006.3 黄旗振.重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症的临床效果 J.中国医药科学，2023，13（4）：102-105.4 徐起程.矮小症患儿重组人生长激素治疗与近视发生的相关性研究 D.杭州：浙江中医药大学，2022.5 杨钰.重组人生长激素对特发性矮小症患儿的治疗效果观察 J.中国社区医师，2022，38（27）：24-26.6 ISOJIMA T，HASEGAWA T，YOKOYA S，et 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