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未活化的氮丙啶类化合物的区域选择性开环反应
Sonja Stankovic,Matthias D'hooghe,Saron Catak,Heesung Eum,Michel Waroquier,Veronique Van Speybroeck,Norbert De Kimpe and
Hyun-Joon Ha

1.前言
在有机化学中，这个氮丙啶环是最具价值的三元环体系之一。通过集中研究活性的氮丙啶类化合物，即氮上带有吸电子基团的氮丙啶类化合物的开环反应，结果表明其区域选择性是不依赖于这些氮丙啶类的结构特征。通过研究2位取代的活性氮丙啶类开环反应的区域选择性，结果表明大部分是从氮丙啶环上碳原子的背后进行亲核进攻的，在氮丙啶环的烯丙基和苄基位置上进行亲核进攻时很罕见的。
近些年，未活化氮丙啶类化合物要先于活性的氮丙啶类化合物进行开环反应，这时由于氮上有给电子基团的存在。
经由两个主要途径能获得氮丙啶翁盐离子，亦即，通过对在β位置上带有离去基团的胺类进行分子内的亲核取代反应，或者通过对中性氮丙啶环上氮的官能团化。
比如β-氨基乙醇类的环化可获得氮丙啶翁盐离子，对其开环反应的研究发现，它是首先形成氮丙啶翁盐中间体的最显著代表。
未活化氮丙啶类化合物首先通过氮的官能团化使氮丙啶环活化，其次才形成氮丙啶翁盐中间体。在Lewis酸参与下，未活化氮丙啶类化合物通过氮的烷基化，酰基化，质子化或者络合作用形成了强亲电子中间体，然后这个中间体很容易就被各种亲核试剂进攻从而发生开环反应。
此外，如果使用未活化的2位取代氮丙啶类化合物1，氮丙啶翁盐化合物2开环反应的区域选择性问题就变得很重要了，因为可能获得两个同分异构的胺类化合物。就像图表1中描述的那样，化合物2的开环位置既能发生在氮丙啶环上无取代基的碳原子上（途径a）又能发生在有取代基的碳原子上（途径b），这就导致了可能获得含有α-胺类化合物3和β-胺类化合物4的混合物。

化合物1（R1=给电子基团）先经由氮丙啶翁盐中间体，再进行开环反应。这说明区域选择性和它固有的结构特征之间存在着联系，比如氮丙啶环2位上的取代基性质，亲电试剂与亲核试剂的性质。最后，结合有关信息，这个综述能让化学家们获得对未活化的氮丙啶开环反应的区域选择性的认知。
在下面的段落中，本文依据底物性质的不同，有组织的报告了未活化2位取代氮丙啶类化合物的开环反应，即对2-（1-烯基），2-芳基，2-酰基和2-烷基氮丙啶类化合物之间的反应进行区别。对这些基团进一步细分，即Lewis酸类（氮的络合作用），羰酰亲电子（氮的酰基化作用，氮的羧化作用等），酸类（氮的质子化作用），卤烃类或氮的烷基化和硅烷化试剂（氮的硅烷化作用）。

2. 2-（1-烯基）氮丙啶类化合物的开环反应和活化
当化合物1的R2取代基是一个1-烯基基团时，亲核进攻普遍发生在氮丙啶环中有取代基的碳原子上。尽管在文献中很少报到关于这类氮丙啶类化合物的开环反应是可利用的，但是关于它们开环反应的区域选择性，所有的例子都给了直观的描述，它们似乎并不依赖于亲核试剂与亲电试剂的类型。所观测到的区域选择性用理论来说明就是这些氮丙啶类化合物受到了烯丙基的活化影响。

通过氮的羧化形成氮丙啶翁盐离子
据报道，2-（1-烯基）氮丙啶类化合物通过氮的羧化作用形成氮丙啶翁盐离子再进行开环反应是存在的。
2-乙烯基氮丙啶类化合物5经由Horner-Wadsworth-Emmons反应或Witing反应生成恶唑-2-酮类化合物8。在研究含有氯甲酸甲酯基团的化合物5的开环反应时，发现其经历了先生成氮丙啶翁盐离子，接着开环形成氯氨基甲酸酯类化合物7，最后环化生成化合物8的过程（图表2）。

中间体7的确认表明该反应含有双重Sn2过程。于是，在氮的羰基化作用下生成了活性的氮丙啶翁盐离子化合物6，经由Sn2机理过程，在氯离子的参与下，化合物6遭遇了C2-N键断裂的区域选择性。接着通过氨基甲酸酯的分子内环化反应（这意味着第二个Sn2过程）生成了有很高产率的恶唑-2-酮类化合物8。

通过氮的烷基化作用形成氮丙啶翁盐离子
手性的2-烯基氮丙啶类化合物9通过氮的甲基化作用生成了氮丙啶翁盐化合物10，接着获得开环产物11。这个反应表明化合物10具有区域选择性和立体选择性（图表3）。

经由硅烷化作用生成2-（1-烯基）氮丙啶类的开环反应与活化
纵使，三甲基硅烷基试剂的性质与那些活化氮丙啶环的亲电试剂相比有所不同，但是未活化2-烯基氮丙啶化合物类的开环反应已经表明了在三甲基硅烷叠氮化合物（TMSN3）存在下，是可以生成相应的C2开环产物。
例如，2-（1-烯基）氮丙啶类化合物12与TMSN3反应，在区域选择断裂C2-N键后，生成1-氨基-2-叠氮基-3-烯烃类化合物13（图表4）。之后，叠氮化合物13经由叠氮还原和烯烃氢化生成了1,2-二氨基烷烃类化合物14。

3. 2-芳基氮丙啶类化合物的开环反应和活化
通过分析大量所报道的例子显示，在2-芳基氮丙啶翁盐中氮丙啶环上的碳原子，越是具有位阻越是容易受到亲核试剂的进攻，从而形成C2开环产物。一般地，2-苯基氮丙啶类化合物的活化是通过氮丙啶环上的氮原子与Lewis酸进行络合作用，随后在它有取代基团的碳原子（苄基位置）上进行亲核进攻。2-（2-吡啶）氮丙啶类化合物在Lewis酸催化下开环反应，依据反应条件的不同，可以得到一种或是两种产物，然而，2-芳基氮丙啶类的酰基化和质子化作用只能获得唯一的C2开环产物。

通过Lewis酸与氮的络合作用生成氮丙啶翁盐离子
2-苯基氮丙啶类化合物15与不同的亲核试剂和Lewis酸反应，由于在相应的氮丙啶翁盐化合物16的苄基位置上受到亲核试剂的进攻，这个反应通过区域和立体选择性会得到胺类化合物17（图表5）。

例如，1-苯甲基-2-苯基氮丙啶化合物15（R=Bn）在ZnCl2和B（C6H5）3的催化下和脂肪族或芳香族硫醇反应，可以获得硫化物17（Nu=SR），产率较高（78-89%）。
除了ZnCl2催化反应外，在Bi(OTf)3和Sc(OTf)3催化下，化合物15（R=Bn）和脂肪族或芳香族硫醇反应，其C2上的区域选择性也是一样的，都只能获得一种较高产率的化合物17。
化合物15在Sn(OTf)2或Cu(OTf)2的催化下和芳香族胺类化合物反应，根据不同的亲核试剂将会获得不同的产物。
对比化合物15的开环反应，2-（2-吡啶）氮丙啶类化合物18和一系列不同的含N,S和O的亲核试剂反应，其反应的区域选择性并不那么一目了然。
化合物18中氮丙啶环上有取代基的碳原子受到亲核进攻，经过开环反应生成产物19或20，反应产物的形成要基于亲核试剂，Lewis酸和试剂不同类型的使用（图表6）。

化合物18和亲核试剂在优化实验条件下，也就是乙腈-水为试剂，一定量的CeCl3·7H2O为催化剂的条件下进行开环反应，结果证明，这有利于吡啶类化合物合成目标产物。
比如，利用这些条件，化合物18和NaN3进行开环反应就能直接得到一种产物19。如果它和其他亲核试剂诸如水，胺类和硫醇反应，会得到以C2开环产物19为主的混合物。另一方面，据报道当使用LiClO4或Zn(OTf)2催化化合物18的开环反应时，会获得大量的C3开环产物20。如果选择适当的试剂，Lewis酸和溶剂，开环反应过程的区域选择性就可能会改变。
然而，值得注意的是Lewis酸和氮原子的络合作用可能对上述开环反应的结果有很大的影响。

通过氮的氨甲酰化或酰化作用生成氮丙啶翁盐离子
在化合物18与过量羰二咪唑（CDI）和活性卤化物反应中，卤离子作用于氮丙啶环使其发生开环反应获得卤代产物。在研究中发现，当使用甲基碘时，可生成光学纯化物，即不含碘原子的恶唑-2-酮化合物23。化合物21受到碘离子的进攻发生开环反应，同时化合物21中羟基与羰基碳经过分子内亲核加成生成恶唑环，基于这两个反应从而生成了作为中间体的碘代化合物22（图表7）。接着，这个中间体化合物22再继续生成恶唑-2-酮类化合物23。

为了说明这个机制，化合物18与CDI和过量溴丙烯在乙腈中室温反应，或者与两倍摩尔量的氯化乙酰反应，分别生成产物24或25（图表8）。

由于溴化物或氯化物作用于中间体氮丙啶翁盐离子，使氮丙啶环上C2-N键的断裂，从而发生开环反应生成上述两个产物。这证明了中间体22的存在，从而说明了上述机理的合理性。

通过氮的质子化作用生成氮丙啶翁盐离子
根据先前描述的结果，2-芳基氮丙啶类化合物在酸性条件下，生成相应的C2开环产物，而生成C3开环产物是很罕见的。因此，当化合物18被过量HI质子化时，将会生成胺类化合物27（图表9）。

这说明了反应中生成了中间体β-碘代胺类化合物26，化合物18中氮丙啶环上有取代基的碳原子受到碘化物的进攻发生了开环反应，并且经过过量HI的质子化作用生成了胺类化合物27。
此外，化合物18和对甲苯磺酸在以体积比为9:1的乙腈-水体系为溶剂中加热回流反应6h，通过柱色谱分离会得到开环产物19和20（82%:18%）。
类似地，1-苯甲基-2苯基氮丙啶化合物15在乙腈中与脂肪酸和芳香酸反应，通过相应的羧基进攻氮丙啶翁盐类化合物28上的C2位置，可得到以氨基酯类化合物29为主的混合物（图表10）。

而且据报道，2-芳基氮丙啶类化合物与对甲苯磺酸和硅胶（在真空120℃活化6h）反应得到相应的邻二胺类化合物，HF与2-苯基氮丙啶类化合物反应得到较高产率的2-氟代胺类化合物。
根据这些结果，利用一些质子源（TFA，(COOH)2, HCOOH, H2SO4）和不同溶剂（THF，CH3CN,Et2O,二氧六环/水），可使许多1-甲基氮丙啶类化合物30发生环化反应，基于此可合成异苯并二氢吡喃类化合物34。实验表明，在室温下用乙酸作为质子源或者溶剂，这对异苯并二氢吡喃类化合物34的制备是有利的。这两个看似合理的反应机理在图表11中已描述。

第一种方法包含了氮的质子化作用和在苄基碳原子上的开环反应（途径a），然而第二种路径包含了乙酸酯类化合物32的中间转换（途径b）。在两种方法中，亲核进攻都发生在氮丙啶环的苄基位置。对获得的产物34进行立体化学测定，结果显示途径a是占优势的。
最后，在2-芳基-3-羟甲基氮丙啶类化合物转化为2-氨基-3-芳基-3-甲丙醚类化合物中，氮丙啶环上的氮和甲醇之间形成了氢键。这说明反应是通过在相应氮丙啶环上的C2位置上进行区域和立体选择性开环反应进行的。

通过硅烷化作用的2-芳基氮丙啶类的开环反应和活化
化合物18经过TMSN3的硅烷化作用生成了以C2开环产物19为主的混合物（图表12）。

4. 2-酰基氮丙啶类化合物的开环反应与活化
2-酰基氮丙啶类化合物的开环区域选择性与亲核试剂和亲电试剂有关。然而，在大部分实验中，由于氮丙啶环上有位阻的碳原子（即羰基部分上的α-碳原子）易受到亲核试剂的进攻，特别是当亲核试剂是叠氮化合物，卤化物和腈离子时，更容易获得C2开环产物。另一方面，2-酰基氮丙啶类化合物和醇类反应有利于在氮丙啶环上无位阻碳原子的开环反应。

通过氮与Lewis酸的络合作用生成氮丙啶翁盐离子
2-酯基氮丙啶类化合物35与不同醇类反应的开环反应，结果表明该反应是具有区域选择性的，能提高α-氨基酯类化合物37的产率。这个反应过程是通过亲核试剂进攻中间体36中氮丙啶环上的无位阻的一侧（图表13）。

此外，用水和不同醇类作为溶剂，BF3·Et2O作为催化剂，分别进行氮丙啶-2-咪唑羧酰胺，氮丙啶-2-羧化物和2-乙酰基氮丙啶类的开环反应，结果显示它们都有相同的区域选择性。
Gotor和他的同事们已用实验证明，2-甲酰基氮丙啶化合物38的开环反应具有依赖于亲核试剂的区域选择性。化合物38在甲醇和BF3·Et2O中回流加热反应，将得到产率比为3:1的C3和C2混合的开环产物。前者，也就是α-氨基酰胺类化合物39被分离后得到61%的产率（图表14）。另一方面，当化合物38与NaN3和AlCl3在含水乙醇中反应得到产率比为1:2.5的叠氮化合物41和42混合物（图表14）。

据文献报道，在BF3·Et2O存在下，研究N-苯甲基氮丙啶-2-叔丁酯类化合物43与Bu2Cu(CN)Li2或n-BuMgCl的开环反应中发现，会得到含化合物44和45的低产率混合物，这是由于有机金属试剂对在氮丙啶环上的C2和C3位置进行进攻的原因（图表15）。

通过氮的酰化或羧化作用生成氮丙啶翁盐离子
不同的2-酰基氮丙啶类化合物46容易与不同酰氯化合物47反应得到β-氨基-α-氯-羰基化合物49（图表16）。

这个酰氯既能活化氮丙啶环又能提供亲核基团从而导致开环反应。氮丙啶环容易和酰氯生成中间体氮丙啶翁盐离子化合物48，它具有很高的活性，很容易与氯离子反应。所有的开环反应实验都证明了在氮丙啶环中C2和N之间的键是不稳定的，反应过程伴随着C2上结构的完全反转。
在之前化合物5开环反应（图表2）的描述中，恶唑-2-酮类化合物也能从2-酰基或2-羰基氮丙啶类化合物50的氮的甲酯基化作用中得到。对化合物50中具有亲核性的氮进行甲酯基化，可得到氮丙啶翁盐离子化合物51，其在被氯离子区域选择性进攻后开环得到氯化物52。氯取代的中间体52接着通过分子内Sn2反应生成恶唑-2-酮类化合物53（图表17）。

当反应是在甲苯而不是乙腈中时，中间体51的存在可以由中间体52（R=OEt）的分离来证明。此外，氨基甲酸酯类化合物52（R=OEt）在乙腈中回流加热，可得到极高产率的恶唑-2-酮类化合物53。

通过氮的质子化作用生成氮丙啶翁盐离子
在AlCl3·6H2O存在下，2-酰基和2-烷氧羰基氮丙啶类化合物54和55与叠氮化合物在含水的酸性试剂中（pH=4，通过增加硫酸来调节）反应，分别得到3-氨基-2-叠氮酮类化合物56或3-氨基-2-叠氮丙酸酯类化合物57（图表18）。

AlCl3·6H2O作为Lewis酸具有低的活化能力，因而，氮丙啶环是因硫酸的存在而被质子化的。
化合物58与20%的HClO4反应得到开环产物60，随后完全转换为右旋的丝氨酸叔丁酯化合物61（图表19）。

在这个方法中，水进攻中间体59上无取代基的碳原子，从而生成β-氨基醇类化合物60。然而，C3上的区域选择性是因为HClO4的性质而不只是化合物58中氮的质子化作用引起的。
另一方面，化合物62的开环反应可以通过一个Sn2反应机理解释，即氯离子进攻C2位置并伴随着立体化学的反转（图表20）。

这个通过氯离子作用的区域专一的开环反应可以进一步用理论来说明，由于羰基与羟基之间形成分子内氢键，增加了C2上的亲电性，使得C2位置更容易受到氯离子的进攻从而发生开环反应。

通过氮的烷基化作用生成氮丙啶翁盐离子
化合物46中乙酯基的存在促进了C2-N键的活化。首先，这个氮丙啶环由于氮的甲基化作用被进一步活化，接着在不同亲核试剂作用下，化合物64发生了开环反应生成了化合物65。这个实验证明了区域选择性发生在氮丙啶环中有位阻的碳原子上（图表21）。在乙腈溶液中，化合物64与不同的四丁铵卤化物（Bu4N+X-）反应，通过在活性α-碳原子上开环反应得到相应的化合物65。

此外，化合物66与FSO3Me得到较高产率的氮丙啶翁盐化合物67，根据上面提到的反应，LiCl的进攻发生在化合物67上有位阻的一侧，经过开环反应主要得到化合物68，同时反应中还生成了只有5%产率的化合物69（图表22）。

5. 2-烷基氮丙啶类化合物的开环反应与活化
2-烷基氮丙啶类化合物的区域选择性开环反应是大量文献报道的重点，这类反应主要的影响因素是亲核试剂的性质和亲电试剂的类型。质子酸和Lewis酸催化反应中，主要是在氮丙啶环上无位阻的碳原子上发生开环作用。酰卤不仅是氮丙啶环的活化剂，同时也是亲核试剂。酰卤与氮丙啶类化合物开环反应得到含有两种异构体的混合物，其中C2开环产物为主要成分。当使用CO2或乙酸活化氮丙啶环时，无取代基的碳原子更容易受到亲核进攻。另一方面，当氮丙啶环通过烷基化作用活化时，2-烷基氮丙啶类化合物的开环反应是依赖于亲核试剂的。因此，如果使用溴化物，碘化物和氯化物作为亲核试剂，氮丙啶环上C2位置通过热力学控制将会产生区域选择性。然而，当氟化物作为亲核试剂时，两种区域选择性都会发生，但主要生成C3开环产物。这类反应主要是亲核试剂进攻氮丙啶环上无取代基的碳原子来进行的。

通过氮与Lewis酸的络合作用生成氮丙啶翁盐离子
2-烷基氮丙啶类化合物70与芳香胺反应,得到C3开环产物71（图表23）。

这个反应的特殊之处在于只有芳香胺才能打开氮丙啶环。脂肪胺，比如二乙胺，正丁胺，苄胺和四氢吡咯，它们在室温下，以Cu2+或Sn2+为催化剂与化合物70反应一天仍无法得到C3开环产物。可能的原因是，芳香胺能使化合物与金属催化剂结合的更为松散些，因而较容易进行C3位置上的开环反应，而由于脂肪胺具有很高的碱性，使得化合物与金属催化剂结合的更加牢固，因而很难活化氮丙啶环使之发生开环反应。
在BF3·Et2O参与下，化合物72和74与不同醇类在C3位置上进行开环反应，得到α-胺类化合物73和75（图表24）。在这个反应中同样观测到相同的区域选择性。

2-丁基氮丙啶类化合物76与巯基化合物在ZnCl2催化下进行开环反应，结果表明实验出现了与之前例子相同的开环途径，即得到95%产率的C3开环产物77（图表25）。

除此之外，1-（2-甲氧基-1-苯乙基）-2-甲基氮丙啶与二甲基锂铜酸盐在BF3·Et2O存在下反应，开环作用也发生在氮丙啶环的C3位置上。
用LiAlH4与2-溴甲基氮丙啶类化合物78反应，也能产生与之前相同的区域选择性，即发生C3位置上的开环反应。这说明化合物78先发生脱溴还原反应生成2-甲基氮丙啶类化合物79，接着在氢离子作用下生成胺类化合物80（图表26）。

很显然，反应中的还原剂既是氮丙啶环的活化剂也是亲核试剂（主要指的是氢）的提供者，从而在氮丙啶环上无位阻一侧进行开环反应。此外，2-乙酸甲酯基，2-甲醚基和2-苯氧甲基氮丙啶类化合物与LiAlH4在微波辐射中反应，根据反应条件的不同可得到β-胺醇类，异丙胺或者1-甲氧丙基-2-胺类化合物。
此外，Uneyama和他的同事们已经报道了，利用Lewis酸作为催化剂，脂肪胺作为亲核试剂，手性的2-（三氟甲基）氮丙啶类化合物81向开环产物转变是不成功的（图表27）。

在这个实验中，由于-CF3的吸电子作用使得氮丙啶环上氮原子的碱性减少，从而阻碍了类似于氮丙啶翁盐中间体的生成。
在BF3·Et2O存在下，化合物82与醇类和羧酸反应分别得到C3和C2开环产物（图表28）。

Lewis酸与氮原子结合活化了氮丙啶环，二苄基胺进攻C2发生了分子内开环反应，并伴随着结构反转生成了氮丙啶翁盐化合物84。在醇的作用下，进行第二次结构反转生成了2-烷氧基-1，3-二胺类化合物86。
若是有羧酸参与反应，则由于二苄基胺的质子化作用使之开环形成化合物84的能力降低，以至于中间体化合物84生成减少，结果导致了亲核试剂进攻中间体化合物83上无位阻的碳原子，从而得到C3开环产物85。
此外，在BF3·Et2O存在下，在化合物82的开环反应中使用碘化物作为亲核试剂，得到4-苯基-3-烯-1,2-二胺类化合物89（图表29）。

反应中，碘化物进攻氮丙啶环上C3位置得到碘代胺类化合物87。这些中间体易于经历环合过程从而产生氮丙啶翁盐化合物88，接着其自发地进行α-消除产生手性胺类化合物89。尽管如此，化合物82中两个氮原子与Lewis酸的络合作用可能对反应中的区域选择性产生影响。
此外，化合物82与1倍摩尔量的巯基化合物也能进行区域与立体选择性，实验证明烷硫基是存在于最终产物90中的。当略微改变反应条件（即三倍摩尔量的巯基化合物，BF3·Et2O和回流反应）时，得到（2S,3S）-2,3-二烷硫基烷烃-1-胺类化合物91（图表30）。

对化合物91的氢谱和碳谱分析显示，化合物中含有两个烷硫基，二苄基胺基团的相应信号消失。在反应混合液中并没有观测到非对映异构体。这证明反应的区域选择性依赖于R1取代基的性质。
环氧取代的氮丙啶类化合物92与伯胺和LiCLO4反应得到手性的哌啶类化合物95。在反应中，由于胺的作用使得环氧环中无位阻的位置上发生了开环反应，从而获得化合物93（图表31）。

理论上，通过羟基或胺的作用，这个中间体的氮丙啶环会发生开环反应，产生四氢呋喃，吡咯烷或哌啶类化合物。然而，只检测到三取代的哌啶类化合物95为唯一反应产物。显然，在中间体94中末端氨基作为亲核试剂进攻氮丙啶环上无位阻的位置——可能是被Lewis酸活化，虽然这与先前的描述不同——从而得到了哌啶环。

通过氮的酰化或羧化作用生成氮丙啶翁盐离子
与酸或Lewis酸催化反应作比较，2-烷基氮丙啶类化合物与酰卤的开环反应，结果显示根据活化氮丙啶环亲电试剂的类型不同，会得到单一的C2开环产物或区域异构体混合物。化合物96与酰氯在二氯甲烷中反应得到化合物98为主和化合物99为次的混合物（图表32）。

酰氯容易和化合物96中的碱性氮反应，得到强亲电子性的中间体97，它容易受到氯离子的进攻而使得氮丙啶环发生开环反应。实验结果还表明，氯离子优先进攻氮丙啶环上具有位阻大的碳原子，产物主要是N-（2-氯-3-腈丙基）酰胺类化合物98。次产物99的形成是氮丙啶翁盐化合物97在较少位阻的位置开环的结果。
利用相同的原理，通过区域选择性与立体控制，手性氮丙啶类化合物100经过开环反应制备手性β-氨基醇类化合物104（图表33）。

化合物100在酰氯的作用下生成化合物101，接着氯离子进攻氮丙啶环C2位置，致使开环得到N-酰基-β-氯化胺类化合物102，通过分子内环合，化合物102很容易的生成不稳定的恶唑啉化合物103，最后水解生成主要产物104。
然而，当使用碳酰氯，CO2或CDI活化氮丙啶环时，无取代基的碳原子更容易受到亲核试剂的进攻。因此，在碳酰氯存在下，化合物106经过开环反应得到化合物108（图表34）。

在反应中，碳酰氯作为环化剂使氨基醇部分形成活化的环状碳酸酯化合物107，接着，氯离子进攻氮丙啶环上具有较少位阻的碳原子，经过开环反应得到化合物108。用相同的方法，在THF中，2-（氨甲基）氮丙啶类化合物与三碳酰氯和NaH反应得到4,5-二咪唑啉-2-酮类化合物。
在相似的方法中，2-羟甲基氮丙啶类化合物和碘代三甲基甲硅烷（Si(CH3)I）在CDI中反应得到相同的恶唑烷酮。
最后，为了解释光学异构的2-甲基氮丙啶类化合物109转化为恶唑烷酮类化合物112的现象，Pinhas和Hancock提出了两个可能的机理，其中一个描述在图表35中。

这个反应中关注了CO2对氮丙啶环上氮原子反应的影响，即CO2的存在使得氮原子被羧化形成了化合物110，然后其在碘离子的作用下经过了开环反应得到中间体111。由于化合物111的自发环化从而生成了4-甲基恶唑烷酮化合物112。另外，碘离子也会进攻化合物110中氮丙啶环上具有较多位阻的碳原子，得到异构的5-甲基恶唑烷酮化合物，只是这种产物的产率不高。
根据已知的反应，在化合物109中只添加CO2是不太可能与之发应的。另一个可能的反应机理是，化合物109在碘化物的作用下经过开环反应生成相应的β-碘代胺，接着添加氨基锂与CO2，经过闭环反应得到产物112。这个方法似乎是合理的，但是经由[2+3]环加成反应也是可能生成相应产物的。

通过氮的质子化作用生成氮丙啶翁盐离子
一般地，化合物113在不同的酸中发生区域选择性反应，氮丙啶环上C3位置上更易受到亲核试剂的进攻（图表36）。

例如，化合物116在二氯甲烷中与乙酸反应，乙酸进攻中间体117上具有较少立体位阻的C3位置，经过开环反应得到化合物118（图表37）。

而且，Higashiyama等已经完成大量的关于手性化合物100与乙酸反应得到开环产物119的反应。在大部分的例子中都显示了极好的区域选择性，除了含有较小取代基（R=Me,119/120=8/1）的例子(图表38)。

并且，1-苯甲基-2-三氟甲基氮丙啶化合物81可以作为很好的底物在酸中与不同的亲核试剂进行开环反应，得到β-裂解产物122（β-氨基卤化物，醇类，醚类，亚硫酸盐和硒化物），产率达到40%-98%（图表39）。

在亚硫酸盐催化下，化合物81与EtOH和PhSH进行的开环反应分别得到较高产率的β-氨基醚类化合物122（Nu=OEt)和β-氨基亚硫酸盐122（Nu=SPh）。
最近据报道，1-芳烷基-2-腈甲基-氮丙啶类化合物96与HBr反应，经过在中间体123中无取代基的碳原子上的开环反应，得到3-芳烷基-氨基-4-溴丁腈化合物124（图表40）。

此外，手性的α，β-二胺基腈化合物125与4-氯苯硫酚的开环反应得到相应的化合物126，产率为82%（图表41）。

用相同的方法，2-羟甲基-氮丙啶类化合物与苯硫酚反应，硫酸根离子进攻较少立体位阻的C3位置，使得β-氨基醇开环后只有唯一一种结构。氮丙啶环上的氮原子是一个强碱，能从硫氢化物中获得质子，结果使氮丙啶翁盐中间体进一步受到苯硫离子的进攻。开环反应的动力学研究表明，反应速率随着硫氢化物的酸性增加而加快。根据上述区域专一的途径，用对映体2-羟甲基氮丙啶类化合物与乙酸或者苯硫酚可制得具有旋光性的恶唑烷酮类化合物。
在对甲苯亚磺酸存在下，2-氨甲基氮丙啶类化合物与醇类在CH3CN：ROH=7：1混合物溶剂中反应，从中也能注意到强的C3区域选择性。用相同氮丙啶化合物与水在对甲苯亚磺酸存在下反应，得到较高产率的2,3-二氨基烷烃。
在最近的文献报道中，通过2-溴甲基氮丙啶类化合物与胺的亲核取代反应可制得化合物127，在乙腈中使用微波辐射法，化合物127易受到二乙胺/二乙胺盐酸盐混合体系的影响。这样，中间体128中氮丙啶环上具有较少位阻的碳原子进行开环反应将得到1,2,3-三氨基丙烷类化合物129（途径a，图表42）。

然而，2-（N,N-二乙胺甲基）氮丙啶类化合物127（R1=R2=Et）又可以通过途径b生成化合物131。这可以通过化合物128的重排解释，化合物128经过重排得到1,1-二乙基氮丙啶翁盐中间体130，接着其C3位置上受到二乙胺的进攻，从而开环获得1-芳甲基氨基-2,3-二（二乙胺基）丙烷化合物131（图表42）。

通过氮的烷基化作用生成氮丙啶翁盐离子
2-溴甲基，2-芳氧甲基，2-异丁酸甲酯基，2-腈甲基和2-（2-腈乙基）氮丙啶类化合物132与芳甲基溴代物133在乙腈中反应得到开环产物135（图表43）。

比如，1-芳甲基-2-（腈甲基）氮丙啶类化合物132（R2=CN）与苄溴化合物133（R3=H）在乙腈中反应得到4-氨基-3-溴丁腈化合物135。类似地，用2-芳氧甲基氮丙啶类化合物132（R2=OAr）与苄溴在乙腈中反应得到N-（2-溴-3-芳氧丙基）氮丙啶类化合物135。
在另一项研究中，使用β-溴代胺类化合物136与不同卤化物（EtN+Cl-,NaI和Bu4N+F-）反应，得到的产物作为相应的氯化物，碘化物和氟化物。如果氯化物和碘化物作为亲核试剂，中间体137就会区域选择性的在C2位置上进行开环反应，得到次要的卤化物138。如果是氟化物，则会获得含有化合物138和139的混合物，其中主要产物是氟化物139（图表44）。

这表明了化合物137与氟化物的开环反应是动力学控制，这是因为氟化物离去能力与其他卤化物相比较弱，阻碍了热力学平衡。
在一项关于对映体2-芳氧甲基氮丙啶类化合物反应的研究中，注意到了氮丙啶环上具有更多取代基的碳原子容易受到亲核进攻，从而发生开环反应。2-溴甲基和2-异丁酸甲酯基氮丙啶类化合物与苄溴在乙腈中反应分别得到1-（二芳甲氨基）-2,3-二溴丙烷和N-(2-溴-3-烷酸丙酯基)胺类，在这两个反应中也能注意到相同的区域选择性。
根据这些结果，手性的氮丙啶类化合物100与苄溴反应，通过中间体140上的C2-N键的断裂，生成了β-溴代胺类化合物141。接着，化合物141与2%的含水硫酸在90℃中反应4h，经过在C2上的开环反应得到主要产物β-氨基醇类化合物142（图表45）。

当（2R）-[(1R)-苯乙基]-2-（甲氧甲基）氮丙啶化合物144与CH3OTf在不同亲核试剂如N3-，AcO-，CN-，吗啉和BnNH2反应时，通过在C3位置上的开环反应可获得化合物146（图表46）。

这个在C3位置上的区域选择性与上述的在C2位置上相比，主要是因为在开环反应中使用亲核试剂的性质不同。化合物144受到CH3OTf的活化并与不同卤化物（Bu4N+X-）反应得到含有化合物147和148的混合物。其中，次要产物148（X=Br，Cl，I）的生成是C2上区域选择性的结果，而反应中的卤化物为氟化物时，就会得到含有主要产物147和次要产物148（3:1，X=F）的混合物（图表47）。

这表明，1,1,2-三烷基氮丙啶翁盐化合物145与氯化物，溴化物和碘化物在热力学控制下发生了开环反应，但是氟化物参与的开环反应过程是在动力学控制下发生的。
2-三氟甲基氮丙啶类化合物81与MeI·AgBF4 或 Me3O+·BF4-反应生成中间体149，然后C3位置受到各种亲核试剂的进攻，从而发生了开环反应得到手性的胺类化合物150（图表48）。

虽然氮的甲基化作用有利于开环反应的进行，但是由于在氮上的甲基难以脱去，使得这种方法不适用于目标产物的合成。因此，化合物81中氮丙啶环的活化常是采用氮的烯丙基化作用和三苯甲基化作用。为了制备实际有用的氮保护剂，用碘丙烯与化合物81在AgBF4的存在下反应得到中间体151，然后与n-BuNH2反应得到二胺类化合物152，产率达到48%（图表49）。

第二种方法是在乙腈中通过使用Ph3C·BF4从而在氮丙啶环的氮上引进三苯基基团。在反应中，形成的氮丙啶翁盐化合物153与乙腈发生Ritter反应，接着通过自身的环化作用得到咪唑啉类化合物155，产率为60%。
最近有文献报道，通过2-（2-腈基-2-苯乙基）氮丙啶类化合物的烷基化作用制得化合物156，其分子内的烷基化作用有利于制备哌啶类化合物158。在反应中，氯离子进攻了二环化合物157中氮丙啶环上具有较少位阻的碳原子，从而发生了开环反应最终得到化合物158（图表50）。

文献中经常报道二环氮丙啶翁盐中间体，虽然它们常常是通过在大的氮杂环体系内经过亲核的置换形成的。
总结上述所写，通过烷基化作用活化的2-烷基氮丙啶类化合物，其开环反应的区域选择性是依赖于反应中底物，亲核试剂和烷化试剂的使用。

通过硅烷化作用的2-烷基氮丙啶类化合物的开环反应与活化
据报道，2-烷基氮丙啶类化合物与TMSN3反应，氮丙啶环上具有较少位阻的碳原子上发生开环反应。TMSN3常用于氮丙啶环的活化，它也提供叠氮化物去进攻氮丙啶环上其中的一个碳原子。例如，化合物159与TMSN3在乙腈中发生的开环反应是很有效的，能够获得较高产率的叠氮化物160，这是由于叠氮化物进攻了氮丙啶环上具有较少位阻的一侧，致使发生开环反应（图表51）。

类似地，化合物161在叠氮化物的作用下，通过C3-N键的断裂可获得开环产物163（图表52）。

在合成二环三唑类化合物167中，也能注意到相同区域选择性（图表53）。

这表明氮丙啶环上氮原子的硅烷化作用可使混合165活化，然后叠氮离子进攻C3位置致使C3-N键断裂，从而发生了开环反应生成了化合物166。最后，化合物166 发生了分子内的1,3-偶极环化加成反应得到相应的二环三唑类化合物167。
最后，据Wroblewski和Drozd报道，化合物168在优化的反应条件下生成了较高产率的化合物171。在反应中，化合物168中羟基发生了硅烷化作用生成了化合物169，由于TMSN3与水发生了水解反应得到了HN3，其与化合物169反应致使氮丙啶环上的氮原子发生了硅烷化作用，从而生成了化合物170，在这些条件下，C3位置上发生了开环反应得到了化合物171（图表54）。

6. 通过计算机化学获得理论产物
近些年来，采用高水平的计算机分析成功地解释了氮丙啶翁盐中间体的反应性，并且为在实验中观察到的开环反应的区域选择性和立体化学参数选择提供了理论基础。
根据观察到的实验结果，手性的1-苄基-1-（α（R）-甲苯甲基）-2（S）-苯氧甲基氮丙啶翁盐化合物i（图形1）开环反应的区域选择性可以通过计算机研究获得理论上的解释。在芳香取代基中，分子内π-π叠加作用能增加这些中间体的稳定性。这种叠加作用要比平行结构更有利于反应（ii和iii，图形1）。

氮丙啶类化合物形成中间体后，亲核基团可以进攻环上无取代基的碳原子获得C3开环产物（途径a），也可以进攻环上有取代基的碳原子获得C2开环产物（途径b）（图表55）。

化合物i与氢化物（BH4-和AlH4-）反应，并用计算机模拟反应过程与反应能量之间的关系，图中能量最高时即为中间体的形成。从图可知，氢化物进攻化合物i中具有较少位阻的碳原子表明这是动力学并伴随着热力学途径（图形2）。

然而，在研究氮丙啶类化合物与卤化物反应时发现，其开环反应的区域选择性并不是那么显而易见的。卤化物进攻氮丙啶环上无取代基的碳原子（途径a）总是动力学优先，而进攻有取代基的碳原子（途径b）会得到热力学产物（图形3）。

然而最终的结果还要依赖于卤化物离去能力。如果卤化物的离去能力很强（如溴化物），那么热力学产物将占优势。反之，卤化物的离去能力很弱（如氟化物），产物中就会以动力学产物为主。
比如氯化物，反应平衡速度慢，因此在反应中最初观察到的是动力学产物，然而，最终的结果却是热力学产物较多。至于溴化物，反应平衡速度很快，热力学产物立即形成以至于不能观察到动力学产物。其结果与实验现象完全吻合。

7. 总结与结论
在大量文献中都报道了化合物1的开环反应，其区域选择性依赖于亲核试剂的性质，氮丙啶环的活化类型和氮丙啶环上取代基的性质。反应中先生成了氮丙啶翁盐中间体2，然后在有取代或无取代基的碳原子上发生开环反应，分别生成胺类化合物3和4。根据这些数据，我们做了一个具有指导意义的表格（表1）。它可以预测迄今未列出例子的未活化氮丙啶类化合物开环反应的区域选择性。

致谢
感谢Research Foundation-Flanders (Belgium)(FWO-Vlaanderen)，Ghent University(GOA)，National Research Foundation (NRF) 的支持。感谢Ghent University提供的资源。

参考文献
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(b) B. Zwanenburg and P. ten Holte, Top. Curr. Chem., 2001, 216,93–124;
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