调血脂药ppt课件.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第十四章 调血脂药,第十四章 调血脂药,学习目标,1,、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、临床应用及不良反应,2,、理解贝特类药物的作用及机制、临床应用及药物相互作用,3,、了解胆汁酸结合树脂、烟酸类药物的作用、机制、调脂特点；其他抗动,脉粥样硬化药物的作用及应用,一、概述,动脉粥样硬化,(,Atherosclerosis,AS),是心脑血管病的主要病理基础。,AS,主要发生在大及中动脉，特别是冠状,A,、脑,A,和主,A,。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。,AS,危险因素,传统危险因素,血脂代谢障碍,高血压,糖尿病,肥胖,非传统的危险因素,高同型半胱氨酸血症,雌激素减少,慢性感染,内分泌平衡失调,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,1.,胆固醇（,Ch,）：,占大约体重的,2%,，主要在肝脏和肠粘膜合成，有近,30,步酶促反应，其中,HMG-CoA,还原酶为合成的限速酶。,胆固醇的生理功能：,转变为胆汁酸，转变为,7-,脱氢胆固醇，继而可转变为维生素,D,3,；转变为类固醇激素，构成细胞膜并维持其生理功能。,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,2.,甘油三酯（,TG),：,内源性,TG,可由肝脏和肠粘膜合成，其主要生理作用是在线粒体里被氧化分解，供给机体能量。,TG,还是机体储存能量的方式，有助于脂溶性维生素,A,、,D,、,E,、,K,的吸收利用，,TG,还可以保持机体体温，对重要器官起支持和固定作用。,（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能,3.,磷脂（,PHL,）：,为人体所有细胞膜和血液的重要组成物质，对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性，维持神经组织正常兴奋性，乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要作用。还是血浆脂蛋白的重要成分，对胆固醇和甘油三酯在血液中运输是必不可少的物质。,4.,脂肪酸,(FA),：,可由体内合成和从食物中供给。按其是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，因双键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸（多烯脂肪酸）。,甘油三酯（,triglyceride,TG,）,胆固醇（,cholesterol,Ch,）,磷脂（,phosphatide,PHL,）,游离脂肪酸,(,free fatty acid,FAA,),特点：不溶于水,(,二,),血脂和脂蛋白成份及其生理功能,载脂蛋白（,apolipoprotein,Apo,),+,（溶于血浆，并能运输和代谢）,胆固醇酯（,CE,）,游离胆固醇（,FC,）,TC,CM,VLDL,LDL,HDL,按脂蛋白密度高低,脂蛋白,血浆主要脂蛋白特征,类型 电泳 比重 主要载脂蛋白,CM,原点,1.006 B-48,E,A-I,VLDL,前,-,1.006 B-100,E,C,IDL,1.0061.02 B-100,C,LDL,1.021.063 B-100,HDL,10631.21 A-,A-C,E,脂蛋白的运输功能及其异同点,分类 生成部位 运输功能,CM,肠壁 脂质,/,肠内外周组织、肝脏组织,VLDL,肝脏 内源性脂质,/,肝脏 肝外组织,LDL,肝脏 内源性脂质,/,肝脏 肝外组织,HDL,肝脏、肠壁 胆固醇,/,外周组织 肝脏组织,（胆固醇逆转运）,（三）脂蛋白代谢,脂蛋白的正常代谢,脂蛋白的代谢异常与心脑血管疾病,高脂蛋白血症,AS,心血管疾病,(,冠心病,),（,2,）脂蛋白代谢异常和心血管疾病,高脂血症,血浆胆固醇水平增高，是冠心病发病的重要原因,:,正常人血总胆固醇,200mg/dl(5.2mmol/L),临界高胆固醇血症,200219mg/dl(5.25.69mmol/L),高胆固醇水平,220mg/dl,(5.72,mmol/L,),低,HDL,水平,:,HDL,C,若,35mg/dl(0.91mmol/L),HDL,C,应,40,mg/dl(1.04mmol/L,),（,2,）脂蛋白代谢异常和心血管疾病,正常人血,LDL-C,120mg/dl(3.12mmol/L),临界,LDL-C,121139mg/dl(3.153.61mmol/L),增高,LDL-C,140mg/dl,(3.64,mmol/L,),正常人血,TG,150mg/dl(1.70mmol/L,）,血,TG,增高,150mg/dl,(1.70,mmol/L,),分型,血脂蛋白变化,血脂变化,TG,TC,CM,a,LDL,b,VLDL,及,LDL,IDL,VLDL,CM,及,VLDL,高脂蛋白血症的分型,二、调血脂药物的分类,调血脂药,抗氧化剂,多烯脂肪酸类,血管内皮保护药,主要降低总胆固醇和,LDL,的药物,主要降低,TG,和,VLDL,的药物,其他调血脂药物,他汀类,:,洛伐他汀,(Lovastatin),辛伐他汀,(simvastatin),普伐他汀,(pravastatin),氟伐他汀,(fluvastatin),阿伐他汀,(atorvastatin),第,1,节 主要降低,TC,和,LDL,的药物,1.HMG-CoA,还原酶抑制剂,他汀类的体内过程,口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用,度稍高外，多数药物首关消除作用明显。洛,伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏,内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐他,汀外，大多数他汀类与血浆蛋白结合率较高。,药物大多经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆,汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。,【,治疗,AS,的机制,】,他汀类调节血脂和非调脂机制,LDL,、,Ch,促进,LDL,受体的转录,肝,cell,表面,LDL-R,LDL,向肝内转移,他汀类,竞争性（）,HMG-CoA,还原酶,Ch,合成,VLDL,代谢加速,VLDL,肝内,Apo,B-100,合成,(,),VLDL,合成,TG IDL,LDL,抑制血小板聚集和提高纤溶活性防止血栓形成,稳定或缩小,AS,斑块,减轻,AS,过程的炎性反应,减轻或逆转增厚的血管壁,改善血管内皮,ApoB-100,代谢加速,HDL,【,临床应用,】,a,、,b,高,Ch,血症、,型糖尿病及肾病综合症所致高,Ch,血症,型高脂蛋白血症,有剂量依赖性,【,降脂,作用特点,】,LDL-RLDLTC,强,LDL VLDL TG TC,LDLIDL TG TC,HDL,（,VLDL,代谢）,TC,弱,【,不良反应,】,副作用很少，偶见胃肠道反应。,大剂量可出现皮肤潮红、头痛。,偶有无症状性转氨酶，约,1%,致肌酸磷酸激酶,（,CPK,）,停药,2,3,个月可恢复。,1%,发生横纹肌溶解症,以辛伐他汀、西立伐他汀（,拜斯亭,）多见。,表现为肌痛、肌酸激酶,(CPK,CPK,升高是,RL,的标志,),严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。,注意 定期,血清和尿中肌红蛋白,，,有助于,RL,的早期诊断,肌痛应查,CPK,与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。,2001,年,8,月,8,日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有,31,例，其他国家有,21,例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。,横纹肌溶解症,(rhahdomyolysis,，,RL),是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常,(,黑红或可乐色,),，血清肌酸激酶,(CK),显著增高，超过正常,10,倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。,拜斯亭事件,对他汀类药物的评价,许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低,TC,、,LDL-C,、,TG,水平，升高,HDL-C,，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关的临床试验依据也最多。,考来烯胺,+,胆汁酸胆汁酸重吸收肝内,Ch,转化,肝内,Ch LDL-R,活性,LDL-Ch,经受体,进入肝细胞 血浆,TC,和,LDL Ch,2.,胆汁酸结合树脂,考来烯胺,(cholestyramine,，,消胆胺）,考来替泊（,colestipol,，,降胆宁）,【,治疗,AS,的机制,】,（见图）,Ac-CoA,HMG-CoA,MVA,HMG-CoA,还原酶,胆固醇,7,羟化酶,胆汁酸,门静脉,经胆道,胆汁酸,树脂类,螯合剂,活性,分解,胆汁酸结合树脂作用示意图,【,作用特点,】,LDL-R LDL(,25%,)TC(,20%,),对,VLDL,和,TG,影响小,对,HDL,无影响，还能有所提高。,【,临床应用,】,（,1,）,主要治疗,a,型高脂蛋白血症，与他汀类药物合用，作用显著增强。,（,2,）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低,TC,和,LDL-C,，还可互相减轻不良反应。,（,3,）,b,型高脂蛋白血症者，应与贝特类药物联合应用。,【,不良反应,】,胃肠道反应,应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般,2w,内可消失）。,大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。,药物相互作用：易影响多种药物尤其是弱酸性药物吸收。,第,2,节 主要降低三酰甘油和极低密度脂蛋白的药物,【,药物品种,】,氯贝丁酯（,clofibrate,，安妥明,）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。,新型的,贝特类：,非诺贝特（,fenofibrate,，立平脂,）苯扎贝特（,bezafibrate,，必降脂，必苯扎贝特脂,）吉非贝齐（,gemfibrozil,，诺衡、吉非罗齐,）环丙贝特（,ciprofibrate,，环丙降脂酸,）,1.,贝特类（,苯氧芳酸类）,（,1,）抑制,Ac-CoA,羧化酶,FAA,从脂肪组织进入肝合成,TG,、,VLDL,（,2,）增强,LPL,活性加速,CM,、,VLDL,的分解，增加,HDL,的合成，促进,Ch,逆转运和粪便,Ch,的排泄。,（,3,）促进,LDL,颗粒的清除,【,机制,】,调脂机制和非调脂机制,（一）,调脂机制,（二）非调脂机制,降低某些凝血因子的活性,减少纤溶酶原激活物抑制,剂的产生。,降低血小板的反应性和聚,集性,【,作用特点,】,VLDL,分解合成,VLDL TG,、,TC,VLDLIDL LDL,LDL-R,表达,LDL TC,HDL TC,血栓溶解,治疗,AS,【,临床应用,】,b,、,型和混合型高脂蛋白血症，,尤其是,VLDLTG,，同时,HDL,的脂蛋白异常。,苯扎贝特,：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高,TG,者。,吉非贝齐：,主要用于,型高脂蛋白血症,非诺贝特：,为血清高,TG,血症的首选药，,可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。,环丙贝特：,b,、,、,IV,型和混合型高脂蛋白血症,【,不良反应,】,胃肠道反应（,5%,）：最常见，但患者可以耐受。,乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。,偶有肌痛、尿素氮、转氨酶，停药可恢复。,氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、,心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。,注意：肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。,避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）,避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向）,【,机制,】,减少游离脂肪酸向肝内转移，降低,VLDL,的产生和,分泌，进而降低血浆内,IDL,、,LDL,水平。,激活,LPL,增加,VLDL,的清除率，引起,TG,引起,HDL,分解减少,HDL,抑制,TXA,2,和增加,PGI,2,的生成,抑制血小板的聚集,并扩张血管。,2,、烟酸（,nicotinic acid,，,VitB,3,）,食物脂肪,小肠脂肪,CM,合成脂肪,脂肪细胞,合成、储存、动员脂肪,心、肌、肾,VLDL,CM,烟酸,（）脂肪酶,FAA,IDLLDL,烟酸,作用机制,VLDLTG,、,Ch,IDL TG,、,Ch,LDL Ch,慢而弱,【,临床应用,】,广谱调血脂药，对,、,、,、,、,型高脂血症均有效。与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。,HDL Ch,【,降脂特点,】,【,不良反应,】,治疗量有明显副作用,血管扩张,(PGI,2,),胃肠反应甚至胃溃疡。,肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受，,不宜在糖尿病患者中使用烟酸。,皮肤潮红和瘙痒,低血压（与降压药合用症状加重）,烟酸,+,阿司匹林,缓解烟酸所致血管扩张,延长,烟酸,t,防止烟酸所致高尿酸血症,阿昔莫司（,acipimox,，氧甲吡嗪,),为烟酸衍生物，能强而持久地抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，抑制,VLDL,及,LDL,的合成，明显降低,TG,在血浆中的浓度。,可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不引起血尿酸水平的升高。适,用于,型高脂蛋白血症，及伴有,2,型糖尿病的高脂血症病人。不良反应较少较轻,。,第,3,节 其他调血脂药,(,一,),抗氧化剂,血管平滑肌,C,增殖迁移,促进内皮,cell,释放,PL,衍化生长因子（,PDGF,）,OFR,损伤血管内皮,氧化,LDL,产生,ox,-LDL,AS,促进,MC,向,内皮粘附,移向内皮下（形成,M,）,泡沫细胞,PL,聚集和血栓形成,LP,（,a,）,VLDL HDL,氧化,普罗布考（,probucol,丙丁酚）,【,治疗,AS,的机制,】,1,抗氧化：,抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止,OX-LDL,形成。,2,调血脂：,TC10%,20%,，,LDL-C 10%,15%,HDL,及,apoAI,，不影响,TG,、,VLDL,3.,抗,AS,病变,:,阻止,AS,发展和促消退,缩小或消,除黄色瘤。,【,临床应用,】,可用于各型高,Ch,血症，但主要用于,型特别是,a,型高脂蛋白血症的治疗。,继发于肾病综合征或糖尿病的,型高脂蛋白血症。,因,HDL,下降，只作为第二线或第三线治疗药,在杂合子高,Ch,血症中，普罗布考是唯一降,Ch,和使,黄色瘤消退的降血脂药。,【,不良反应,】,少而轻,胃肠反应,偶有肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、,PL,减少、,肌痛、感觉异常,可能导致,QT,间期延长，近期有心肌损害者禁用。,注意事项,:,因可降低,HDL,，长期治疗过程中应密切观察,HDL,的,变化。,经治疗,3,个月后仍无,Ch,降低者，应停药。,为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查,ECG,，若,有,QT,间期延长应慎用。,（二）多烯脂肪酸类,主要包括二十碳五烯酸,(EPA),、二十二碳六烯酸（,DHA,），主要含于海洋生物藻类、鱼及贝壳类中。,常用制剂有含,n-3,型,PUFAs,的浓缩鱼油多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康等。,适用于高,TG,血症，对心肌梗死的患者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症等。,（三）粘多糖和多糖类,天然类肝素：,存在于生物体类似肝素结构的一类物质，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素及硫酸软骨素,A,（康得灵，,CSA,），亦为酸性粘多糖成分。具有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮，阻滞动脉粥样斑块形成等作用。抗凝血作用较弱，对心肌细胞有抗炎、修复作用。用于心脑缺血性疾病，在防治动脉粥样硬化、冠心病心绞痛上有一定疗效，但见效较缓慢。在较大剂量下，对供血不足的心电图有明显改善，血脂亦有所降低。,（三）粘多糖和多糖类,酸性糖酯类：,如,糖酐酯,和,藻酸双酯钠,也具有肝素样的药理特性，能调血脂，降低血清,TC,和,TG,，升高,HDL-C,，还有抗血栓形成，降低血液粘滞度，保护动脉内皮，阻止,AS,病变的发展的作用。临床上也可用于缺血性心脑血管疾病的防治。,用药的条件,调整饮食及改善生活方式（,3-6,月）后，血脂各项诊断,指标仍不正常者，进行药物治疗。,选药依据,根据药物的有效性、安全性、耐受性及治疗成本。,根据高脂血症的病因、病情,根据药物作用机制及特征,根据临床经验,各种高脂血症的选药,高,Ch,血症,首选他汀类药物,轻、中度,可选用贝特类,高脂蛋白血症的合理用药,应用注意,疗程：,1,个月,药后随访、饮食宣传,定期复查血脂，根据疗效调整选药及用药剂量,定期监测相关的安全指标,肝功、,CK,。如他汀类药物主要监测,CPK,让患者熟知可能出现横纹肌溶解的预兆及症状。,高,TG,血症,首选贝特类药物,轻中度,烟酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反应较少）,轻度,可选用鱼油制剂。,