第四章--第6节人类染色体--染色体畸变.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生化分子生物学教研室,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,（一）染色体数目畸变,1.,整倍性改变,3n,（,69,条染色体）,4n,（,92,条染色体）,（,1,）双雌受精,（,2,）双雄受精,（,3,）核内复制,（,4,）核内有丝分裂,三、染色体畸变,2.,非整倍性改变,（,1,）亚二倍体,（单体型）,(2n-x),如：,45,XY,-21,（,21,单体）,45,X,（,2,）超二倍体,（三或多体型）,（,2n+x,）,如：,47,XX,+21,（,21,三体）,47,XXY,（,3,）假二倍体,(2n+x-y,，,x=y),如：46,XY,-18,+21,3.,染色体数目畸变的机制,主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。,（,1,）染色体不分离,1,）配子形成过程中减数分裂时染色体不分离,MII,分裂姐妹染色单体不分离,MI,分裂同源染色体不分离,2,）受精卵卵裂时染色体不分离,（,2,）受精卵卵裂时染色体丢失,4.,染色体数目畸变的描述方法,正常核型,：,染色体总数，性染色体组成,如：,46,，,XX 46,，,XY,异常核型,：,染色体总数，性染色体组成，,+,染色体号数或,-,染色体号数,如：,47,，,XY,，,+18 45,，,X,45,，,XX,，,-21 47,，,XXY,2025/1/30 周四,6,（二）染色体结构畸变的表示方法,1.,染色体结构畸变的常用符号,符号,含 义,符号,含 义,ace,无着丝粒片段,cen,着丝粒,chr,染色体,del,缺失,der,衍生染色体,dic,双着丝粒,dup,重复,end,核内复制,fra,脆性位点,h,次缢痕,i,等臂染色体,ider,等臂衍生染色体,ins,插入,inv,倒位,p,短臂,ph,费城染色体,q,长臂,r,环状染色体,t,易位,rob,罗伯逊易位,tel,端粒,ter,末端,？,识别没把握或可疑者,/,嵌合体中用于分开不同的细胞系,：,断裂,(),括号内为结构异常的染色体,断裂后重接,，,区分染色体数目、性染色体和染色体异常,从到,；,重排中用于区分不同号染色体,丢失（缺失）,+,增加（增长）,46,，,XX(XY),，,del(1)(q21),46,，,XX(XY),，,del(1)(pter q21:),末端缺失,例：,1q21,以远缺失,46,，,XX(XY),，,del(3)(q21q25),46,，,XX(XY),，,del(3)(pter q21:q25 qter),中间缺失,例：,3q21,，,q25,间缺失,病案,5p,-,综合征（猫叫综合征）,临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下,核型：,46,XX(XY),del(5)(p15),2.,倒位（,inversion,，,inv,）,臂内倒位 臂间倒位,46,，,XX(XY),，,inv(1)(p22p34),46,，,XX(XY),，,inv(1)(pter p34:p22 p34:p22 qter),臂内倒位,inv,例：,1p22,与,p34,间片段,倒位,46,，,XX(XY),，,inv(4)(p15q21),46,，,XX(XY),，,inv(4)(pter p15:q21 p15:q21 qter),臂间倒位,inv,例：,4p15,与,q21,间片段,倒位,病案,21,例,9,号染色体臂间,倒位中,11,例自然流产、死胎,5,例畸形生育史,1,例智力低下,4,例不孕不育史,3.,易位,（,translocation,，,t,）,1,）相互易位,2,）罗伯逊易位,46,，,XX(XY),，,t(2;5)(2pter 2q21:5q31 5qter;5pter,5q31:2q21 2qter),相互易位,例：,2q21,与,5q31,断裂，,交换后重接,46,，,XX(XY),，,t(2;5)(q21;q31),相互易位,病案,柳芳和贾强是很般配的一对，小日子过得津津有味。可是，结婚三年，柳芳连续流产三次。医生说是,“,习惯性流产,”,，以后恐怕也很难保住胎了。为此，贾强雷霆大发。而柳芳呢，只是默默哭泣、忍受，从不敢有半句顶撞。,后来在医生的建议下，他们夫妇一起到计划生育研究所去做遗传学检查。,柳芳,染色体,完全正常,贾强父亲,完全正常,贾强母亲,平衡易位携带者,贾强,46,，,XY,，,t(2;13),(p25;q13),罗伯逊易位,如：,14p11,，,21q11,易位,21q11,14p11,14q11,21q11,14q11,简式：,46,，,XY,，,-14,，,+t(14,；,21)(q11,；,q11),；,详式：,46,，,XY,，,-14,，,+t(14,；,21)(14qter14 q1121q1121qter),4.,环状染色体,（,ring chromosome,，,r,）,例：,2p21,、,q31,断裂，断片丢失，带着丝粒的两断端相连,46,，,XX(XY),，,r(2)(p21q31),46,，,XX(XY),，,r(2)(p21 q31),环状染色体,5.,等臂染色体,（,isochromosome,，,i,）,46,，,X,，,i,（,Xq,）,46,，,X,，,i,（,X,）（,qter cen qter,）,例：,X,长臂构成的等臂染色体,6.,双着丝粒染色体,（,dicentric,，,dic,）,46,，,XX,（,XY,）,+dic(6;11)(q22;p15),46,，,XX,（,XY,）,+dic(6;11)(6pter 6q22:11p15 11qter),2025/1/30 周四,26,（四）嵌合体,(mosaic),一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。,如：,45,X/46,XX/47,XXX,原因,：有丝分裂染色体不分离,有丝分裂染色体丢失（后期延迟）,不分离,四、染色体病,染色体病（,chromosomal disorder,）,：是指由于细胞内的染色体数目或结构畸变引起的疾病。,染色体的畸变一般都涉及到许多基因的增加或缺如，因此染色体病患者常表现出先天性多发畸形，智力低下，生长发育迟缓，性别发育畸形等一系列严重的临床症状，故染色体病又称为染色体畸变综合征。,常染色体病,性染色体病,2025/1/30 周四,28,（一）常染色体病（,autosomal disease,）,1-22,号常染色体数目异常或结构畸变引起的疾病，具有多种临床表现，主要表现为,先天性多发畸形，智力低下，生长发育迟缓,等一系列严重临床症状。,21,三体综合征,（,先天愚型、伸舌样痴呆、,Down,综合征,）,发病率,：,1/10002/1000,，男性多于女性；,1.,临床表现,鼻梁低,眼斜视,外眼角上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水。,智力障碍，智商一般在,25-50,。,50%,有先天性心脏畸形，,通贯手（猿线），草鞋脚。,1.21,三体综合征,（,1,）,21,三体型（游离型），,占,95%,47,，,XX,（,XY,），,+21,核 型,新发生,，,母亲年龄过高，导致形成卵子时染色体发生不分离。,母 亲,20,岁,25,岁,30,岁,35,岁,40,岁,45,岁,发病率,1/1420 1/1250 1/1140 1/360 1/100 1/30,发病原因,（,2,）嵌合型,，占,1%2%,46,，,XX,（,XY,）,/47,，,XX,（,XY,），,+21,嵌合型：新发生,（,3,）易位型，占,3%4%,父母之一是平衡易位携带者，后代有,1/3,可能患病。,D/21,最常见，占,54.1%,母亲是携带者,10%15%,，,父亲是携带者,5%,21/22,10%,21/21,100%,不宜生育,易位型,：,新发生,55%,、遗传,45%,。,18,三体综合征（,Edward,综合征）,发病率,：,占新生儿,1/3 50001/5 000,，,女性多于男性；,临床表现：,特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足,核型,游离型,：,47,XX,（,XY,）,+18 80%,嵌合型,：,46,XX,（,XY,）,/47,XX,（,XY,）,+18 10%,易位型,：,18/D 10%,预后：,2-3,月内死亡,。,13,三体综合征（,Patau,综合征）,发病率,：,1/7 000,，女性多于男性,1960,年,Patau,等人首次报导,。,核型,游离型,：,47,，,XX,（,XY,）,+13 80%,嵌合型,：,46,，,XX,（,XY,）,/47,，,XX,（,XY,）,+13,易位型,：,46,XX,（,XY,）,-14,，,+t(13q14q),1963,年，,Lejeune,首次报导。,发病率,：,1/50 000,，女性多于男性；,核型,：,46,，,XX(XY),，,del(5)(p15),遗传与预后,：,多为新发生，可活到成年,。,临床症状：,哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。,2.5,p,部分单体型综合征（猫叫综合征）,（二）性染色体病,性染色体病（,sex chromosomal disease,）,X,或,Y,染色体数目异常或结构畸变引起的疾病，主要特征是多发流产、不育、性器官发育不全、多发畸形及智力低下等。,1.,先天性睾丸发育不全征,(Klinefelter syndrome),（原发性小睾丸症）,发病率,：,男性,1/1000-1/800,，白人身高,180cm,以上的发病率为,1/260,；男性不育占,20%,。,主要临床特征,：,外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育。其性情体态女性化。身材瘦长，体力较弱。,核型,：,47,，,XXY 85%,46,，,XY/47,，,XXY 15%,46,，,XY/48,，,XXXY,48,，,XXXY,49,，,XXXXY,46,，,XY/47,，,XXY,原因,：减数分裂时,X,不分离，多发生在母亲。,先天性卵巢发育不全症,发病率,占女婴的,1/5 000,，,自然流产胎儿中达,18%-20%,。,2.,先天性性腺发育不全征,(Turner syndrome),主要临床特征,：,外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过,1.50M,），盾状胸，肘外翻，乳房不发育，色素痣，蹼颈和低发际，一般不能生育。,核型,：,45,，,X 55%,46,，,XX/45,，,X,46,，,X,，,i,（,Xq,）,原因,：,75%,父亲生殖细胞形成时,X,丢失；,10%,合子早期卵裂时,X,丢失；,15%,母亲减数分裂时,X,丢失。,2025/1/30 周四,46,3.,多,Y,综合征,发病率,：,1/900,核型,：,47,，,XYY,原因,：父亲形成精子时，减数分裂,Y,不分离（第二次分裂）。,4.,多,X,综合征（超雌）,发病率,：,1/1250,核型,：,47,，,XXX,46,，,XX/47,，,XXX,原因,：,母亲年龄过高，卵子形成时,X,染色体不分离。,（三）两性畸形,两性畸形,：患者的,性腺,、外生殖器、副性征具有不同程度的两性特征。,1.,真两性畸形,(true hermaphroditism),患者兼有睾丸和卵巢两种性腺组织，内、外生殖器不同程度地介于两性之间，第二性征发育异常。,一侧,睾丸,(testis),，另一侧,卵巢,(ovary),；,一侧,卵巢,或,睾丸,，另一侧,卵睾,(ovotestis),；,两侧均为,卵睾,等。,2.,假两性畸形,(pseudo hermaphroditism),患者只有一种性腺，但第二性征和内外生殖器却有不同程度的两性化畸形，或倾向于相反性别。,（,1,）男性假两性畸形,核型：,46,，,XY,性腺：,睾丸,如：雄激素不敏感综合征,（睾丸女性化综合征,）,主要症状：,第二性征趋向于女性，外形女性，子宫、卵巢缺如，腹股沟或腹腔可触及睾丸，不育。,发病原因：,靶细胞缺少雄激素受体。,遗传方式：,XR,（,2,）女性假两性畸形,核型：,46,，,XX,性腺：,卵巢,先天性肾上腺皮质增生,(congenital adrenocortical hyperlasia),发病原因：,缺少,21,羟化酶氢化皮质酮不足,ACTH,肾上腺皮质增生雄激素,性别呈男性化。,主要症状：,女孩男性化,声音低沉,乳房不发育,原发闭经。,遗传方式：,AR,基因定位：把发现的基因在特定的染色体上的位置准确地标定下来。,基因图：遗传图谱,根据基因的连锁关系确定其相对距离,物理图谱,描绘,DNA,上可以识别的标记的位置和相互之间的距离,五、人类染色体上基因定位,（一）连锁分析法（,linkage analysis,）,利用被定位的基因与在同一染色体上另一遗传座位相连锁的特点，将该基因定位在某一染色体或染色体某一区带上,。,1911,年，,Wilson,将红绿色盲基因定位到,X,染色体,1968,年，,Duffy,血型基因定位于,1,号染色体,用连锁分析法进行基因定位时需要的一些已知遗传位点，这些位点应按孟德尔方式遗传，且具有多态性以便显示连锁关系，这些标记位点称为遗传标记,（,genetic marker,）,。,（二）体细胞杂交法,(somatic cell hybridization),又称细胞融合,(cell fusion),，是将两个同种和,/,或不同种的细胞融合成一个新细胞，即杂种细胞,(hybrid cell),。,病毒诱导的细胞融合,仙台病毒,化学融合技术,聚乙二醇,(PEG),电融合技术,电穿孔法,异核细胞,合核细胞,杂种细胞,两个同种的动物细胞融合后形成的杂种细胞，细胞核一般保留双亲的染色体；不同种动物的细胞融合后，细胞核含有双亲的的染色体，但随着增殖传代的过程，会出现保留一方染色体，另一方染色体逐渐丢失的现象。,（三）区域制图法,(regional mapping),运用染色体显带技术，检出人类染色体某区带的缺失或重复，由于染色体的畸变导致患者某些因子的缺失或者超出正常指标，可以判断该因子的基因存在于这条畸变的染色体上。,eg.,先天愚型（核型,47,，,XY,，,+21,），,SOD-1,活性过高，可以判断,SOD-1,的基因存在于,21,号染色体。,原位杂交,(In Site Hybridization,，,ISH),：利用同位素标记的,DNA,探针，与玻片上的中期染色体进行杂交。是一种直接进行基因定位的方法。,（四）原位杂交技术,荧光原位杂交,(,FISH),：用特殊的荧光素标记,DNA,探针，与玻片上的染色体或细胞组织标本进行杂交。,网络定位,www.ncbi.nlm.nih.gov,genome.ucsc.edu,2025/1/30 周四,64,练习题,1.,女性,1,号染色体长臂,2,区,1,带与,3,区,1,带处断裂，其间片段消失。,简式：,46,，,XX,，,del(1)(q21q31),详式：,46,，,XX,，,del(1)(pter q21:q31 qter),2.,女性,9,号染色体的短臂,1,区,2,带与长臂的,2,区,1,带处断裂，其间片段倒位重接。,简式：,46,，,XX,，,inv(9)(p12q21),详式：,46,，,XX,，,inv(9)(pter p12:q21 p12:q12 qter),2025/1/30 周四,65,3.,女性的,2,号,5,号染色体相互易位，,2,号染色体断点在长臂的,2,区,1,带，,5,号染色体在长臂的,3,区,1,带，断片相互易位染色体分号分开。,简式：,46,，,XX,，,t(2;5)(q21;q31),详式：,46,，,XX,，,t(2;5)(2pter 2q21:5q31,5qter;5pter 5q31:2q21 2qter),作业,一妇女连续三次发生自然流产，经检查其丈夫的,6,号染色体,2,区,1,带及,4,号染色体,3,区,5,带发生断裂，且易位。请写出该异常染色体携带者的核型简式和繁式。,核型,46,，,xx,del(2)(q35),的含义是什么？,一妇女,9,号染色体短臂,2,区,1,带和长臂,3,区,1,带之间的片段发生了倒位，试写出其核型的简式和繁式。,2025/1/30 周四,66,一女性,2,号染色体发生臂内倒位，断裂点分别为,2p21,和,2q31,，写出简式与繁式。,一男性,14,、,15,号染色体发生相互易位，断裂点分别是,14q13,和,15q26,，其核型的简式和繁式？,2025/1/30 周四,67,