研究生-吴-重复测量设计资料的方差分析.ppt

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measure),是指对同一研究对象的某一观察指标在不同场合（如时间点）进行的多次测量。,例如，为研究某种药物对哮喘病病人的治疗效果,需要定时多次（用药前、用药后,30,分钟、,90,分钟、,120,分钟、,240,分钟）测定受试者的,FEV1(,最大呼气量,),，以分析其,FEV1,的变动情况。,重复测量资料的特点,重复测量数据是对同一受试对象的某个观察指标进行连续观测所得到的数据,重复测量数据有两个因素：处理因素、时间因素,重复测量数据是试验结果按时间顺序,固定排列,的，不能像随机区组设计的处理那样经过随机排列,重复测量数据不同时间测量值之间,高度相关,每一根线代表,1,位病人,1,实例举例,1,实例举例,2,每一根线代表,1,只兔子,2,第一节 重复测量资料的数据特征,（,repeated measurement data,）,重复测量资料的常见形式,前后测量设计,(premeasure-postmeasure design),重复测量设计,(repeated measurement design),表,12-1,高血压患者治疗前后的舒张压（,mmHg,）,编号,治疗前,治疗后,1,130,114,2,124,110,9,126,108,10,124,106,前后测量设计,设立对照的前后测量设计,多次重复测量设计,配对设计可随机分配同一对子的试验单位，同期观察试验结果，而前后测量设计则不能同期观察试验结果；,配对设计比较两种处理的差别，前后测量设计比较某种处理前后的差别；,前后测量设计在推断处理是否有效时需假定测量时间对观察结果没有影响。,前后测量设计和配对设计的区别,配对设计要求每组观察结果和差值相互独立，且差值服从正态分布；前后测量设计差值通常与前一次观察存在相关关系；,（通常呈负相关，如本例相关系数,0.602,）,前后测量设计不仅分析前后差值平均值，还可进行相关回归分析。,表,12-1,高血压患者治疗前后的舒张压（,mmHg,）,编号,治疗前,治疗后,差值,1,130,114,16,2,124,110,14,9,126,108,18,10,124,106,18,配对设计用平均差值推论处理的作用，而前后测量设计除了分析平均差值外，还可进行相关回归分析。,设立对照的前后测量设计,通常自身前后对照的结果并不一定能说明处理的作用，还需设置一个平行对照组。,设立平行对照的目的是为了保证非处理因素的影响在处理组和对照组中达到均衡。,表,12-2,两组高血压患者治疗前后的舒张压,序号,处理组,序号,对照组,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,1,130,114,11,118,124,2,124,110,12,132,122,9,126,108,19,120,124,10,124,106,20,134,128,重复测量设计,当前后测量设计的重复测量次数,3,时，则所得观察结果称为重复测量数据。,表,12-5 20,例患者手术前后症状评分,处理分组,手术前,手术后,10,天,2,月,4,月,6,月,9,月,A,0.60,0.67,2.84,2.10,2.00,1.60,A,1.42,3.40,4.10,2.92,2.65,3.40,B,2.71,2.04,2.61,2.17,2.15,1.81,B,1.80,1.40,1.00,1.30,2.40,2.40,重复测量设计和随机区组设计的区别,重复测量设计,各时间点是固定的，不能随机分配，而,随机区组设计,区组内各受试者接受的处理可随机分配；,重复测量设计各时间点的观察结果有相关关系，如果满足“球对称,(sphericity)”,假设，可用随机区组设计方差分析处理各处理组间的差异，如果不满足，会增大,类错误，此时需校正,F,界值。,表,12-3,受试者血糖浓度,(mmol/L),受试者编 号,放置时间（分钟）,0,45,90,135,1,5.32,5.32,4.98,4.65,2,5.32,5.26,4.93,4.70,3,5.94,5.88,5.43,5.04,4,5.49,5.43,5.32,5.04,5,5.71,5.49,5.43,4.93,6,6.27,6.27,5.66,5.26,7,5.88,5.77,5.43,4.93,8,5.32,5.15,5.04,4.48,r,=0.979,r,=0.937,r,=0.861,2,=15.844,P,=0.008,不满足“球对称”假设,重复测量资料分析的前提条件及步骤,1.,前提条件：,首先要求样本是随机的，,除了满足一般方差分析,条件外，特别强调满足,协方差阵（,covariance,matrix,）球形性。,sphericity,概念：,协方差阵的球对称性是指该对角线元素（方差）相等、非主对角线元素（协方差）为零,方差指在某一时点上测定值变异的大小，而协方差是指在两个不同时点上测定值相互变异的大小。如果在某个时点上的取值不影响其它时点上的取值。则协方差为,0,，相反，则不为,0,。,由协方差构成的矩阵称为协方差阵。,0,0,若球对称性得不到满足，方差分析的,F,值是有偏的，会增大,类错误的概率,2.,用,Mauchly,法检验协方差阵的球形性质,如果,P,值大于,，说明协方差阵的球对称性质得到满足。否则，必须对与时间有关的,F,统计量的分子和分母,自由度,进行调整，减少,类错误的概率。调整系数为：,（读：,epsilon,）,3.,自由度常用调整方法,Greenhouse-Geisser,法，简称：,G-G,法,Huynh-Feldt,法，简称：,H-F,法,Lower-bound,法，简称：,L-B,下界法,以上前两种方法较复杂，采用软件计算,。,例,为研究减肥新药盐酸西布曲明片和盐酸西布曲明胶囊的减肥效果是否不同，以及肥胖患者服药后不同时间的体重随时间的变化情况。采用双盲双模拟随机对照试验，将体重指数,BMI27,的肥胖患者,40,名随机等分成两组，一组给予盐酸西布曲明片十模拟盐酸西布曲明胶囊，另一组给予盐酸西布曲明胶囊十模拟盐酸西布曲明片。所有患者每天坚持服药，共服药,6,个月（,24,周），受试期间禁用任何影响体重的药物，而且受试对象行为、饮食及运动与服药前的平衡期均保持一致。分别于平衡期（,0,周）、服药后的,8,周。,16,周、,24,周测定肥胖患者的体重,(kg,）,得下表的资料。,【,典型案例及分析步骤,】,受试,对象,j,剂型,k,服药后测定时间,i,(,周,),受试,对象,j,剂型,k,服药后测定时间,i,(,周,),0,8,16,24,0,8,16,24,1,1,84.4,82.2,82.2,83.0,21,2,64.4,61.4,61.8,62.0,2,1,105.0,100.8,97.4,96.6,22,2,91.0,88.4,87.4,89.6,3,1,63.8,62.0,61.6,60.4,23,2,76.0,76.2,72.8,71.6,4,1,86.2,85.5,83.0,81.8,24,2,71.0,72.0,69.8,68.4,5,1,75.6,73.4,74.0,73.0,25,2,69.4,66.6,62.8,60.8,6,1,61.2,60.4,60.8,60.2,26,2,89.9,87.4,92.6,95.5,7,1,67.8,66.0,63.4,63.6,27,2,66.8,63.6,62.6,61.6,8,1,77.2,73.6,72.6,72.0,28,2,63.4,61.2,62.6,62.0,9,1,73.2,72.2,72.2,74.6,29,2,70.0,67.6,69.8,69.4,10,1,65.4,63.6,62.6,60.8,30,2,86.6,84.0,81.4,78.0,11,1,80.0,77.0,72.4,69.4,31,2,90.4,84.4,77.4,71.0,12,1,74.4,77.0,75.2,77.4,32,2,74.8,73.6,72.8,76.6,13,1,82.6,80.4,81.2,79.6,33,2,67.4,64.4,61.0,58.2,14,1,68.6,65.0,63.2,63.4,34,2,84.4,82.2,80.2,75.4,15,1,79.0,77.0,73.8,72.5,35,2,79.0,76.0,76.5,78.5,16,1,69.4,66.8,64.4,60.8,36,2,87.4,83.2,81.2,77.2,17,1,72.6,71.0,68.2,70.2,37,2,68.7,65.8,63.0,66.4,18,1,72.4,72.6,72.8,72.6,38,2,83.0,81.8,78.4,78.4,19,1,75.6,73.4,73.4,72.2,39,2,66.5,64.4,63.4,65.4,20,1,80.0,78.0,76.4,74.8,40,2,64.6,62.6,64.2,62.0,【,案例分析,】,资料类型：定量资料,设计类型：重复测量,正态性,满足球形分布,分析方法：重复测量数据的方差分析,(,k,=1,时,),服药后测定时间,i,服药后测定时间,i,(,周,),(,k,=2,时,),服药后测定时间,i,服药后测定时间,i,(,周,),8,16,24,8,16,24,0,0.989,0.971,0.939,0,0.989,0.944,0.850,8,0.986,0.966,8,0.961,0.880,16,0.985,16,0.958,总变异,受试对象间,受试对象内,个,体,间,误,差,处,理,组,间,个,体,内,误,差,交,互,作,用,时,间,总变异的分解,离均差平方和与自由度的分解,两因素重复测量资料的总变异包括两部分：,横向分组的受试对象间,(between subjects),的变异,纵向分组的受试对象内,(within subjects),的变异。,其中横向分组受试对象间的变异又分为处理因素,K(,如剂型,),的变异和个体间误差的变异两部分；而纵向分组受试对象内的变异则可分为时间因素,I,的变异、处理,K,和时间,I,的交互作用,(KI),以及个体内误差的变异三部分,重复测量资料方差分析的基本步骤,重复测量资料的方差分析步骤仍为三步：,(1),建立检验假设，确定检验水准,对于处理因素,K,H,0,：不同剂型,(,片剂和胶囊,),的减肥效果相同,H,1,：不同剂型,(,片剂和胶囊,),的减肥效果不同,对于时间因素,I,H,0,：服用减肥药前后不同时间体重的总体均数全相等,H,1,：服用减肥药前后不同时间体重的总体均数不全相等,对于交互作用,KI,H,0,：药物剂型,K,和时间,I,无交互效应,H,1,：药物剂型,K,和时间,I,有交互效应,均取,=0.05,(2),计算检验统计量,使用统计软件包,SAS,或,SPSS,等进行计算。可得到方差分析表,(3),确定,P,值，作出推断结论,以求,F,值时分子自由度,1,、分母自由度,2,查附表,3,的,F,界值表得相应,P,值，或直接由计算机所给,P,值作出推断结论。本例，按,=0.05,水准，减肥药剂型,K(,片剂和胶囊,),，剂型,K,与时间,I,的交互效应,KI,均不拒绝,H,0,，无统计学意义，还不能认为盐酸西布曲明不同剂型的减肥效果不同，也还不能认为剂型,K,与时间,I,间有交互效应。而时间因素,I,拒绝,H,0,，接受,H,1,，有统计学意义，可认为服用减肥药盐酸西布曲明前后不同时间,(8,周、,16,周和,24,周,),的平均体重不全同。,变异来源,SS,df,MS,F,P,(,受试对象间,),(13163.9810),(39),处理,K,5.9290,1,5.9290,0.017,0.897,个体间误差,13158.0520,38,346.2645,(,受试对象内,),(904.6500),(120),时间,I,384.5300,3,128.1767,28.213,0.000,交互作用,KI,2.1940,3,0.7313,0.161,0.922,个体内误差,517.9260,114,4.5432,总,14068.6310,159,88.4820,重复测量设计的优缺点,优点：,每一个个体作为自身的对照，克服了个体间的变异。分析时可更好地集中于处理效应。,因重复测量设计的每一个个体作为自身的对照，所以研究所需的个体相对较少，因此更加经济。,重复测量设计的优缺点,缺点：,滞留效应,(Carry-over effect),：前面的处理效应有可能滞留到下一次的处理。,潜隐效应,(Latent effect),：前面的处理效应有可能激活原本以前不活跃的效应。,学习效应,(Learning effect),：由于逐步熟悉实验，研究对象的反应能力有可能逐步得到了提高。,第二节 重复测量数据的两因素两水平分析,一、两因素离均差平方和的分解,（第三节当,时的特例）,表,12-2,两组高血压患者治疗前后的舒张压,序号,处理组,序号,对照组,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,1,130,114,11,118,124,2,124,110,12,132,122,9,126,108,19,120,124,10,124,106,20,134,128,表,12-8,考虑干预和时间因素的,SS,分解,变异来源,自由度,离均差平方和,(,SS,),处理组间,3,干预（,A,）,1,时间（,B,）,1,AB,交互作用,1,表中,n,为各组的例数，,I,为,A,因素的水平数，,J,为,B,因素的水平数，,A,为,A,因素不同水平的合计数，,B,为,B,因素不同水平的合计数，,C,为校正悉数。,表,12-9,总变异的分解,变异来源,自由度,离均差平方和,(,SS,),总变异,4,n,-1,组间（观察对象）,2,n,-1,组内（重复测量）,2,n,表中,n,为每个处理组中观察对象的例数，,X,为每个观察结果，,M,为每个观察对象前后两次观察的合计，,C,为校正系数。,表,12-10,重复测量设计两因素两水平的方差分析表,变异来源,自由度,SS,MS,F,组间（对象）,2,n,-1,SS,组间,干预（,A,）,1,SS,A,MS,A,MS,A,/,MS,组间误差,组间误差,2(,n,-1),SS,组间,-,SS,A,MS,组间误差,组内（重复）,2,n,SS,组内,时间（,B,）,1,SS,B,MS,B,MS,B,/,MS,组内误差,AB,交互作用,1,SS,AB,MS,AB,MS,AB,/,MS,组内误差,组内误差,2(,n-,1,),SS,组内,-,SS,B,-SS,AB,MS,组内误差,重复测量资料方差分析,SPSS,数据格式,包括,3,个变量,：,Group,：组别，,1=,处理组，,2=,对照组,Before,：治疗前舒张压值,After,：治疗后舒张压值,“Analyze”,”General Linear Model”Repeated Measures”,输入“,time”,输入重复测量次数“,2”,点击按钮“,Add”,点击按钮“,Define”,此时显示“,time(2)”,选中变量“,before”,和“,after”,点击按钮“”,选中变量“,group”,点击按钮“”,此时框内显示：,Before(1),After(2),此时框内显示：,Group,点击按钮“,Plots”,选中变量“,time”,点击按钮“,Add”,点击按钮“”,选中变量“,group”,点击按钮“”,框内显示“,time*group”,测量前后,测量前后与处理交互,组内误差,Sphericity Assumed,满足“球对称”假设,Greenhouse-Geisser,校正,不满足“球对称”假设时,Type III Sum of Squares,离均差平方和，即,SS,df,，即自由度,Mean Square,均方差，即,MS,F,值,P,值,Tests of Within-Subjects,Effects,受试者自身测量前后差异的效应检验,Tests of Between-Subjects,Effects,受试者之间差异的效应检验,处理,(A),的检验结果，,F,=1.574,，,P,=0.226,组间误差项,表,12-10,重复测量设计两因素两水平的方差分析表,变异来源,自由度,SS,MS,F,P,组间（对象）,19,2517.9,干预（,A,）,1,202.5,202.5,1.57,0.226,组间误差,18,2314.5,128.6,组内（重复）,20,1702.0,时间（,B,）,1,1020.1,1020.1,55.0,0.001,AB,交互作用,1,348.1,348.1,18.8,0.001,组内误差,18,333.8,18.54,图,4,测量前后与处理组间交互作用示意图,舒张压均数（,mmol/L,）,对照组,处理组,结论,不同处理对高血压患者的舒张压没有影响；,测量前后舒张压有改变；,测量前后与处理组间有交互作用，说明处理组和对照组治疗前后的舒张压变化不同。两组治疗后的差别大于治疗前的差别，说明治疗有效，处理组的降压效果优于对照组。,重复测量数据的两因素多水平分析,方差分析的方法与两因素两水平的相似；,计算过程复杂；（略）,如果拒绝“球对称”，需对,F,B,和,F,AB,检验界值进行校正。,表,12-16,不同麻醉诱导时相患者的收缩压,(mmHg),诱导方法,患者序号,麻醉诱导时相,T,0,T,1,T,2,T,3,T,4,A,1,120,108,112,120,117,A,2,118,109,115,126,123,B,6,121,120,118,131,137,B,7,122,121,119,129,133,C,14,123,121,116,145,126,C,15,125,124,118,142,130,重复测量资料方差分析,SPSS,数据格式,点击按钮“,Define”,此时显示“,time(5)”,此时框内显示：,t0(1),t1(2),t2(3),t3(4),t4(5),此时框内显示：,Group,点击按钮“,Plots”,选中变量“,time”,点击按钮“,Add”,点击按钮“”,选中变量“,group”,点击按钮“”,框内显示“,time*group”,“,球对称”检验结果,2,=12.785,P,=0.178,不满足“球对称”假设时的校正系数,不拒绝“球对称”假设,诱导时相,诱导时相与方法交互,患者内误差,Tests of Within-Subjects Effects,受试者不同诱导时相差异的效应检验,诱导时相：,F,=106.558,，,P,0.001,诱导时相与方法交互,：,F,=19.101,，,P,0.001,Tests of Between-Subjects,Effects,不同诱导方法患者之间差异的效应检验,处理,(A),的检验结果，,F,=5.783,，,P,=0.017,组间误差项,表,12-18,重复测量设计两因素多水平的方差分析表,变异来源,自由度,SS,MS,F,P,组间（对象）,14,1858.72,干预（,A,）,2,912.24,456.12,5.78,0.017,组间误差,12,946.48,78.87,组内（重复）,60,3437.20,时间（,B,）,4,2336.45,584.11,106.59,0.001,AB,交互作用,8,837.63,104.70,19.11,0.001,组内误差,48,263.12,5.48,注：教材,P224,表,12-19,中,P,值无需校正，因资料不拒绝“球对称”假设,图,5,麻醉诱导时相与诱导方法交互作用示意图,收缩压均数（,mmol/L,）,重复测量数据方差分析的注意事项,各组例数不等时，教材上的公式不适用，统计软件无此限制；,“球对称”检验：如果不满足“球对称”假设，需用“球对称”系数对自由度进行校正；,无平行对照的单组重复测量数据分析：如果满足“球对称”假设，重复测量数据的方差分析和随机区组方差分析等价；,不考虑“球对称”假设，可采用多元方差分析；,重复测量数据的观测时间应该是固定的，若观测时间不固定，则不宜采用本章所介绍的重复测量资料的方差分析方法，而可以采用多水平模型方法。,重复测量数据统计分析常见的误用情况,重复进行各时间点的,t,检验，必然增加假阳性错误，即,类错误的概率；,忽略个体曲线变化特征，而直接取平均值；重复测量数据不满足常规曲线拟合的独立性要求；,差值比较缺乏效度（,学术界存在争议,）；,协方差分析的条件，协方差分析也是解决前后测量设计的一种方法，但必须满足其应用条件。,原文题目：牛黄千金散的抗炎解热作用,原文设计：将,Wistar,大鼠随机分为,3,组：生理盐水组，地塞米松组，牛黄千金散组。药前测定大鼠的足跖容积，然后分别灌胃给药，,30min,后足皮下注射新鲜鸡蛋清。,用药后,15,、,30,、,45,、,60,、,75min,以同样的方法测左侧足跖容积。数据采用,t,检验,的统计学分析方法处理，资料见下表,1,。,摘自徐庆荣等发表于,中国临床药理学与治疗学杂志,1999,4(3):218-219,。,Thank you,