FGFR2在乳腺癌中的研究进展.pdf

988doi:10.16252/ki.issn1004-0501-2023.09.019四川医学2 0 2 3年9月第44卷（第9期）SichuanMedical Journal,2023,Vol.44,No.9FGFR2在乳腺癌中的研究进展陈欣怡，史玉洁1,2（1.郑州大学人民医院河南省人民医院病理科，河南郑州450 0 0 3;2.阜外华中心血管病医院病理科，河南郑州450 0 0 3）【关键词】乳腺癌；成纤维细胞生长因子受体；进展【中图分类号】R737.9【文献标志码】B【文章编号】10 0 4-0 50 1(2 0 2 3)0 9-0 98 8-0 5乳腺癌如今已超过肺癌，成为全球癌症新发病例首位的癌症。乳腺癌分子分型根据基因表达谱的不同分为5种类型,即管腔A型（Luminal A）、管腔B型（Lu mi n a l B）、人表皮生长因子受体2 过表达型、三阴型和正常乳腺样型 2 。目前临床多以分子分型为依据进行治疗和预后复发的预测，但是由于乳腺癌本身存在高度的异质性，目前所有的分子标记物仍不能满足治疗需求，因此急需找寻出新的分子标记物来指导乳腺癌的分型和精准治疗。在过去的十年中,许多研究集中在开发大分子单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r,T K I)来靶向调控乳腺癌中的异常通路,但上述药物的有效性往往受到治疗耐药性或不良反应的限制。在此背景下，成纤维细胞生长因子/成纤细细胞生长因子受体系统成为了在乳腺癌的多种抗癌机制中的一个新的转导途径和治疗靶点。本文总结了FCFR2在乳腺癌中的研究现状,为临床乳腺癌患者靶向治疗提供新的思路。1 FGFR2 的结构及功能成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthrecep-tors,FGFRs)是高度保守、分布广泛的跨膜酪氨酸激酶受体 3。它们参与胚胎发育、组织分化、细胞存活、迁移、血管生成和癌变 4。在哺乳动物中,FGFR1-4 是典型的酪氨酸激酶受体,还有一个缺乏细胞内的酪氨酸激酶结构域的受体,即FGFR5（FCFR L1）。FG FR 2 是一种由细胞外配体结合域、细胞内酪氨酸激酶结构域和与受体活性相关的羧基(C)末端尾部组成的受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase,RTK）。FG FR 2 基因位于染色体10 q26上，在人类中有2 0 个外显子，在小鼠中有19个外显子。FGFR2通过选择性剪接来编码两种具有不同功能域的异构体一FGFR2b和FG-FR2c,此两种异构体可以识别各种成纤维细胞生长因子 5 作为一种膜结合型受体,FGFR2含有由信号肽（SP）、3个免疫球蛋白结构域(D1、D 2 和D3)和一个酸盒（AB）【6 组成的胞外区,紧随其后的是一个跨膜结构域、一个分裂的酪氨酸激酶(TK)结构域（包括TK1 和TK2)和一个短的羧基末端尾巴。FGFR2信号通路分为两个流。其中一种依赖于 FGFR底物2(FRS2)。FGFR底物2(FRS2)是一种关键的接头蛋白,通过其磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域与FGFR2的膜旁区域结合。激活的FCFR2在几个位点上磷酸化FRS2,允许连接蛋白 SOS和生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的募集来激活RAS和下游的MAPK通路。另一种则主要涉及到4条通路，包括Ras-MAPK、PLC、PI3K-A k t 和JAK-STAT信号通路 7 。FCFR2通过多个下游信号通路在细胞增殖、存活、分化中起到关键作用，并且通过诱导有丝分裂促进细胞的侵袭性和血管生成来参与肿瘤的形成过程。2FGFR2在乳腺癌中的异常表达2.1基因扩增:FGFR2与多种癌症,如胃癌、乳腺癌、胆管癌等的发生发展密切相关。FCFR2可以在多种类型的乳腺癌中表达,如在雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌中可以观察到FCFR2的过表达 8 ，在BRCA-1和ER双阳性乳腺癌中也显示FGFR2的表达增加。研究【基金项目】河南省医学教育研究项目（编号：Wjlx2021476）通信作者,E-四川医学2 0 2 3年9月第44卷（第9期）SichuanMedical Journal,2023，V o l.44,No.9显示大约有5%的乳腺癌患者，特别是三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC）患者检测到 FG-FR2基因扩增。研究人员对51个乳腺癌细胞株进行了筛选，发现其中两个细胞系（MFM223和SUM52PE）携带FGFR2基因扩增和蛋白质过度表达,这两个细胞系都被证实是TNBC细胞系 9。不同的研究结果关于FCFR2的表达对乳腺癌的预后价值存在争议。Zhou等 10 所发表的文章称FG-FR2基因的mRNA水平升高可以作为乳腺癌患者的总生存期和无复发生存期延长的有利依据，在不同的分子亚型乳腺癌中均可以观察到FGFR2的表达水平与无复发生存期之间的正相关性。Braun 等 检测了353例乳腺癌组织中FGFR2的表达，结果显示FGFR2的蛋白水平和mRNA水平低表达与较高的恶性程度、较差的总体生存率有关,这种关联在雌激素受体/孕激素受体阳性患者中更加明显,对于FGFR2 低表达造成的不良预后目前还没有明确的机制解释，,但Braun等 1 指出或许与低表达会造成肿瘤侵袭性增加有关。与之相反,Sun等 12 在12 5例侵袭性导管癌中发现FGFR2 蛋白水平高与较差的总生存期和无病生存期相关。造成上述结论不一致的原因可能是：FGFR2可以在正常乳腺组织中扩增【13；不同研究者对于数据库/样本选择的差异,或是在纳人样本时未考虑到患者是否有药物治疗史,因为有研究指出在 CDK4/6 抑制剂存在的情况下,FGFR2 表达增加的肿瘤患者可具有的较长的无进展生存期 14；以及对FCFR2表达监测水平的不同等。因此,乳腺癌中FCFR2的过表达与乳腺癌的复发进展及预后相关,但FGFR2过表达的机制有待阐明,FGFR2在乳腺癌中的异常表达与乳腺癌患者预后的关系还需要临床观察和实验的进一步证实。2.2基因突变和融合:除了基因扩增,FGFR2基因的突变同样也与乳腺癌的发生有关 15。在乳腺癌中发现了多种FGFR2基因突变，触发了FGFR2上下游信号通路的激活。Lei等 16 建立了一种具有乳腺FCFR2(FGFR2-S252W）基因激活突变的小鼠模型,利用该模型研究发现FGF/FCFR2信号通路受FGFR2-STAT3信号调控在TNBC 的发生发展过程中起主导作用。Zingg等 17 在研究中应用基于转座子的筛查和小鼠肿瘤模型,发现FGFR2外显子18(E18)的截短是一个有效的驱动突变,并且提示任何含有E18截短的FCFR2变异989体的癌症都应考虑进行靶向治疗。近年来,FCFR2基因融合在胆管癌中十分常见，FGFR2已成为靶向治疗胆管癌最有希望的靶点之一，FCFR抑制剂已在欧洲和美国获批用于预处理晚期肝内胆管癌患者 18 。Helsten 等 19 测序的 48 53 例癌症患者中显示FGFR2和FGFR3的基因融合相对更频繁（分别为16%和19%），在乳腺癌患者中已经观察到FCFR13 基因可以与其他多个基因进行融合,如TACC1、T A CC2、BICC1、BA IA P2 L1、PPA PD C1A、NPM 1、AHCYL1 和 SLC45A3 等 2 0 。Tao 等 2 1 在2 7 例乳腺瘤中发现30 例RTK融合事件,其中FCFR2融合最常见（n=7）,因此使用针对FGFR2融合的特定的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一种有效的治疗策略。2.3单核苷酸多态性:除了基因扩增、激活突变和融合之外,FGFR2异常激活的机制还包括单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs)现象。FGFR2中的 SNP通过与转录因子相互作用促进肿瘤形成,增加了乳腺癌的发生风险。研究显示FGFR2rs2981582基因型与沙特女性乳腺癌发生发展存在关联，但需要进一步的研究来验证结果 2 2 。Arif 等 2 3 在37 7 例乳腺癌病例中发现FCFR2 rs1219648与乳腺癌风险增加相关（P 35岁,妊娠次数 3次（特别是 5次），有过两次以上人工流产史（尤其是5次以上），此次妊娠与最后一次剖宫产的间隔时间过短（尤其是不到1年）时更易发生CSP3。CSP的临床表现缺乏特异性,通常表现为无症状、无痛性阴道流血或腹痛 5。根据出血风险大小将CSP分为稳定型和危险型 ,其中危险型分为三型,I型又称薄壁型,指妊娠囊与膀胱之间的肌层壁厚度 3mm,I 型又分为三个亚型(Ia,Ib 和Ic型）;II 型又称厚壁型，指妊娠囊和膀胱之间的肌层壁厚度3mm;III 型是指妊娠囊部分位于剖宫产瘢痕上，伴【基金项目】四川省医学会（恒瑞）科研基金专项科研课题（编号：2 0 2 1HR57）通信作者31 Guney Eskiler G,Kazan N,Haciefendi A,et al.The prognostic and pre-dictive values of dfferential expression of exosomal receptor tyrosine ki-nases and associated with the PI3K/AKT/mTOR signaling in breastcancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy J.Clinical andTranslational Oncology,2023,25(2):460-472.32 Mieczkowski K,Kitowska K,Braun M,et al.FGF7/FGFR2-JunB sig-nalling counteracts the effect of progesterone in luminal breast cancerJ.Molecular Oncology,2022,16(15):2823-2842.33 Navid S,Fan C,O.Flores-Villanueva P,et al.The fibroblast growthfactor receptors in breast cancer:from oncogenesis to better treatmentsJ.International Journal of Molecular Sciences,2020,21(6):2011-2028.34郭秋生，曹文明，王晓稼.成纤维细胞生长因子受体信号通路在乳腺癌中的研究进展J.中国医学科学院学报,2 0 2 2，44(1):136-141.35 Kim SY,Ahn T,Bang H,et al.Acquired resistance to LY2874455 inFGFR2-amplified gastric cancer through an emergence of novelFGFR2-ACSL5 fusionJ.Oncotarget,2017,8(9):15014-15022.36 Wang Y,Li Y,Cao J,et al.Development and characterization of a novelpeptidedrug conjugate with DM1 for treatment of FCFR2-positivetumorsJ.Biomedicines,2021,9(8):849-863.37 Kahkonen TE,Toriseva M,Petruk N,et al.Effects of FGFR inhibitorsTKI258,BGJ398 and AZD4547 on breast cancer cells in 2D,3D andtissue explant culturesJ.Cellular Oncology,2021,44(1):205-218.（收稿日期：2 0 2 3-0 5-2 4）