KAI1_CD82在垂体腺瘤中表达及对预后影响.pdf

短篇论著846Clin JMed OfficAug,2023临床军医杂志2023年8 月第51卷第8 期KAI1/CD82在垂体腺瘤中表达及对预后影响郑错，罗秀玲，张玮豪，刘宇利，李玉明，廖尚高3贵州医科大学附属医院1.神经外科;2.头颈肿瘤科，贵州贵阳550 0 0 4；3.贵州医科大学药学院，贵州贵阳550 0 0 4摘要目的探讨KAI1/CD82在垂体腺瘤（PA）中的表达及其对预后的影响。方法选取贵州医科大学附属医院自2020年5月至2 0 2 1年10 月收治的7 2 例PA患者为研究对象。采用免疫组织化学法检测KAI1/CD82的阳性率，采用荧光定量聚合酶链反应法测定KAI1/CD82的表达水平。预后影响因素采用Logistic回归进行分析，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析瘤组织中KAI1/CD82对PA患者预后的预测价值。结果PA组织KAI1/CD82阳性率低于瘤旁组织,KAI1/CD82mR-NA表达低于瘤旁组织,差异有统计学意义（P0.05）。侵袭性PA组织KAI1/CD82阳性率低于非侵袭性PA组织,KAI1/CD82mRNA表达低于非侵袭性PA组织,差异有统计学意义（P0.05）。PA 患者的预后情况与瘤卒中、侵犯海绵窦、侵袭性肿瘤、白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、C反应蛋白、KAI1/CD82有关(P0.05）。瘤卒中是影响PA患者不良预后的独立危险因素(P0.05）;高水平KAI1/CD82是影响PA患者不良预后的独立保护因素（P 3分为阳性，总分3分为阴性。1.4荧光定量聚合酶链反应法使用Trizol总RNA抽提试剂盒（德国Qiagen公司）提取总RNA，紫外分光光度计测定RNA纯度，使光密度2 6 0/光密度2 8 0 为1.8 2.0，使用逆转录试剂盒（日本TaKaRa公司）转录合成cDNA。使用qRT-PCR试剂盒（德国Qiagen公司）配置2 5l反应体系：SYBRGreenIqPCRMasterMix12.5l,正反向引物各0.5l,cDNA模板2.5l,ddH209.0l。混匀后在荧光定量聚合酶链反应仪（美国ABI公司）中进行扩增，反应设置为9 5预变性2 min，9 5变性15s60退火2 0 s，7 2 延伸2 0 s,共40 个循环。根据NCBI相应的序列设计引物，引物序列见表1。反应结束后以GAPDH为内参基因,采用2-AACt法计算KAI1/CD82的相对表达量。表1qRT-PCR引物序列基因名称上游引物5-3下游引物5-3GAPDHGGTCGGAGTCAACGGATTTGATGAGCCCCAGCCTTCTCCATKAI1/CD82CCATCATCGAGCTCCTGTGGGGATAGCAGCTGCCT1.5随访及预后在术后次日开始随访，方式包括电话、短信及门诊复查，周期为6 个月。根据患者的预后情况，进一步将研究对象分为预后良好组（缓解）和预后不良组（未缓解）。患者预后未缓解标准：随访期内术后观察到新肿块或磁共振成像诊断剩余肿块体积增加。1.6统计学方法采用SPSS25.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数标准差(xs)表示,组间比较采用t检验或方差分析；计数资料以例（百分率）表示，组间比较采用检验。预后影响因素采用Logistic回归进行分析，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC)曲线分析瘤组织中KAI1/CD82对PA患者预后的预测价值。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.11KAI1/CD82在PA组织、瘤旁组织中的表达水平2PA组织KAI1/CD82阳性率 51.39%（37/7 2）】低于瘤旁组织75.00%（54/7 2）,K A I1/CD 8 2 m RNA 表达低于瘤旁组织(0.650.18）比（1.0 10.32),差异有统计学意义（P0.05)。2.2KAI1/CD82在侵袭性、非侵袭性 PA组织中的表达水平停侵袭性PA组织KAI1/CD82阳性率 35.14%（13/7 2）低于非侵袭性PA组织 6 5.7 1%（2 3/7 2）,KAI1/CD82mR-NA表达低于非侵袭性PA组织（0.46 0.13）比（0.8 50.27),差异有统计学意义（P0.05）。2.3影响PA患者预后的单因素分析PA患者的预后情况与瘤卒中、侵犯海绵窦、侵袭性肿瘤、白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、C反应蛋白、KAI1/CD82有关(P0.05)。见表2。2.4Logistic多因素分析瘤卒中是影响PA患者不良预后的独立危险因素（P0.05）；高水平KAI1/CD82是影响PA患者不良预后的独立保护因素（P0.05）。见表3。2.5KAI1/CD82对PA患者不良预后的预测价值KAI1/CD826水平预测PA患者不良预后的ROC曲线下面积为0.8 47（9 5%可信区间0.7 43 0.9 2 1），灵敏度为9 6.6 7%，特异度为6 6.6 7%,临界值为0.6 30。见图1。3讨论PA是常见的内肿瘤，在总人群中的患病率为0.1%10-1。因高度增殖和侵袭性，侵袭性PA具有浸润周围关键结构的倾向，如海绵窦、蝶骨、颅神经等，也可能扩散到海绵窦或颈内动脉周围区域，很难完全切除 12-13。手术治疗对非功能性PA有益,却无法完全切除某些肿瘤,因此，治疗PA的目的是减轻或消除肿瘤占位病变的影响,纠正肿瘤过度释放激素，使垂体维持正常功能 14。垂体瘤切除手术复发率为7%35%,且可能导致尿崩症、蝶骨窦炎、脑脊液渗漏、视力障碍恶化、脑瘫、脑膜炎等问题 15KAI1/CD82是一种跨膜蛋白，是在各种组织类型中表达的进化保守分子，其首先被确定参与T细胞活化过程，现报道为肿瘤转移抑制基因 16 。A1-Khater 等 17 认为,KAI1通过调节细胞运动和侵袭、诱导细胞衰老、细胞间粘附和细胞调亡等机制来抑制实体癌的转移。有研究发现,CD82可通过阻断TGF-1/Smad信号通路，在肾细胞癌的迁移和侵中表现出抑制作用 18 。本研究中：PA组织KAI1/CD82阳性率低于瘤旁组织,KAI1/CD82mRNA表达低于瘤旁组织,差异有统计学意义（P0.05）；侵袭性PA组织KAI1/CD82阳性率低于非侵性PA组织,KAI1/CD82mRNA表达低于非侵袭性PA组织，差异有统计学意义（P0.05）。这提示，KAI1/CD82参与且抑制PA的发生和发展。Du等 19 发现,KAI1 表达与黑色素瘤、结直肠癌患者的预后显著相关，当KAI1表达水平较低时，患者生存时间缩短。本研究结果显示：高水平KAI1/CD82是影响PA患者不良预后的独立保护因素（P0.05）；K A I 1/CD 8 2 6 水平预测PA患.848ClinJ MedOffic,Aug,2023临床军医杂志2023年8 月第51卷第8 期者不良预后的ROC曲线下面积为0.8 47(9 5%可信区间0.7 430.921)，灵敏度为9 6.6 7%，特异度为6 6.6 7%，临界值为0.630。这提示，KAI1/CD826与PA患者的预后显著相关，对PA患者不良预后的预测价值较好。表2 影响PA患者预后的单因素分析/例（百分率/%）指标预后良好组(n=42)预后不良组(n=30)t/X值P值年龄1.0120.31540岁26(61.90)15(50.00)40岁16(38.10)15(50.00)性别0.0060.936男性20(47.62)14(46.67)女性22(52.38)16(53.33)手术类型0.4110.521经蝶手术22(52.38)18(60.00)经颅手术20(47.62)12(40.00)肿瘤直径0.0590.8081 cm18(42.86)12(40.00)1 cm24(57.14)18(60.00)瘤卒中7.8020.005是14(33.33)20(66.67)否28(66.67)10(33.33)囊变1.3360.248是18(42.86)17(56.67)否24(57.14)13(43.33)瘤体类型4.4170.352无功能腺瘤10(23.81)5(16.67)催乳素腺瘤20(47.62)13(43.33)生长激素腺瘤9(21.43)5(16.67)促甲状腺激素腺瘤2(4.76)3(10.00)促性腺激素细胞腺瘤型1(2.38)4(13.33)侵犯海绵窦5.5010.019是11(26.19)16(53.33)31(73.81)14(46.67)侵袭性肿瘤9.9140.002是15(35.71)22(73.33)否27(64.29)8(26.67)白细胞介素-6(xs,pg/ml)43.66 14.3377.93 25.287.3060.000白细胞介素-1(xs,pg/ml)52.88 15.4467.29 22.383.2350.002肿瘤坏死因子(xs,pg/ml)311.64 97.62379.37 116.112.6810.009C反应蛋白(xs,mg/L)16.57 5.0023.81 6.735.2400.000KAI1/CD82(x s)0.77 0.190.53 0.116.2080.000垂体瘤卒中是一种不常见的综合征，会导致垂体肿瘤或腺体自发性出血或梗死,其最常见于所有类型的垂体偶发瘤中的非功能性PA，可引发头痛、意识改变，甚至昏迷、死亡 2 0 。本研究中,瘤卒中是影响PA患者不良预后的独立危险因素（P0.05）。因此,为提高患者生存率，需对其进行预防。白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、C反下转第8 53页）.849.Clin J Med OfficAug,2023O2023年8 月第51卷第8 期临床军医杂志应蛋白是细胞因子级联和癌症进展的主要炎症调节因子 2 1。炎症因子受NF-kB信号通路调控，而NF-kB在PA中起着重要作用 2-2 3。本研究发现,PA 患者的预后情况与白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、C反应蛋白有关(P0.05）。这提示,不良预后的PA患者机体处于高炎状态。因此，笔者推测，低水平KAI1/CD82会加重PA,使患者体内炎症积累，激活NF-kB信号通路，导致预后不良。综上所述，KAI1/CD82在PA组织中水平降低，其有望成为PA患者不良预后发生的预测因子。表3Logistic多因素分析变量值SE值Waldx值比值比95%可信区间P值瘤卒中(是=1,否=0)0.5680.2544.9931.7641.072 2.9020.025侵犯海绵窦（是=1,否=0）0.9790.5832.8222.6630.849 8.3490.093侵袭性肿瘤（是=1,否=0）0.6050.3692.6921.8320.8893.7760.101白细胞介素6（实测值）1.0020.5313.5642.7250.962 7.7150.059白细胞介素-1（实测值）0.4930.3022.6701.6380.906 2.9610.102肿瘤坏死因子（实测值）0.3930.2193.2161.4810.964 2.2750.073C反应蛋白（实测值）0.8780.4693.5082.4070.960 6.0350.061KAI1/CD82（实测值）0.4290.2014.5610.6510.439 0.9650.0331.00.80.60.40.200.20.40.60.81.01-特异度图1瘤组织中KAI1/CD82水平预测PA患者不良预后的ROC曲线参考文献：1Melmed S.Pituitary-tumor endocrinopathies J.N Engl J Med,2020,382(10):937-950.2Zhou J,Guo X,Duan L,et al.Moving toward a standardized diag-nostic statement of pituitary adenoma using an information extrac-tion model:a real-world study based on electronic medicalrecords J.BMC Med Inform Decis Mak,2022,22(1):319.3Maiseyeu I,Guresir A,Vatter H,et al.Preoperative risk stratifica-tion of increased mib-1 labeling index in pituitary adenoma:a new-ly proposed prognostic scoring system J.J Clin Med,2022,11(23):7151.4Arnardottir S,Jaras J,Burman P,et al.Long-term outcomes of pa-tients with acromegaly:a report from the Swedish Pituitary Regist-erJ.Eur J Endocrinol,2022,186(3):329-339.5Wang S,Chen J,Guo XZ.KAIl/CD82 gene and autotaxin-lyso-phosphatidic acid axis in gastrointestinal cancersJ.World J Gas-trointest Oncol,2022,14(8):1388-1405.6Kim T,Kim Y,Kwon HJ.Expression of CD9 and CD82 in papillarythyroid microcarcinoma and its prognostic significance J.En-dokrynol Pol,2019,70(3):224-231.7Wang G,Zhang L,Zhou Y,et al.KAIl/CD82 genetically engi-neered endothelial progenitor cells inhibit metastasis of human na-sopharyngeal carcinoma in a mouse model J.Med Sci Monit,2018,24:3146-3152.8中华医学会内分泌学分会.肢端肥大症诊治中国专家共识（2 0 2 0 版）J.中华内分泌代谢杂志，2 0 2 0,36（9：7 51-7 6 0.9Rutland JW,Pawha P,Belani P,et al.Tumor T2 signal intensityand stalk angulation correlates with endocrine status in pituitaryadenoma patients:a quantitative 7 tesla MRI study J.Neuroradi-ology,2020,62(4):473-482.10Stefanidis P,Kyriakopoulos G,Seretis AM,et al.Prognostic fac-tors for invasiveness and recurrence of pituitary adenomas:a se-ries of 94 patients J.Diagnostics(Basel),2022,12(10):2413.11Langlois F,Fleseriu M.What to do with incidentally discoveredpituitary abnormalitiesJ.Med Clin North Am,2021,105(6):1081-1098.12Boguszewski CL,de Castro Musolino NR,Kasuki L.Managementof pituitary incidentaloma J.Best Pract Res Clin EndocrinolMetab,2019,33(2):101268.13Yoon JH,Choi W,Park JY,et al.A challenging TSH/GH co-se-creting pituitary adenoma with concomitant thyroid cancer;a casereport and literature review J.BMC Endocr Disord,2021,21(1):177.14Hanaoka Y,Ogiwara T,Kakizawa Y,et al.Calcified ectopic TSH-secreting pituitary adenoma mimicking craniopharyngioma:a rarecase report and literature review J.Acta Neurochir(Wien),2018,160(10):2001-2005.（收稿日期：2 0 2 3-0 4-10；本文编辑：关婷婷）上接第8 49 页）（收稿日期：2 0 2 3-0 6-2 0；本文编辑：李晓慧）Clin J Med OfficNo.8,Aug,2023853.2023年8 月第51卷第8 期临床军医杂志综上所述,CEUS检查可用于HCC患者MWA治疗的消融疗效评估，同时CEUS定量数据可对肿瘤的局部复发进行有效预测，可作为后续随访、检查的手段。参考文献：1 单靳丽嘉，唐一植，陈鹏，等.动态CEUS-TIC定量分析对复发性小肝癌的诊断价值 J.中国医学物理学杂志,2 0 2 2,39（4)：459-463.2高农，王冬丽，吕发勤，等.超声造影在肝癌肝移植术后复发病灶中的诊断价值 J.实用器官移植电子杂志，2 0 2 2,10（6)：537-540.3怀会峰，夏俊来，李会珍.超声造影LI-RADS分类与小肝癌分化程度及病理类型的相关性分析 J.中国肿瘤外科杂志，2022,14(4):385-389.4郑健豪,戴朝六.复发性肝癌的诊断及治疗策略 J.现代肿瘤医学,2 0 2 1,2 9(13):2 38 1-2 38 6.5宣之东，张雷，李秀娟，等.超声造影定量分析与血管内皮生长因子对甲胎蛋白阴性复发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后疗效的预测分析J.中国医学前沿杂志（电子版），2 0 2 1，13(6):43-47.6周成香，刘亚斌，苏红，等.肝脏超声造影对原发性肝癌微波消融术后血供状态评估的价值 J.肝脏，2 0 2 2,2 7（6）：6 37-663.7张瑶，贾哲，何楠，等.超声造影辅助超声引导射频消融术治疗原发性肝癌疗效分析 J.中国超声医学杂志,2 0 2 1,37(8):892-896.8王坤,董怡,刘凌晓，等.CEUS在肝细胞肝癌局部热消融疗效评估中的临床应用价值 J.肿瘤影像学,2 0 2 2,31（4)：414-418.9王俊东，魏达友，吴绍锋，等.超声造影在特殊部位小肝癌微波消融治疗及近期疗效评价中的价值 J.医学影像学杂志，2019,29(6):977-980.10赵子路，唐少珊，彭珊珊，等.超声造影LI-RADS分类在小肝癌诊断中的应用价值 J.中国医科大学学报,2 0 2 1,50（7)：641-645.15Chanson P,Maiter D.The epidemiology,diagnosis and treatmentof prolactinomas:the old and the new J.Best Pract Res ClinEndocrinol Metab,2019,33(2):101290.16Lee JW,Hur J,Kwon YW,et al.KAIl(CD82)is a key moleculeto control angiogenesis and switch angiogenic milieu to quiescentstateJ.J Hematol Oncol,2021,14(1):148.17Al-Khater KM,Almofty S,Ravinayagam V,et al.Role of a meta-static suppressor gene KAIl/CD82 in the diagnosis and prognosisof breast cancer J.Saudi J Biol Sci,2021,28(6):3391-3398.18Zhu J,Liang C,Hua Y,et al.The metastasis suppressor CD82/KAIl regulates cell migration and invasion via inhibiting TCF-1/Smad signaling in renal cell carcinoma J.Oncotarget,2017,8(31):51559-51568.19Du X,Wang B,Liu L,et al.Lower expression of KAIl as a bio-marker of poor survival prognosis of melanoma combined withcolorectal cancer metastasis J.J Int Med Res,2022,50(8):11徐书，陈子亮.三维超声造影预测肝癌射频消融术后残留风险的价值 J.肝脏,2 0 2 0,2 5（6）：6 38-6 40.12刘煜辉，张扬，陈汝蕾.肝癌患者超声造影影像学特征及诊断准确率分析 J.实用癌症杂志，2 0 2 0,35（10)：16 9 6-16 9 9.13 王树松，李春梅，李燕。超声造影评价肝癌消融疗效的价值 J.中国微创外科杂志,2 0 18,18（1)：2 6-2 8.14陈志辉，陈方红，纪建松，等.超声造影对肝癌射频消融后继发性肝动脉-门静脉瘘的诊断价值 J.医学影像学杂志，2019,29(2):252-256.15周艳珂，李潜，田婧，等.二维超声和超声造影对小肝癌诊断敏感性、特异性的影响 J.实用癌症杂志,2 0 2 0,35（4)：606-608.16范培丽，曹佳颖，季正标，等。超声造影定量分析诱发性大鼠肝癌模型肿瘤血管生成的实验研究 J.中国超声医学杂志，2022,38(4):442-445.17韩红，丁红，季正标，等.联合微血流成像的超声多模态检查对肝细胞肝癌微血管侵犯的预测研究 J.中国超声医学杂志,2 0 2 1,37(4):42 8 431.18刘元锋，余晓梅，戴旭辉，等.超声造影对不同分化程度肝硬化合并小肝癌的诊断价值 J.中国超声医学杂志，2 0 2 1,37(6):659-662.19徐红，罗波，杨桃，等.结节性肝癌与肝局灶性结节性增生的常规超声及超声造影对比及鉴别诊断 J.肿瘤预防与治疗,2 0 2 2,35(7):6 2 3-6 2 7.20林乐武，陆清，袁海霞，等.CEUS联合MRI实时导航技术对小肝癌检出价值的研究 J.肿瘤影像学，2 0 2 2,31（2)：181-186.21刘国涛，朱正，倪庆丰，等.超声引导下经皮经肝微波消融术治疗肝癌的疗效及安全性分析 J.肿瘤影像学,2 0 2 0,29(5):495-499.22芮春平，刘佳.超声弹性成像联合超声造影在鉴别原发性及转移性肝癌中的应用J.影像科学与光化学，2 0 19,37(4):371-377.3000605221116758.20Takeshita K,Abe I,Kameda W,et al.Clinical evaluations of pitui-tary apoplexy in incidental nonfunctional pituitary adenomas J.Medicine(Baltimore),2022,101(50):e32026.21Nilsson MI,Bourgeois JM,Nederveen JP,et al.Lifelong aerobicexercise protects against inflammaging and cancer J.PLoS One,2019,14(1):e0210863.22Liu D,Xu W,Tang Y,et al.Nebulization of risedronate alleviatesairway obstruction and inflammation of chronic obstructive pulmo-nary diseases via suppressing prenylation-dependent RAS/ERK/NF-kB and RhoA/ROCK1/MLCP signaling J.Respir Res,2022,23(1):380.23Mongi-Bragato B,Grondona E,Sosa LDV,et al.Pivotal role ofNF-kBincellularsenescenceofexperimentalpituitarytumoursJ.J Endocrinol,2020,245(2):179-191.