ESD对结直肠神经内分泌肿瘤患者疗效的影响及Akt_mTOR信号途径参与机制研究.pdf

e-Effectso临床研究729生物医学工程与临床2 0 2 3年11月第2 7 卷第6 期BME&ClinMed,November 2023,Vol.27,No.6网络出版时间：2 0 2 3-10-2 411：55：16 D0I：10.13339/j.c n k i.s g l c.2 0 2 310 2 4.0 0 4网络出版地址：https:/ 0 14年1月至2 0 19 年10 月在邢台市第三医院收治的146 例结直肠神经内分泌肿瘤患者，其中男性9 2例，女性54例；年龄42 6 5岁，平均年龄53.49 岁；病灶直径1.15 1.8 5cm，平均直径1.50 cm；病理分级，G132例，G251例，G363例；直肠9 9 例，结肠47 例。按随机信封法将患者分成观察组和对照组，每组7 3例。对照组患者行内镜下黏膜切除术(EMR），观察组患者行ESD。比较两组患者手术情况、生存质量、免疫功能、蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达、并发症及术后复发率等参数。结果术后观察组患者治愈性切除率(8 3.56%vs60.27%。P=0.002)和整块切除率（9 7.2 6%vs73.97%,P=0.000)明显高于对照组，而两组患者基底病灶残余率差异无统计学意义(P0.05)。观察组患者手术时间(30.2 2 3.10)minvs（16.0 9 2.8 8）mi n。P=0.0 0 0 和治疗费用(5.0 6 0.9 2)千元vs(2.820.33）千元。P=0.000明显高于对照组。观察组患者术中出血量(58.6 15.9 9）mLvs（7 2.40 6.10）mL。P=0.000)和住院时间（4.2 50.56）minvs（5.52 0.7 8）mi n。P=0.0 0 0 明显低于对照组，而两组患者病变组织直径和病变组织厚度差异无统计学意义(P0.05。术后7 d,观察组患者食欲(1.450.35)分vs（2.310.6 5)分。P=0.000、精神(2.330.64)分vs（3.2 2 0.42)分。P=0.000、睡眠(2.10 0.31)分vs（3.510.43)分。P=0.000、生活能力(12.431.32)分vs（15.2 0 1.2 9)分P=0.000、疲倦(1.56 0.32)分vs（2.7 8 0.44)分。P=0.000及疼痛(3.2 2 0.6 5)分vs(4.600.78)分。P=0.000)等生存质量评分明显低于对照组。术后7 d,观察组患者CD3+CD4+(43.824.51vs35.993.81。P=0.0 0 0）和CD4+/CD8+(1.900.21vs1.430.13。P=0.0 0 0)水平明显高于对照组，观察组患者CD3*CD8+(22.612.31us25.812.62。P=0.0 0 0)水平明显低于对照组。术后7 d,观察组患者血清Akt(1.260.27vs1.400.21。P=0.000)和mT0R(0.0430.010vs0.0540.010。P=0.0 0 0)明显低于对照组。两组患者均出现术后迟发性出血、穿孔及皮下气肿等并发症，但差异无统计学意义(P0.05)。随访1年，观察组患者复发率为4.17%(3/7 2)，明显低于对照组的22.54%(16/71)(P=0.001)。血清Akt临界值为1.33ng/mL,mTOR临界值为0.0 49 ng/mL,单独诊断和二者联合诊断曲线下面积分别为0.7 6 5、0.8 0 8.0.8 7 8。结论ESD应用于治疗结直肠神经内分泌肿瘤患者可有效提高治愈性切除率和整块切除率，改善患者生存质量，恢复免疫功能，降低术后1年复发率，且血清Akt和mTOR单独和联合应用可应用于预测结直肠神经内分泌肿瘤术后复发。关键词：内镜黏膜下剥离术；结直肠神经内分泌肿瘤；临床疗效；蛋白激酶B；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白中图分类号：R735.34文献标识码：A文章编号：10 0 9-7 0 9 0(2 0 2 3)0 6-0 7 2 9-0 6al dissection on treatment of colorectal neuroendocrine neoplf endoscopic submucosal dissection on treatment of colorectaof colorectal neuroendocrine neoplasm patients and involve-ment of Akt/mTOR signaling pathwayNIU Zhen-nan,LIANG Dong-hong,LIU Zhuang,MENG Chang-juan(Dpartment of Endoscopy,Xingtai Third Hospital,Xingtai054000,Hebei,China)Abstract:Objective To study the effects of endoscopic submucosal dissection(ESD)on treatment of colorectal neuroendocrine neoplasm(NEN)patients and the involvement of Akt/mTOR signaling pathway.Methods From January 2014 to Oc-tober 2019,a total of 106 patients with colorectal NEN were enrolled,which included 92 males and 54 females,aged 42-65years old with mean age of 53.49 years old;lesion diameter was 1.15-1.85 cm with mean diameter of 1.50 cm;pathologicalgrading:G1 in 32 cases,G2 in 51 and G3 in 63;99 cases of rectum cancer and 47 of colon cancer.All of them were dividedinto observation group(n=73,performed ESD)and control group(n=73,performed endoscopic mucosal resection(EMR)byrandom envelope method.The operation condition,quality of life,immune function,expression of protein kinase B(Akt)andmammalian target of rapamycin(mTOR),complications and postoperative recurrence rate were compared between 2 groups.Results After treatment,the cured resection rate(83.56%vs 60.27%.P=0.002)and the whole resection rate(97.26%vs73.97%.P=0.000)of observation group were significantly higher than those of control group,and there was no significant作者单位：邢台市第三医院内镜室，河北邢台0 540 0 0作者简介：牛振楠（19 8 7 一），男，河北邢台市人，本科，主治医师，主要从事消化内镜诊断治疗工作。电话：139 32 9 38 59 5。E-mail：n z n 36 43 12 。基金项目：邢台市科技局重点研发计划项目（2 0 2 0 ZC277）版权保护，不得翻录。730.-BME&ClinMed,November2023,Vol.27.No.6生物医学工程与临床2 0 2 3年11月第2 7 卷第6 期difference in basal lesion residual rate between 2 groups(P 0.05).The operation time(30.22 3.10)minutes vs(16.09 2.88)minutes.P=0.000 and curative cost(5.06 0.92)thousand-yuan vs(2.82 0.33)thousand-yuan.P=0.000 in observa-tion group were significantly higher than those in control group.The intraoperative bleeding volume(58.61 5.99)mL vs(72.40 6.10)mL.P=0.000)and hospitalization time(4.25 0.56)minutes vs(5.52 0.78)minutes.P=0.000)in obser-vation group were significantly lower than those in control group,while there was no significant differences in the diameterand thickness of the diseased tissue between 2 groups(P 0.05).The quality of life scores in observation group were signifi-cantly lower than those in control group:appetite(1.45 0.35)scores vs(2.31 0.65)scores.P=0.000,vigor(2.33 0.64)scores vs(3.22 0.42)scores.P=0.000,sleep(2.10 0.31)scores vs(3.51 0.43)scores.P=0.000,living ability(12.43 1.32)scores vs(15.20 1.29)scores.P=0.000,fatigue(1.56 0.32)scores vs(2.78 0.44)scores.P=0.000 and pain(3.22 0.65)scores s(4.60 0.78)scores.P=0.000)at 7-day postoperation.The ratio of CD3+CD4+T cells(43.82 4.51 vs 35.99 3.81.P=0.000)and CD4+/CD8+T cells(1.90 0.21 vs 1.43 0.13.P=0.000)in observation group wassignificantly higher than that in control group,but level of CD3+CD8+T cells(22.61 2.31 vs 25.81 2.62.P=0.000)inobservation group was significantly lower than that in control group at 7-day postoperation.The serum level of Akt in observation group(1.26 0.27 vs 1.40 0.21.P=0.000)and mT0R(0.043 0.010 vs 0.054 0.010.P=0.000)was significantlylower than control group at 7-day postoperation.The postoperative complications such as delayed bleeding,perforation andsubcutaneous emphysema occurred in 2 groups,and there was no statistically significant difference between 2 groups(P 0.05).After followed up for 1-year,the recurrence rate of observation group(4.17%,3/72)was significantly lower than that ofcontrol group(22.54%,16/71)(P=0.001).The cutoff of serum Akt Akt and mT0R was 1.33 ng/mL and 0.049 ng/mL,Theareas under curves for individual and combined diagnosis were 0.765,0.808,and 0.878,respectively.ConclusionItisdemonstrated that in treatment of colorectal NEN,ESD could effectively improve curative resection rate and whole resectionrate and quality of life,restore immune function,and reduce recurrence rate after operation 1-year.In addition,the expres-sion level of serum Akt and mTOR alone and combination could be used to predict postoperative recurrence of NEN.Key words:endoscopic submucosal dissection;colorectal neuroendocrine neoplasm;clinical efficacy;protein kinase B;mammalian target of rapamycin神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)作为异质性肿瘤，起源于神经内分泌细胞，发病率较低，但随着影像学和临床诊断技术不断提高，其检出率和发病率呈现逐年增加趋势，常见于结直肠等部位112 。NEN的发病较为复杂3.4,可能与遗传、饮食和生活习惯相关，主要临床症状为局部肿块、头痛、视野模糊等压迫症状及肌无力、醛固酮增多等神经内分泌症状,严重威胁患者生命安全。现阶段临床治疗NEN以手术、化学治疗、放射治疗及靶向治疗为主，并根据肿瘤分型、分期、发生部位等选择适宜手段，且手术为首选方案5。常规开腹切除因切口大、术后恢复慢，已逐渐被临床摒弃；内镜切除术，如内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)可有效切除病灶,阻止癌变病灶的进展或转移,但其在切除直径 2 cm病灶方面存在一定局限性7。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)是在EMR的基础上发展而来的手术方式，可完整切除病灶，降低复发率8 ,且已用于胃肠NEN患者9,但具体应用于结直肠部位肿瘤研究及作用机制相对较少。因此笔者选择146 例结直肠NEN患者，采用随机信封法，研究ESD和常规内镜切除术对患者临床疗效及作用机制，为临床控制疾病进展、延长生存期等提供依据。1资料与方法1.1临床资料选择2 0 14年1月至2 0 19 年10 月在邢台市第三医院收治的146 例结直肠NEN患者，其中男性9 2例，女性54例；年龄42 6 5岁，平均年龄53.49 岁（标准差5.42 岁）；病灶直径1.15 1.8 5cm，平均直径1.50cm(标准差0.18 cm);病理分级0,G132例,G251例,G363例；直肠9 9 例，结肠47 例。按随机信封法将患者分成观察组和对照组，每组7 3例。对照组患者行EMR,观察组行ESD。观察组男性49 例,女性24例；年龄42 6 5岁，平均年龄53.15岁（标准差5.50岁）；病灶直径1.16 1.8 2 cm，平均直径1.47 cm（标准差0.18 cm)；病理分级,G114例,G224例,G335例；直肠47 例,结肠2 6 例。对照组男性43例,女性30 例；年龄44 6 2 岁，平均年龄52.8 7 岁（标准差4.52岁）；病灶直径1.16 1.8 4cm，平均直径1.49 cm（标准差0.2 0 cm）；病理分级，G118例,G227例,G328例；直肠52 例，结肠2 1例。选择标准：均经病理组织检查确诊为NEN,且发病部位为结直肠；年龄18 7 5岁；均符合手术治疗诊断，首次应用内镜切除术或ESD；人院前未经放化疗等治疗；患者首次发病，病历资料齐全，731生物医学工程与临床2 0 2 3年11月第2 7 卷第6 期BME&Clin Med,November 2023,Vol.27,No.6能正常沟通和交流；知情同意研究方案。排除标准：合并恶性肿瘤者；凝血功能障碍、出血性疾病者；红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫疾病者；肝、肾、心等重要脏器衰竭者；不配合者。两组患者性别、年龄、病理分级、病灶部位及病灶直径比较，差异无统计学意义（x/t=1.058、0.336、1.454,0.784,0.635,P0.05)。1.2方法1.2.1治疗方法手术由同一手术团队进行，所有患者术前均进行手术指征确认。术前禁饮、禁食至少6 h,并于术前给予镇静剂和解痉剂，在静脉麻醉下行相应手术治疗。观察组：给予常规ESD治疗。具体步骤如下：采用日本OlympusCF-H260AI型电子肠镜判断、勾画病灶，并应用DUAL刀在病灶区域0.5cm外沿电凝法标记；在病灶周边注射混合液，主要为甘油果糖、肾上腺素和由美蓝，每次注射3mL，等待病灶肌层分离；再次应用DUAL刀沿着标记点边缘逐步切开，在钩刀的辅助下在黏膜下层沿着原有基层剥离病灶黏膜，将完整瘤体送检，同时确认基底和边沿是否有肿瘤残留物；彻底剥离后,应用热活检钳充分止血降低活动性出血事件发生。对照组：给予常规EMR治疗。在内镜的辅助下充分暴露病灶基底，并探查病灶。在病灶周边注射混合液，主要为甘油果糖、肾上腺素和由美蓝,关注病灶的抬举征是否为阳性,选用适宜大小的圈套器对阳性病灶圈套，并应用电凝刀切除，针对体积较大的病灶可分批次切除，最后应用热活检钳行相应创面关闭处理，以发挥止血功能。术后2 4h密切监测患者生命体征，并给予止血、抑酸及抗感染等，于术后3、6、12 个月定期复查1.2.2观察指标病变切除情况：记录两组患者治愈性切除、整块切除及基底病灶残余等情况。手术情况：记录两组患者术中出血量、手术时间、住院时间、治疗费用、病变组织直径及病变组织厚度等。生存质量：于术前和术后7 d应用生存质量量表评估两组患者生存质量12 。该量表包括食欲、精神、睡眠、生活能力、疲倦及疼痛等6 个维度，除生活能力每个维度满分为5分，生活能力满分为2 0 分。分值越高，患者生存质量越差，该量表Cronbach为0.7 8 9,信效度较好。免疫功能：分别于术前和术后7 d采集空腹肘静脉外周血4mL,流式细胞仪检测两组患者CD3+CD4+、CD3+CD8+和CD4+/CD8+等免疫指标。蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR):分别术前和术后7 d采集空腹肘静脉外周血4mL,采用德国HettichMIKR0220型离心机，参数：30 0 0 r/min，半径8 cm，时间10 min，温度-4；上清液为目标产物，应用美国Bio公司TekSynergyH1MF型号全自动酶标仪，波长为450 nm，测定血清Akt和mTOR水平，所有操作均严格按照说明书进行。并发症：记录两组患者围术期并发症发生情况，如术中穿孔、皮下气肿及术后迟发性出血等情况复发情况：随访1年，记录两组患者术后1年复发情况。诊断效能分析：以术后7 d血清Akt和mTOR为检验变量，以术后是否复发为状态标量，绘制受试者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线,绘制曲线下面积（area undercurve,AUC），分析Akt诊断、mTOR诊断和二者联合诊断的灵敏度、特异度。1.3统计学方法采用SPSS25.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数标准差表示，组间行独立样本t检验，治疗前后行配对t检验；计数资料以例(%)表示，比较采用检验。P0.05为差异有统计学意义,P0.01为差异有显著统计学意义。2结果2.1两组患者病变切除情况比较术后观察组患者治愈性切除率和整块切除率明显高于对照组8 3.56%（6 1/7 3）vs60.27%（44/7 3)。x=9.801,P=0.002。9 7.2 6%(7 1/7 3)v s 7 3.9 7%(54/73)。x=16.074,P=0.000,而两组患者基底病灶残余率差异无统计学意义1.37%(1/7 3)vs5.48%(4/73)。x=1.864,P=0.172。2.2两组患者手术情况比较观察组患者手术时间和治疗费用明显高于对照组,而术中出血量和住院时间明显低于对照组(P0.05)。见表1。2.3两组患者手术前后生存质量比较术前两组患者食欲、精神、睡眠、生活能力、疲倦及疼痛等生存质量各维度差异无统计学意义（P0.05)；术后7 d两组患者生存质量各维度水平明显降低(P0.05）,且观察组患者食欲、精神、睡眠、生活能力732BME&ClinMed,November 2023,Vol.27,No.6生物医学工程与临床2 0 2 3年11月第2 7 卷第6 期、疲倦及疼痛等生存质量评分明显低于对照组(P0.05）。术后7d，两组患者CD3+CD4+和CD4+/CD8+水平明显提高，CD3+CD8+水平明显降低（P0.05）；且观察组患者CD3+CD4+和CD4+/CD8+水平明显高于对照组，CD3CD8+水平明显低于对照组(P0.05)；术后7 d,两组患者血清Akt和mTOR明显降低(P0.05),且观察组患者血清Akt和mTOR明显低于对照组(P0.05）。见表4。表3丙两组患者手术前后免疫功能比较Tab.3Comparison of immune function before and after treatment between 2 groups before and after operation观察组(n=73)对照组(n=73)项目tPtP术前术后7 d术前术后7 dCD3+CD4*30.76 3.2143.82 4.5120.1570.00030.81 3.2435.99 3.818.8490.000CD3*CD8+28.65 2.9022.61 2.3113.9190.00028.59 2.8825.81 2.626.1010.000CD4+/CD8+1.07 0.121.90 0.2129.3200.0001.08 0.141.43 0.1315.6520.000两组术前组间比较，t=0.094、0.12 3、0.46 3,P=0.9 2 6、0.9 0 0、0.6 44；两组术后组间比较，t=11.331、7.8 2 7、16.2 59,P=0.0 0 0、0.0 0 0、0.000表4两组患者手术前后血清Akt和mTOR比较ng/mLTab.4Comparison of Akt and mTOR between 2 groups before and after operationng/mLAktmTOR项目tPtP术前术后7 d术前术后7 d观察组1.57 0.181.26 0.278.1620.0000.061 0.011 0.043 0.01010.8750.000对照组1.58 0.201.40 0.215.3030.0000.062 0.02000.0540.0103.0570.003t0.3183.4970.3826.646P0.7510.0000.7030.000733BME&Clin Med,November 2023,Vol.27,No.6生物医学工程与临床2 0 2 3年11月第2 7 卷第6 期2.6两组患者术后并发症比较观察组术后迟发性出血1例（1.37%），穿孔2 例(2.74%），皮下气肿1例（1.37%）。对照组术后迟发性出血4例（5.48%），穿孔4例（5.48%），皮下气肿5例(6.8 5%）。两组患者均出现术后迟发性出血、穿孔及皮下气肿等并发症，但差异无统计学意义（x=1.864,0.695、2.7 8 1,P=0.17 2、0.40 4,0.0 9 5)。2.7两组术后复发情况比较随访1年，失访3例。观察组患者复发率为4.17%(3/72），明显低于对照组的2 2.54%（16/7 1），差异有显著统计学意义（x=10.469,P=0.001)。2.8单独和联合诊断效能比较血清Akt临界值为1.33ng/mL,Akt诊断的灵敏度为6 8.42%，特异度为7 0.16%，AUC为0.7 6 59 5%可信区间(confidence interval,CI)0.7060.813;血清mTOR临界值为0.0 49 ng/mL,mTOR诊断的灵敏度为73.68%，特异度为59.8 9%,AUC为0.8 0 8(9 5%CI0.7490.851)；二者联合诊断，其灵敏度为8 4.2 1%，特异度为7 5.0 0%,AUC0.878(95%CI0.8320.911)。见图1。1.0r0.80.6曲线来源0.4mTOR 诊断一Akt诊断二者联合诊断0.2参考线000.20.40.60.81.01-特异度图1Akt诊断、mTOR诊断和二者联合诊断的ROC曲线Fig.1ROC curves of Akt diagnosis,mTOR diagnosis and com-bined diagnosis3讨论NEN起源于弥散神经内分泌系统，可分布于全身不同器官和组织,以胃肠道等消化系统最为常见，以低血糖、皮肤潮红、胰高糖素瘤及生长抑素瘤等为主要临床症状,其生长缓慢、恶性程度低,若早期及时发现并对症治疗,将会明显改善患者预后13,14。现阶段15,NEN未见有效预防措施，手术是根治NEN最有效的方式，传统息肉切除术完全切除率仅为30%50%，不仅存在较高复发率，而且具有创伤大、恢复慢等缺点，患者依从性较低。随着内镜技术应用于外科手术，EMR的肿瘤清除率明显高于传统开腹手术，术中损伤、侵袭小，术后并发症发生率低,其安全性和有效性已得到临床广泛证实，但其在切除大体积病灶方面存在不足16 。ESD是在内镜直视下应用专用医疗器械将病灶剥离正常黏膜，以彻底清除病灶、遏止疾病复发17,二者在NEN治疗中均有一定作用,但在治疗效果、优势和缺点等方面临床尚未得出统一结论。有研究18 证实，NEN患者3年生存率仅为52.6 4%，预后较差。因而研究治疗方式的作用机制,对疾病复发、预后的改善具有重要临床意义。ESD在治愈性切除率、整块切除率、生存质量和免疫功能提高等方面独具优势，但ESD手术时间和治疗费用高于EMR。D i n c S 等19 大鼠实验表明,ESD后创面比EMR损伤大，手术时间较长。ESD可在内镜的帮助下，应用专用医疗器械完全剥离病灶组织，而病灶的完全剥离与疾病复发、免疫功能和生存质量明显相关。贺德志等2 0 证实,ESD可有效提高病理组织切除率，降低并发症，但术后复发率仍较高，为23.64%，略高于笔者研究，可能与样本量、手术方式相关。Akt是高度保守的蛋白激酶,是磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-hydrox ykinase,PI3K)的下游因子；mTOR是Akt信号下游作用靶点，可直接磷酸化或者阻滞结节性硬化复合物，以激活mTOR信号通路，Akt/mTOR信号通路的激活与肿瘤细胞的增殖、分化密切有关2 1。笔者研究结果表明,两组患者血清Akt和mTOR明显降低,且观察组患者血清Akt和mTOR明显低于对照组(P0.05),即临床切除结直肠NEN,提高临床疗效、改善患者生存质量与降低Akt/mTOR信号通路相关，且Akt和mTOR单独和二者联合检测可应用于预测结直肠NEN术后复发，临床可通过术后Akt和mTOR指标预测疾病复发。综上所述,ESD应用于治疗结直肠NEN患者可有效提高治愈性切除率和整块切除率，改善患者生存质量，恢复免疫功能，降低术后1年复发率，且血清Akt和mTOR单独和二者联合诊断可应用于预测结直肠NEN术后复发参考文献：1 J Oronsky B,Ma PC,Morgensztern D,et al.Nothing but NET:Areview of neuroendocrine tumors and carcinomasJ.Neoplasia,2017,19(12):991-1002.2 de Mestier L,Cros J,Neuzillet C,et al.Digestive system mixedneuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasmsJ.Neuroen-734-BME&Clin Med,November 2023,Vol.27,No.6生物医学工程与临床2 0 2 3年11月第2 7 卷第6 期docrinology,2017,105(4):412-425.3 Rinke A,Gress TM.Neuroendocrine cancer,therapeutic stra-tegies in G3 cancersJJ.Digestion,2017,95(2):109-114.4 J Perri G,Prakash LR,Katz MHG.Pancreatic neuroendocrinetumorsJ.Curr Opin Gastroenterol,2019,35(5):468-477.5 J Thomas KEH,Voros BA,Boudreaux JP,et al.Current treat-ment options in gastroenteropancreatic neuroendocrine 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