人感染H7N9禽流感方案.doc

人感染H7N9禽流感早诊早治教授共识

早诊早治对于加强人感染H7N9禽流感（如下简称H7N9）医疗救治工作、减少病死率有着重要作用。在《人感染H7N9禽流感诊疗方案（第1版）》（如下简称《诊疗方案》）基础上，通过度析总结近期H7N9医疗救治情况，现就H7N9早诊早治工作形成如下共识：
一、早期诊疗
（一）对于发热伴呼吸道症状（咳嗽和/或咽痛）患者要详细问询其流行病学史。
（二）对可疑H7N9病例要及时规范采集呼吸道标本进行病原学及有关检测，宜首选核酸检测，尽也许采集下呼吸道标本。
二、早期治疗
（一）对疑似或确诊的H7N9病例以及流感流行季节出现发热伴呼吸道症状、具备重症危险原因的患者，要在发病48小时内尽早应用抗流感病毒药物,无须等候病原学检测成果。
（二）如症状无改进或连续恶化，对发病时间已超出48小时的患者，也要进行抗流感病毒治疗。
（三）抗流感病毒药物选择。一是首选神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦。二是重症病例以及有重症危险原因、无法经胃肠给药或胃肠功效减弱的患者，提议使用帕拉米韦注射液。
（四）对症和支持治疗方案参考《诊疗方案》执行。中东呼吸综合征病例诊疗方案
（）

一、序言
9月沙特初次报告了2例临床体现类似于SARS的新型冠状病毒感染病例。 年5月23日，世界卫生组织（WHO）将这种新型冠状病毒感染疾病命名为“中东呼吸综合征”(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。截至6月10日，全球共有25个国家累计报告MERS试验室确诊病例1231例，其中死亡451例，病死率37.0%。韩国自5月20日确诊首例输入性病例，截至6月10日，累计报告确诊病例108例，其中死亡9例。
依照WHO通报的MERS疫情，结合文献报道，对《中东呼吸综合征病例诊疗方案（）》进行修订。
二、病原学
中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）属于冠状病毒科,β类冠状病毒的2c亚群，是一个具备包膜、基因组为线性非节段单股正链的RNA病毒。病毒粒子呈球形，直径为120-160 nm。基因组全长约30kb。病毒受体为二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP4, 也称为CD26），该受体与ACE2类似，重要分布于人深部呼吸道组织，能够部分解释MERS临床症状严重性。分别从沙特地区一个MERS-CoV感染病人及其发病前接触过的单峰骆驼体内分离出基因序列完全相同的MERS-CoV，同时在埃及、卡塔尔和沙特其他地区的骆驼中也分离到和人感染病例分离病毒株相匹配的病毒，并在非洲和中东的骆驼中发觉MERS-CoV抗体，因而骆驼也许是人类感染起源。但不排除蝙蝠或其他动物也也许是中东呼吸综合征冠状病毒的自然宿主。
该病毒被病原学特性仍不完全清楚，病毒结构、性状、生物学和分子生物学特性尚有待于深入的研究。
三、流行病学
截至6月10日，中东呼吸综合征已在中东地区（10个：沙特、阿联酋、约旦、卡塔尔、科威特、阿曼、也门、埃及、黎巴嫩和伊朗）、欧洲（8个：法国、德国、意大利、英国、希腊、荷兰、奥地利和英国）、非洲（2个：突尼斯和阿尔及利亚）、亚洲（4个：马来西亚、菲律宾、韩国、中国）与美洲（1个：美国）等25个国家报告。自MERS发觉以来，包括沙特、韩国、阿联酋、英国、法国等在内的国家报告了最少10起聚集病例，多发生在医院和家庭。本次韩国中东呼吸综合征疫情的多数病例为医院感染。
依照目前已知的病毒学、临床和流行病学资料，中东呼吸综合征冠状病毒已具备一定的人传人能力，虽然大多数第二代病例发生在医务人员、在院的其他病人或探视的家眷，尚无证据表白该病毒具备连续人传人的能力，但应警觉小区传输的也许性。
MERS-CoV确实切起源和向人类传输的准确模型尚不清楚。从既有的资料看，单峰骆驼也许为MERS-CoV的中间宿主。人也许通过接触含有病毒的单峰骆驼的分泌物、排泄物（尿、便）、未煮熟的乳制品或肉而感染。而人际间重要通过飞沫经呼吸道传输，也可通过亲密接触患者的分泌物或排泄物而传输。
因为我国与中东地区、韩国等疫情发生地存在商务、宗教交流、旅游等人员往来，不能排除疫情输入风险。尽管输入性疫情引起我国境内大范围播散的风险较低，但仍应当亲密监测也许来自疫情发生地的输入性病例。
四、发病机制和病理
MERS的发病机制也许与SARS有相同之处，可发生急性呼吸窘迫综合征和急性肾功效衰竭等多器官功效衰竭。冠状病毒入侵首先通过表面的S蛋白和（或）HE蛋白与宿主细胞的表面受体相结合。第一群冠状病毒（HCoV-229E）能特异地与人类氨肽酶N(aminopeptidase)结合。第二群冠状病毒（如HCoV-NL63和SARS-CoV）与ACE2 结合，还可同时与9-O-乙酰神经氨酸分子结合。中东呼吸综合征冠状病毒的受体则为DPP4。病理重要体现为：肺充血和炎性渗出、双肺散在分布结节和间质性肺炎。从目前中东呼吸综合征病例的发展进程来看，也许存在过度炎症反应。其详细机制仍有待于在临床实践和基础研究中深入阐明。
五、临床体现和试验室检查
（一）临床体现。
1.潜伏期。该病的潜伏期为2-14天。
2.临床体现。早期重要体现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌痛等，随即出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。重症病例多在一周内进展为重症肺炎，可发生急性呼吸窘迫综合征、急性肾功效衰竭、甚至多脏器功效衰竭。
年龄不小于65岁，肥胖，患有其他疾病（如肺部疾病、心脏病、肾病、糖尿病、免疫功效缺陷等），为重症高危原因。
部分病例可无临床症状或仅体现为轻微的呼吸道症状，无发热、腹泻和肺炎。
（二）影像学体现。
发生肺炎者影像学检查依照病情的不一样阶段可体现为单侧至双侧的肺部影像学变化，重要特点为胸膜下和基底部分布，磨玻璃影为主，可出现实变影。部分病例可有不一样程度胸腔积液。
（三）试验室检查。
1.一般试验室检查。
（1）血常规：白细胞总数一般不高，可伴有淋巴细胞减少。
（2）血生化检查：部分患者肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。
2.病原学有关检查。
重要包括病毒分离、病毒核酸检测。病毒分离为试验室检测的“金标准”；病毒核酸检测能够用于早期诊疗。及时留取多个标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰或肺组织，以及血液和粪便）进行检测，其中如下呼吸道标本阳性检出率更高。
（1）病毒核酸检测（PCR）。以RT-PCR（最佳采取real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本中的MERS-CoV核酸。
（2）病毒分离培养。可从呼吸道标本中分离出MERS-CoV,但一般在细胞中分离培养较为困难。
六、临床诊疗
（一）疑似病例。
患者符合流行病学史和临床体现，但尚无试验室确认依据。
1.流行病学史。发病前14天内有中东地区和疫情暴发的地区旅游或居住史；或与疑似/临床诊疗/确诊病例有亲密接触史。
2.临床体现。难以用其他病原感染解释的发热，伴呼吸道症状。
（二）临床诊疗病例。
1.满足疑似病例标准，仅有试验室阳性筛查成果（如仅呈单靶标PCR或单份血清抗体阳性）的患者。
2.满足疑似病例标准，因仅有单份采集或处理不当的标本而导致试验室检测成果阴性或无法判断成果的患者。
（三）确诊病例。
具备下述4项之一，可确诊为中东呼吸综合征试验室确诊病例：
1.最少双靶标PCR检测阳性。
2.单个靶标PCR阳性产物，经基因测序确认。
3.从呼吸道标本中分离出MERS-CoV。
4.恢复期血清中MERS-CoV抗体较急性期血清抗体水平阳转或呈4倍以上升高。
七、判别诊疗
重要与流感病毒、SARS冠状病毒等呼吸道病毒和细菌等所致的肺炎进行判别。
八、治疗
（一）基本标准。
1.依照病情严重程度评定确定治疗场所：疑似、临床诊疗和确诊病例应在具备有效隔离和防护条件的医院隔离治疗；危重病例应尽早入重症监护室（ICU）治疗。转运过程中严格采取隔离防护措施。
2.一般治疗与亲密监测。
（1）卧床休息，维持水、电解质平衡，亲密监测病情变化。
（2）定期复查血常规、尿常规、血气分析、血生化及胸部影像。
（3）依照氧饱和度的变化，及时予以有效氧疗措施，包括鼻导管、面罩给氧，必要时应进行无创或有创通气等措施。
3.抗病毒治疗。目前尚无明确有效的抗MERS冠状病毒药物。体外试验表白，利巴韦林和干扰素-α联合治疗，具备一定抗病毒作用，但临床研究成果尚不确定。可在发病早期试用抗病毒治疗，使用过程中应注意药物的副作用。
4.抗菌药物治疗。防止盲目或不恰当使用抗菌药物，加强细菌学监测，出现继发细菌感染时应用抗菌药物。
5.中医中药治疗。依据文献资料，结合中医治疗“温病，风温肺热”等疾病的经验，在中医医师指引下辨证论治：
（1）邪犯肺卫。
主症：发热，咽痛，头身疼痛，咳嗽少痰，乏力倦怠，纳食呆滞等。
治法：解毒宣肺，扶正透邪
推荐方剂：银翘散合参苏饮。
常用药物：银花，连翘，荆芥，薄荷，苏叶，前胡，牛蒡子，桔梗，西洋参，甘草等。
推荐中成药：连花清瘟颗粒（胶囊），清肺消炎丸，疏风解毒胶囊，双黄连口服液等。
（2）邪毒壅肺。
主症：高热，咽痛，咳嗽痰少，胸闷气短，神疲乏力，甚者气喘，腹胀便秘等。
治法：清热泻肺，解毒平喘
推荐方剂：麻杏石甘汤、宣白承气汤合人参白虎汤。
常用药物：麻黄，杏仁，生石膏，知母，浙贝母，桑白皮，西洋参等。
加减：腑实便秘者合桃仁承气汤。
可依照病情选用中药注射液：热毒宁注射液，痰热清注射液，血必净注射液，清开灵注射液等。
（3）正虚邪陷。
主症：高热喘促，大汗出，四末不温，或伴见神昏，少尿或尿闭。
治法：回元固脱，解毒开窍
推荐方剂：生脉散合参附汤加服安宫牛黄丸。
常用药物：红参，麦冬，五味子，制附片，山萸肉等。
可依照病情选用中药注射液：生脉注射液，参附注射液，参麦注射液。
（4）正虚邪恋。
主症：乏力倦怠，纳食不香，午后低热，口干咽干，或咳嗽。
治法：益气健脾，养阴透邪
推荐方剂：沙参麦门冬汤合竹叶石膏汤。
常用药物：沙参，麦冬，白术，茯苓，淡竹叶，生石膏，山药，陈皮等。
（二）重症病例的治疗提议。
重症和危重症病例的治疗标准是在对症治疗的基础上，防治并发症，并进行有效的器官功效支持。实行有效的呼吸支持（包括氧疗、无创／有创机械通气）、循环支持、肝脏和肾脏支持等。有创机械通气治疗效果差的危重症病例，有条件的医院可实行体外膜氧合支持技术。 维持重症和危重症病例的胃肠道功效，适时使用微生态调整制剂。详见国家卫生计生委重症流感病例治疗措施。
九、出院标准
体温基本正常、临床症状好转，病原学检测间隔2-4天，连续两次阴性，可出院或转至其他对应科室治疗其他疾病。

三、转诊
（一）对于疑似或确诊的H7N9病例以及流感流行季节出现发热伴呼吸道症状、具备重症危险原因的患者，不具备诊疗能力的医疗机构要予以必要干预并及时转诊。
（二）对H7N9重症病例或有重症高危原因的病例要尽快转至定点医院进行救治。不具备转诊条件的，医疗机构要向上级卫生计生行政部门报告并妥善处置。
人感染H7N9禽流感诊疗方案
(第1版)
人感染H7N9禽流感是由H7N9亚型 禽流感病毒引起的急性呼吸道传染病。其中重症肺炎病例常并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒性休克、多器官功效障碍综合征(MODS)，甚至导致死亡。早发觉、早报告、早诊疗、早治疗，加强重症病例救治，中西医并重，是有效防控、提升治愈率、减少病死率的核心。
我国部分省市人感染H7N9禽流感病例呈散发分布，相互之间没有流行病学关联，流行病学的重要特性没有变化，分享到的病毒株遗传学特性和既往流行类似。
一、病原学
禽流感病毒属正粘病毒科，病毒颗粒呈多形性,其中球形直径80-120nm,有囊膜。基因组为分节段单股负链RNA。依据其外膜血凝素(H)和神经氨酸酶(N)蛋白抗原性不一样,目前可分为18个H亚型(H1-H18) 和11个N亚型(N1-N11)。禽流感病毒属甲型流感病毒属，除感染禽外,还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。可感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H7N9、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、H5N6、H10N8等,近些年重要为人感染H7N9禽流感病毒。
H7N9禽流感病毒为新型重配病毒,编码HA的其内部基因来自于H7N3，编码NA的基因起源于H7N9，其6个内部基因来自于两个不一样源的H9N2禽流感病毒。与H5N1禽流感病毒不一样，H7N9禽流感病毒对禽类的致病力很弱，在禽类间易于传输且难以发觉，增加了人感染的机会。
禽流感病毒普遍对热敏感, 加热至65℃30分钟或100℃2分钟以上可灭活。对低温抵抗力较强，在4℃水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。
二、流行病学
(一)传染源。为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚焦性发病，尚无连续人际间传输的证据，应警觉医院感染的发生。
(二)传输途径。经呼吸道传输或亲密接触感染的禽类分泌物或排泄物而取得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。
(三)高危人群。在发病前10天接触过禽类或者到过活禽市场者，尤其是中老年人。
三、发病机制和病理
人类上呼吸道组织和气管重要分布有唾液酸α-2，6型受体(人流感病毒受体)；人类肺组织分布有唾液酸α-2，3型受体(禽流感病毒受体)和唾液酸α-2，6型受体。H7N9禽流感病毒能够同时结合唾液酸α-2，3型受体和唾液酸α-2，6型受体，但H7血凝素与唾液酸α-2，3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更轻易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可连续复制，重症病例病毒核酸阳性可连续3周以上。
H7N9禽流感病毒感染人体后，能够诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8(IL-6，IL-8)等，导致全身炎性发应，可出现ARDS、休克及MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症变化，肺出血、弥漫性肺泡操作和透明膜形成等。
四、临床体现
潜伏期多为7天以内，也可长达10天。
(一) 症状、体征
肺炎为重要临床体现，患者常出现发热,咳嗽,咳痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻或呕吐等症状。重症患者病情发展迅速,多在发病3-7天出现重症肺炎,体温大多连续在39℃ 以上,出现呼吸困难,可伴有咯血痰。常迅速进展为ARDS、脓毒性休克和MODS。
少数患者可为轻症，仅体现为发热伴上呼吸道感染症状。
(二)试验室检查
1、血常规。白细胞总数一般不高或减少。重症患者淋巴细胞、血小板减少。
2、血生化检查。多有C反应蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高 ,肌红蛋白可升高。
3、病原学检测。采集呼吸道标本(如鼻咽分泌物、痰、气道呼出物、支气管肺泡灌洗液)送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。
(1)核酸检测。对可疑人感染H7N9禽流感病例宜首选核酸检测。对重症病例应定期检测呼吸道分泌物核酸，直至阴转。
(2)甲型流感病毒通用型抗原检测：呼吸道标本甲型流感病毒通用型抗原迅速检测H7N9禽流感病毒阳性率低。对高度怀疑人感染H7N9禽流感病例，应尽快送检呼吸道标本检测核酸。
(3)病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。
(4)血清学检测：动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9禽流感病特异性抗体水平呈4倍或以上升高。
(三)胸部影像学检查。发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。重症患者病变进展迅速,常呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像,可合并少许胸腔积液。发生ARDS时,病变分布广泛。
(四)预后。人感染H7N9禽流感重症患者预后差。影响预后的原因也许包括患者年龄、基础疾病、合并症等。
五、诊疗与判别诊疗
(一)诊疗。
1、流行病学史。发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有亲密接触史。
2、诊疗标准
(1)疑似病例：符合上述流行病学史和临床体现，尚无病原学检测成果。
(2)确诊病例：有上述临床体现和病毒学检测阳性
(3)重症病例：符合下列1项重要标准或≥3项次要标准者可诊疗为重症病例。
重要标准：①需要气管插管行机械通气治疗；②脓毒性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。
次要标准：①呼吸频率≥30次/分；②氧合指数≤250mmHg；③多肺叶浸润；④意识障碍和(或)定向障碍；⑤血尿素氮≥7.14mmol/L；⑥收缩压＜90mmHg需要积极的液体复苏。
3.易发展为重症的危险原因。
(1)年龄≥65岁。
(2)合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。
(3) 发病后连续高热（T≥39度）。
(4)淋巴细胞计数连续减少。
(5)CRP、LDH及CK连续增高。
(6)胸部影像学提示肺炎迅速进展。
(二)判别诊疗。
重要依托病原学判别诊疗。
六、治疗
(一)隔离治疗。对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。
(二)对症治疗。依照患者缺氧程度可采取鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降浊，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可予以止咳祛痰药物。
(三)抗病毒治疗。对怀疑人感染H7N9禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。
1.抗病毒药物使用标准。
(1)在使用抗病毒药物之前宜留取呼吸道标本。
(2)抗病毒药物应尽早使用，无需要等候病原学检测成果。
2.抗病毒药物。
(1)神经氨酸酶抑制剂:
①奥司他韦（Oseltamivir）:成人剂量每次75mg，每日2次，疗程5-7天，重症病例剂量可加倍，疗程可适当延长。1岁及以上年龄的小朋友患者应依照体重给药（宜选择小朋友剂型）。
②帕拉米韦（Peramivir）:重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300-600mg，静脉滴注，每日1次，常规疗程5-7天，可依照临床需要调整。
③扎那米韦（Zanamivir）:适合用于7岁以上人群。每日2次，间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）。不提议用于重症或有并发症的患者。
2.离子通道M2阻滞剂:目前监测资料提示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药,不提议使用。
(四)中医药辩证论治。
1、热毒犯肺,肺失宣降（疑似病例或确诊病例病情轻者）。
症状：发热,咳嗽,甚者喘促，少痰,或头痛,或肌肉关节疼痛。舌红苔薄，脉数滑。
治法：清热解毒，宣肺止咳。
参考处方和剂量：银翘散、白虎汤、宣白承气汤。
金银花30g 、连翘15 g、 炒杏仁15 g、 生石膏30 g
知母10 g、桑白皮15 g、全瓜蒌30 g、青蒿15 g
黄芩15 g、麻黄6 g、生甘草6 g
水煎服,每日1— 2剂,每4— 6小时口服一次。
加减：咳嗽甚者加枇杷叶、浙贝母。
中成药：可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、金莲清热泡腾片等具备清热解毒，宣肺止咳功效的药物。
2.热毒壅肺,内闭外脱证（临床体现高热、ARDS、脓毒性休克等患者）。
症状:高热,咳嗽,痰少难咯,憋气,喘促,咯血,或见痰中带血，伴四末不温,四肢厥逆,躁扰不安,甚则神昏谵语。舌暗红，脉沉细数或脉微欲绝。
治法：解毒泻肺,益气固脱。
参考处方和剂量：宣白承气汤这、参萸汤、参附汤。
生大黄10g、全瓜蒌30 g、炒葶苈子30 g、人参15 g
生石膏30 g、栀子10 g、虎杖15 g、制附子10 g
山萸肉15 g
水煎服,每日1－ 2剂,每4－ 6小时口服或鼻饲一次。
加减：
高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者,上方送服安官牛黄丸;肢冷、汗出淋漓者加煅龙骨、煅牡蛎;
中成药：可选择参麦注射液、参附注射液、痰热清注射液、血必清注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液。
3.以上中药汤剂、中成药和中药注射液不作为预防使用，宜尽早中药治疗。
(五)加强支持治疗和，维持内环境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征 象或存在感染的高危原因，应合理选择抗菌药物治疗。
(六)重症病例的治疗。采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治MODS和继发感染、维持水电解质平衡等综合措施。对出现呼吸功效障碍者予以吸氧及其他对应呼吸支持，发生其他并发症的患者应积极采取对应治疗。
1.氧疗。患者病情出现下列情况之一，应进行氧疗：
①吸空气时SpO2＜92%。
②呼吸增快（呼吸频率＞24bmp）呼吸困难或窘迫。
2.呼吸功效支持。
机械通气:患者经氧疗2小时，pO2仍＜92%，或呼吸困难、呼吸窘迫改进不明显时，宜进行机械通气治疗。可参考ARDS机械通气的标准进行治疗。ARDS治疗中可发生纵隔气肿、呼吸机有关肺炎等并发症，应引起注意。
无创正压通气:出现呼吸窘迫和(或)低氧血症、氧疗效果不佳的患者,早期可尝试使用无创通气。推荐使用口鼻面罩。无创通气治疗1-2小时无改进，需及早考虑实行有创通气。
有创正压通气:利用ARDS保护性通气方略，采取小潮气量，适宜的PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。有条件的可依照病情选择体外膜氧合（ECMO）。
七、医院感染与控制
依照呼吸道及亲密接触传输途径采取预防和控制措施，加强个人防护。在疾病的不一样阶段，针对不一样的有创操作，采取对应措施，预防继发感染。详细措施参考国家卫生计生委制定的人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制技术指南等有关技术方案执行。
八、解除隔离标准
人感染H7N9禽流感住院患者，间隔二十四小时病毒核酸检测2次阴性，解除隔离。