模拟创药物医学知识专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,首创性药品和模拟创新药品,首创性药品(pioneering drug)是指药品作用靶标是全新、首次发觉生物大分子，是以发觉(discovery)新靶标井经过确证(Validation)而起始研发项目，由生物学研究为引擎。所以，首创性药品是生物学驱动，目标是创制作用于新靶标、新作用步骤和机制新化学实体(new chemical entities)。因为发觉与疾病相关基因及其表示产物，确证与病理过程相关，并成为药品干预靶标，所以投入巨大，连续时间长，风险大。,模拟创药物医学知识专家讲座,第1页,模拟创新药品(follow-on drug)是指研制药品作用靶标是已知，靶标结构大都明确，而且有已知活性化合物或药品作参考，因而可基于受体结构或依据药效团进行设计。模拟创新药品是以化学作为驱动研究。研发药品可认为是模仿性跟进(me-too)，或是优于已经有类似药品(me-better)。这种研发模式问题是，当一个新靶标被披露，或对应药品进入临床研究或上市后，往往有众多研发跟进，所以竞争激烈，研制化学空间较小，市场空间比较拥挤。研制模拟创新药品关键是速度和对已经有药品超越。表 12-2比较了首创性药品与模拟创新药品区分。,模拟创药物医学知识专家讲座,第2页,药品模拟创新必要牲,新药研究模拟创新策略，含有可能性、必要性和现实性。世界各大药厂最少投入二分之一或更多资源实施这个策略，因而出现作用于同一靶标、含有相同或相近结构一批新药市场局面。这个情况即使反应了市场和经济效益考虑，但更是因为药品模拟创新是必要和可行。,模拟创药物医学知识专家讲座,第3页,首创药品有巨大优化空间,首创药品未必被充分优化，因而有较大优化空间。因为首创药品研发周期长，投入和风险大，因而制药企业为了占据市场有利地位，往往因急于推向市场而未对先导物作充分优化，从而在药效、选择性、药代或物化性质上有待深入提升和改进，许多实例证实后续模拟创新药品显著优胜于首创第一个药品。比如血管担心素转化酶抑制剂首创降压药卡托普利(captopril，62)副作用，被以后依那普利(enalapril，63)所克服。,模拟创药物医学知识专家讲座,第4页,模拟创药物医学知识专家讲座,第5页,路径清楚、成功率高,模拟创新靶标和作用机理明确，研发路径清楚。首创药品已经积累了大量化学、生物学信息和经验，能够经过各种技术和方法来分析首创药品成功经验和不足之处，使模拟优化愈加有效。比如对于受体和配体了解得比较清楚，可进行基于受体结构或基于药效团分子设计，因而投入较小，风险较低，成功率较高。,模拟创药物医学知识专家讲座,第6页,克服化疗药品耐药性,一些首创化疗药品在应用一段时间后，会使细菌、病毒和癌细胞等病原体发生变异，以逃逸药品作用而产生耐药性，这么，造成疗效降低或失效，所以，后续模拟性改构是非常必要，比如不停更新换代头孢类抗生素和EGFR酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼等抗肿瘤药研制反应了这种需求和趋势。,模拟创药物医学知识专家讲座,第7页,知识产权需要,首创药品在临床应用中发觉更大新适应证，但此时首创药品可能已失去专利保护，模拟和更新是非常必要。为了延伸即将到期专利，模拟创新也含有商业上需要。比如，辉瑞企业畅销药阿托伐他汀(21)专利即将到期，按照结构改变最小标准设计了并环化合物22。,模拟创药物医学知识专家讲座,第8页,模拟创药物医学知识专家讲座,第9页,分子骨架和药效团概念是药品模拟创新基础,分析模拟创新药品与首创药品结构特征，可认为是在保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上一些原子或基团。保持药效团不变，保障和维系了特定药理活性；变换分子骨架，赋予了分子新性质，比如改进药代性质或物化性质，有利于发挥药效，同时，新骨架表达了结构新奇性，含有知识产权自主性。,模拟创新药品分子设计，主要是骨架变换，变换方式很多，可归纳为3个层次：电子等排，优势结构和骨架迁越。,模拟创药物医学知识专家讲座,第10页,以电子等排原理变换骨架结构,电子等排置换是药品化学和分子设计经典方法，包含原字、基团和环系之间变环。抗溃疡药品 H+/K+ATP 酶抑制剂奥美拉唑(64)作为首创药品上市后很快，模拟性药品兰索拉唑(65)和泮托拉唑(66)相继问世。变换方式是用氟原子替换氢，避开了原创专利。而且兰索拉唑药代动力学性质强子奥美拉唑。泮托拉唑用二氟甲氧基代替奥美拉唑甲氧基，提升了代谢稳定性。,模拟创药物医学知识专家讲座,第11页,模拟创药物医学知识专家讲座,第12页,组氨H2受体阻断剂首创药品是西咪替丁(67)，是以组胺为出发点，经药品化学结构衍变研发卓越范例，其后继模拟创新药品如雷尼替丁(68)和法莫替丁(69)等，分别是用呋喃和噻唑环代替了西咪替丁咪唑环，同时对侧链取代基作适当变换以调整分子碱性，使得模拟创新替丁超越了首创分子。,模拟创药物医学知识专家讲座,第13页,模拟创药物医学知识专家讲座,第14页,以优势结构为导向变换骨架结构,治疗男性勃起障碍磷酸二酯酶 5 抑制剂西地那非(sildenafil，70)是首创药品，虽是偶然发觉，却含有划时代意义。伐地那非(vardenafil，71)是将母核骨架异嘌呤氮原子易位，成为新骨架，乌地那非(udenafil，72)是韩国上市模拟新药，其药效学强度和选择性以及药代动力学性质均优于西地那非，且研发时间与成本也低于西地那非。,模拟创药物医学知识专家讲座,第15页,模拟创药物医学知识专家讲座,第16页,以结构-活性演化方式进行骨架迁越,钠葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose cotransporter-2，SGLT-2)是治疗2型糖尿病药品靶标，最初发觉SGLT抑制剂是天然产物二氢查耳酮根皮苷(phlorizin，73)，经骨架迁越将苯酚环变成苯并呋喃得到T-l095(74)，现处于I1期临床研究。Serglitlozin(75)是将天然产物两个苯环距离缩短成一个碳原子，为碳酸酯前药，处于II期临床研究。,Dapagliflozin(76)模拟77二苯甲基骨架，但将0-葡萄糖苷变换成 C-糖苷，提升了稳定性。76处于III期临床研究阶段。化合物77是经过螺环将糖环固定，对构象加以限制，成为新结构类型SGLT抑制剂。,模拟创药物医学知识专家讲座,第17页,模拟创药物医学知识专家讲座,第18页,右芬氟拉明(dexfenfluramine，78)为 5HT2C受体激动剂，最初作为减肥药同意上市，但一年后(1997)被终止使用，系含有使心脏瓣膜发生变形严重副作用。以后证实心脏瓣膜副作用是因为右芬氟拉明同时对5HT2B激动作用，所以，消除右芬氟拉明激动 5HT2B作用，提升对5HT2c亚型选择性活性，是研发减肥药主要路径。为此，对右芬氟拉明加以构象限制，得到苯并氮卓化合物lorcaserin(79)，它对5HT2c选择性作用强于5HT2B 100倍，每日口服 l0mg两次连续一年可降低体重3.6 kg，未见心脏瓣膜不良改变，当前FDA 已受理其上市申请。,模拟创药物医学知识专家讲座,第19页,模拟创药物医学知识专家讲座,第20页,