战略VIII：羰基缩合反应导论资料PPT课件.ppt

8.8.3 3 战略战略战略战略VIIIVIII：羰基缩合反应导论：羰基缩合反应导论：羰基缩合反应导论：羰基缩合反应导论 我我们们把把诸诸如如（1）,（2）和和（3）之之类类的的化化合合物物作作为为1,3-二二官官能能团团化化合合物物归归集集成成一一组组，因因为为重重要要的的是是官官能能团团的的位位置置而而不不在在于于它它的的类类型型。我我们们的的逻逻辑辑是是，官官能能团团都都可可从从醇醇，酮酮（或或醛醛），或或酸酸通通过过取取代代反反应应衍衍生生出出来来。还还有有，这这三三种种化化合物可通过氧化或还原而相进行转化。合物可通过氧化或还原而相进行转化。利利利利用用用用FGI FGI 和和和和C C一一一一X X 切切切切断断断断倒倒倒倒退退退退至至至至只只只只具具具具有有有有合合合合适适适适氧氧氧氧化化化化级级级级的的的的含含含含氧氧氧氧官官官官能能能能团团团团的的的的基基基基本本本本骨骨骨骨架架架架，然然然然后后后后再再再再用用用用我我我我们们们们打打打打算算算算要要要要讨讨讨讨论论论论的的的的二二二二基基基基团团团团法法法法来来来来切断切断切断切断C-C C-C 键。键。键。键。1 1对对二二基基团团切切断断来来说说，例例如如（4），每每个个合合成成子子都都带带有有官官能能团团，而而我我们们将将用用其其中中的的官官能能团团能能帮帮助助稳稳定定亲亲核核试试剂剂或或亲亲电电试试剂剂的的那那种种合合成成子子作作为为开开端端（表表1）。亲亲核核试试剂剂通通常常将将是是烯烯醇醇盐盐（5）。与与“直直接接”的的亲亲电电试试剂剂（表表1）结结合合起起来来，必必定就会形成定就会形成1，3-关系，例如（关系，例如（4)。2 21,2 和和1,4-关关系系需需要要一一个个反反常常极极性性的的合合成成子子，例例如如（6）、（7）或或（8)，与与取取自自表表1 的的一一个个自自然然合合成成子子相相结结合合，而而这这些些关关系系要要在在以以后后讲讲，因因为为它它需需要要一一种种新新的的逻逻辑辑 重接法的逻辑，而不用切断。重接法的逻辑，而不用切断。3 3 表表1 自然的或合乎逻辑的合成子自然的或合乎逻辑的合成子 4 48.3.1 二基团切断二基团切断II:1,3-二官能团化合物和二官能团化合物和 ,-不饱和碳基化合物不饱和碳基化合物 这这一一组组化化合合物物有有可可能能在在两两种种氧氧化化级级，将将二二羰羰基基（1）和和-羟羟基基羰羰基基（3），进进行行直直接接切切断断。烯烯酮酮（4）放放在在本本章章中中讨讨论论是是因因为为它它们们通通常常系系由由（3）脱脱水而得。水而得。5 5一、一、一、一、1,3-1,3-二羰基化合物二羰基化合物二羰基化合物二羰基化合物 切切断断（1）意意味味着着我我们们正正在在找找寻寻一一个个对对烯烯醇醇负负离离子子进进行行酰酰基基化化的的反反应应。这这对对于于酯酯或或酰酰氯氯来来说说是是可可能能的的。香香料料化化合合物物（5)（它它有有香香脂脂气气味味，浓浓而而持持久久）：可可被被切切断断成成为为一一个个酮酮的的烯烯醇醇盐盐和一个酯。和一个酯。6 6贝贝浮浮尔尔（Pival)(9）是是一一种种杀杀鼠鼠药药，它它有有三三个个酮酮基基，每每一一酮酮基基与与其其余余酮酮基基均均呈呈l,3-关关系系。在在两两种种可可能能的的切切断断中，中，(b）可迅速返回至易得的起始原料。）可迅速返回至易得的起始原料。合成合成7 7重重要要的的酮酮酯酯（11）可可用用两两种种方方式式加加以以切切断断。其其一一（a）只只除除去去一一个个碳碳原原子子，是是个个蹩蹩脚脚的的战战略略，但但另另一一则则则则切切出出堆堆成而又易得的二酯（成而又易得的二酯（12）作为起始原料。分析）作为起始原料。分析 合成合成8 8此此反反应应用用在在杂杂环环化化合合物物上上的的一一个个有有用用的的变变通通形形式式能能给给出出酮酮(14)。（14）用用1，3-diX法法直直接接切切断断时时势势必必需需用用不不稳稳定定的的酮酮（15）作作为为起起始始原原料料。然然而而，如如果果我我们们插插入入一一个个COOEt基基，使使其其与与酮酮呈呈 位位。从从而而得得到到（16），那那末末作作一一次次1,3二羰基切断即可得对称二酯（二羰基切断即可得对称二酯（17）。）。9 9合成合成这这一一制制取取环环酮酮的的路路线线实实际际上上是是条条制制取取不不管管是是环环状状的的，或或是是象象（18）之之类类的的非非环环状状的的对对称称酮酮的的通通用用路路线线，往往后后本本书书将要用到它。将要用到它。1010二、二、二、二、-羟基羰基化合物羟基羰基化合物羟基羰基化合物羟基羰基化合物 这这是是在在较较低低氧氧化化级级的的同同一一种种切切断断，但但酯酯被被醛醛或或酮酮代代替替了了。化化合合物物（19）看看来来似似乎乎很很复复杂杂，但但它它只只有有一一个个可可能能的的切切断，且其起始原料是两分子同一化合物。分析断，且其起始原料是两分子同一化合物。分析 1111合成合成合成合成其其它它化化合合物物可可能能需需在在切切断断前前进进行行FGI。杂杂环环试试剂剂(21)系系用用二二醇醇（20）制制得得，而而该该二二醇醇系系从从-羟羟基基酮酮通通过过还还原原而而得得。经切断，又显示出同一化合物的两个分子。经切断，又显示出同一化合物的两个分子。1212有有时时将将-羟羟基基羰羰基基化化合合物物氧氧化化成成1,3-二二羰羰基基化化合合物物。化化学学家家们们曾曾为为研研究究非非共共轭轭烯烯酮酮的的光光化化学学反反应应而而合合成成化化合合物物(27)。维维悌悌希希切切断断给给出出1,3 一一二二羰羰基基化化合合物物(23)。对对(23)切切 断断 则则 显显 示示 了了 醛醛(25)和和酯酯(24)之之间间的的一一个个反反应应：它它们们有有同样的碳架。同样的碳架。1313三、三、,-不饱合羰基化合物不饱合羰基化合物-羟羟基基羰羰基基化化合合物物的的脱脱水水极极为为容容易易，因因为为拟拟予予除除去去的的质质子子（27中中的的H）是是个个烯烯丙丙基基型型质质子子，而而产产物物（28）又又是是共共轭的。轭的。1414合成合成合成合成对对烯烯酮酮或或其其它它的的,-不不饱饱和和羰羰基基化化合合物物进进行行全全面面分分析析时时，应应先先作作FGl 然然后后再再作作1,3-dio 切切断断。脱脱水水反反应应实实际际上上往往往往是是在在缩缩合合过过程程中中发发生生的的，故故中中间间体体（27）无无需需加加以以分分离离。在本例中，酸性催化剂给出好产率。分析在本例中，酸性催化剂给出好产率。分析1515因此我们通常用速写法直接将烯酮切断成两个羰基组分：因此我们通常用速写法直接将烯酮切断成两个羰基组分：四、重复法四、重复法1616这这是是一一种种极极其其重重要要的的切切断断，你你必必须须学学会会在在不不明明朗朗化化的的场场合合，例例如如（29）中中，把把它它找找出出来来。只只需需单单单单把把双双键键切切断断，随随后后在在 原原子子处处写写上上个个羰羰基基即即可可。按按此此我我们们可可从从（29）得得到到两两个相等的内酯。此反应可在碱中加以实施。个相等的内酯。此反应可在碱中加以实施。1717合成合成合成合成著著名名的的法法国国香香精精组组分分 一一戊戊基基肉肉桂桂醛醛（30）是是个个烯烯酮酮，故故可按上法加以切断，分析可按上法加以切断，分析1818轻轻度度镇镇静静剂剂奥奥森森米米特特（31）的的合合成成可可作作为为实实例例来来说说明明怎怎样样可可把把C一一X 切切断断和和FGI 增增添添到到这这一一通通法法中中去去。这这个个分分子子有有酰酰胺胺和和环环氧氧官官能能团团。我我们们知知道道有有一一种种方方法法可可引引入入这这些些基基团团中中的的每每一一个个，通通过过C-N 和和C-O 切切断断。因因此此我我们们即即应应由由此此开开始始，并并随随后后决决定定工工作作的的先先后后次次序序。这这样样，我我们们可可以以得得到到一一个个，一不饱和酸，从而接着可在双键处进行切断。一不饱和酸，从而接着可在双键处进行切断。1919合成合成 这这两两个个起起始始原原料料有有同同样样的的骨骨架架，因因此此较较好好的的办办法法将将是是使使用用两两分分子子醛醛（32）并并随随后后进进行行氧氧化化，正正如如我我们们在在前前一一节节中中制制备备（23）时时曾曾经经做做过过的的那那样样，借借此此避避免免发发生生两两种种反反应应的的可可能。尝试和误差法表明，最好在环氧化之前引进酰胺基。能。尝试和误差法表明，最好在环氧化之前引进酰胺基。20208.3.2 战略战略IX：羰基缩合反应中的控制：羰基缩合反应中的控制 前前面面介介绍绍了了一一系系列列基基于于羰羰基基的的优优良良切切断断法法，但但回回避避了了一一切切化化学学选选择择性性和和区区域域选选择择性性。这这些些反反应应极极为为重重要要，因因而而值值得得花花时时间间去去学学会会某某些些控控制制这这两两类类选选择择性性的的方方法法。所有的主要难点都涌现在烯酮（所有的主要难点都涌现在烯酮（1）的合成中。）的合成中。2121分分析析极极为为简简单单，但但一一到到合合成成就就什什么么都都成成问问题题了了。我我们们想想使使酮酮（2）烯烯醇醇化化，但但难难道道醛醛（3）不不会会同同样样烯烯醇醇化化吗吗？我我们们想想使使（2）的的烯烯醇醇化化发发生生于于甲甲基基一一侧侧以以给给出出（4），但但苄苄基基一一侧侧的的烯烯醇醇化化却却可可能能占占优优势势。我我们们想想使使烯烯醇醇负负离离子子（4）进攻醛，但难道它就不会同样进攻另一分子（进攻醛，但难道它就不会同样进攻另一分子（2）吗？）吗？合成（无用）合成（无用）2222对对于于一一个个明明确确而而专专一一的的缩缩合合来来说说，哪哪个个化化合合物物烯烯醇醇化化，哪哪个个化化合合物物充充当当亲亲电电试试剂剂（化化学学选选择择性性）都都必必须须是是明明确确无无疑疑的的，而而且且关关于于烯烯醉醉化化的的区区域域选选择择性性也也应应该该是是毫毫无无疑疑问问的的。我们需要得到下列三个问题的明确而有利的回答：我们需要得到下列三个问题的明确而有利的回答：1 哪个化合物烯醇化？哪个化合物烯醇化？2 它在哪一侧烯醇化？它在哪一侧烯醇化？3 哪个化合物充当亲电试剂？哪个化合物充当亲电试剂？我我们们现现在在有有足足够够办办法法去去解解决决几几乎乎是是最最难难对对待待的的局局面面。在在本本节节中中，我我们们要要考考察察控控制制的的办办法法。最最易易烯烯醇醇化化的的羰羰基基化化合合物物同样也是最亲电的，这就是引起这些问题的原因。同样也是最亲电的，这就是引起这些问题的原因。2323一、自缩合一、自缩合一、自缩合一、自缩合如如果果两两个个化化合合物物一一样样，选选择择性性的的问问题题（即即以以上上的的问问题题1 和和3）也也就就避避免免了了。醛醛（5），对对称称酮酮（6)和和酯酯（7）均均可可作作为为能能进进行行明明确确专专一一的的反应之实例。反应之实例。2424不不对对称称酮酮在在烯烯醇醇化化时时的的区区域域选选择择性性可可以以通通过过改改变变条条件件而而达达到到目目的的。在在碱碱中中，动动力力学学控控制制保保证证较较为为酸酸性性的的，通通常常位位于于取取代代较较少少的的碳碳原原子子上上的的质质子子被被除除去去，例例如如（8）之之变变成成（9）。在在酸酸中中，通通常常取取代代较较多多的的烯烯醇醇可可被被生生成成，例例如如(10）。因因此此，在在碱碱性性和和酸酸性性条条件件下下可可从从酮酮（8）形形成成不不同同产物（产物（11）和（）和（12）。）。2525二、分子内反应二、分子内反应二、分子内反应二、分子内反应分子内反应尽管只涉及一个分子，仍然可能引起所有三个分子内反应尽管只涉及一个分子，仍然可能引起所有三个问题；但由于这些羰基缩合反应通常是可逆反应，故在热问题；但由于这些羰基缩合反应通常是可逆反应，故在热力学上可使通向形成稳定五元和六元环的途径占上风。因力学上可使通向形成稳定五元和六元环的途径占上风。因此分子内反应比相当的双分子反应易于控制。此分子内反应比相当的双分子反应易于控制。对对称称二二酮酮（13）的的环环化化可可按按两两种种方方式式进进行行。在在酸酸或或碱碱中中，按按（a）反反应应生生成成稳稳定定的的 六六 元元 环环 化化 合合 物物（14），而而不不生生成成稳稳定定性性较较差差的的化化合合物物（15）。在在酸酸性性中中，生成（生成（14）。）。2626二二酮酮(16)按按四四种种方方式式（a-d）烯烯醇醇化化，而而每每一一烯烯醇醇给给出出四四个个不不同同的的产产物物(17-20）。只只有有产产物物（20）是是稳稳定定的的，甚甚易易 脱脱 水水 成成（21），故故（21）是是唯唯一一产物。产物。2727三、交叉缩合三、交叉缩合三、交叉缩合三、交叉缩合I I：不能烯醇化的化合物的利用：不能烯醇化的化合物的利用：不能烯醇化的化合物的利用：不能烯醇化的化合物的利用一一个个化化合合物物若若不不能能烯烯醇醇化化，它它在在缩缩合合中中就就只只能能作作为为亲亲电电组组分分起起反反应应。这这类类化化合合物物可可概概括括成成分分子子式式（22），式式中中任任一一取取代代基基均均无无任任何何 一一质质子子。（23）、（25）即即为为这这种种化化合合物的几个实例。物的几个实例。2828一一种种有有用用的的情情况况是是在在诸诸如如（26）这这类类化化合合物物中中加加入入一一个个致致活活基基COOEt。经经切切断断，知知其其需需要要一一个个碳碳酸酸衍衍生生物物：酯酯CO(OEt)2（碳碳酸酸二二乙乙酯酯）和和半半酰酰氯氯（24）（氯氯代代甲甲酸酸乙乙酯）都是供作这一任务用的优秀试剂。酯）都是供作这一任务用的优秀试剂。2929芳基取代的丙二酸酯（芳基取代的丙二酸酯（27）通常系用此法制取，因为另一）通常系用此法制取，因为另一可资替代的切断（可资替代的切断（a)，要求在芳基卤上作未知的，要求在芳基卤上作未知的SN2反反应应.3030注注意意：亲亲电电试试剂剂部部分分非非得得比比烯烯醇醇部部分分更更富富亲亲电电性性。查查耳耳酮酮（30）显显然然可可用用（31）和和（32）合合成成，因因为为只只有有（31）能烯醇化而且醛（能烯醇化而且醛（32）比酮（）比酮（31）更富亲电性。）更富亲电性。烯烯醇醇化化的的区区域域选选择择性性依依然然 是是 重重 要要 的的。酸酸（33）经经切切断断得得出出一一个个不不对对称称酮酮（8）和和活活泼泼的的、不不能能烯烯醇醇化化的的化化合物（合物（34）。）。3131 在在棒棒曲曲霉霉素素的的假假设设结结构构（35）的的合合成成过过程程中中，用用1,3-二二羰羰基基切切断断法法对对中中间间体体（36）作作分分析析时时，揭揭示示出出活活泼泼的的不不能能烯烯醇化的（醇化的（37）和不对称酮（）和不对称酮（38）。）。3232四、甲醛：曼尼奇（四、甲醛：曼尼奇（四、甲醛：曼尼奇（四、甲醛：曼尼奇（MannichMannich）反应）反应）反应）反应甲甲醛醛是是不不能能烯烯醇醇化化的的活活泼泼羰羰基基化化合合物物的的一一个个突突出出的的候候选选者者。使使用用这这一一化化合合物物时时的的麻麻烦烦在在于于它它过过于于活活泼泼，重重复复地地发发生生加加成成从从而而使使产产物物经经由由卡卡尼尼查查罗罗反反应应转转变变成成为为诸诸如如（40）之之类类的化合物。的化合物。3333我我们们需需要要一一个个比比甲甲醛醛本本身身活活性性较较差差的的甲甲醛醛等等当当物物。最最常常的的方方法法是是用用曼曼尼尼奇奇反反应应，此此中中甲甲醛醛与与一一个个烯烯醇醇化化的的成成分分和和一一个个仲仲胺胺发发生生反反应应。先先是是形形成成中中间间体体（41）；此此物物与与烯烯醇醇加加成形成曼尼奇碱（成形成曼尼奇碱（42）。）。这这些些化化合合物物可可以以再再经经烷烷基基化化和和消消除除反反应应使使之之变变成成甲甲叉叉酮酮类类化化合合物物，即即甲甲醛醛缩缩合合反反应应的的 产产 物物，如如（42）转转 变变 成成（44）。）。3434化合物（化合物（化合物（化合物（4545）分析）分析）分析）分析合成合成合成合成3535五、交叉缩合五、交叉缩合五、交叉缩合五、交叉缩合II II：使用特定的烯醇等当物：使用特定的烯醇等当物：使用特定的烯醇等当物：使用特定的烯醇等当物 区区域域选选择择性性和和化化学学选选择择性性的的问问题题全全可可由由使使用用特特定定烯烯醇醇等等当当物物来来解解决决。所所谓谓特特定定等等当当物物是是指指一一种种试试剂剂，它它的的行行为为就就象象是个特定羰基化合物的区域专一性的烯醇。是个特定羰基化合物的区域专一性的烯醇。3636致活基团的使用致活基团的使用致活基团的使用致活基团的使用怎怎样样可可以以通通过过在在我我们们希希望望其其发发生生烯烯醇醇化化的的位位置置引引进进一一个个致致活活基基，通通常常为为COOEt，来来使使酮酮的的区区域域选选择择性性的的烷烷基基化化反反应应得得以以实实现现。同同样样这这一一方方法法还还可可用用于于羰羰基基缩缩合合反反应应中中。一一个个酯酯的的烯烯醇醇和和一一个个作作为为亲亲电电试试剂剂的的醛醛不不能能正正常常地地进进行行缩缩合合，因因为为醛醛在在烯烯醇醇化化和和作作为为亲亲电电试试剂剂这这两两种种意意义义上上来来说说都都更更为为活泼，因此发生自缩合，给出（活泼，因此发生自缩合，给出（50）。）。3737如如果果用用丙丙二二酸酸酯酯（51)，即即特特定定的的烯烯醇醇等等当当物物来来代代替替该该酯酯，缩缩合合反反应应就就进进行行得得非非常常好好。丙丙二二酸酸酯酯（51）可可在在反反应应条条件件下下完完全全烯烯醇醇化化，而而醛醛则则仅仅能能微微弱弱烯烯醇醇化化，且且最最富富亲亲电电性性的的羰羰基基依依然然是是醛醛。通通常常往往往往使使用用弱弱酸酸和和弱弱碱碱的的混混合合物物，因因为为反反应应条条件件必必须须尽尽可可能能温温和和以以便便只只鼓鼓励励最最快快的的反反应应。产产物物可可按常法进行水解和脱羧，生成按常法进行水解和脱羧，生成TM(49）。）。3838如如欲欲获获得得脱脱羧羧产产物物，则则可可走走捷捷径径，那那就就是是使使用用游游离离的的酸酸，例例如如丙丙二二酸酸来来代代替替酯酯。此此酸酸的的烯烯醇醇化化几几乎乎象象酯酯一一样样良良好好，且且在在反反应应条条件件下下即即可可脱脱羧羧。这这是是制制备备重重要要的的肉肉桂桂酸酸（55）的最佳途径之一的最佳途径之一.3939狄狄尔尔斯斯一一阿阿德德耳耳反反应应所所需需的的亲亲二二烯烯体体可可用用本本法法制制取取。(56）的的显显而而易易见见的的狄狄尔尔斯斯一一阿阿德德耳耳切切断断可可导导出出亲亲二二烯烯体体(57)，后者显然是个丙二酸酯缩合产物，后者显然是个丙二酸酯缩合产物合成合成合成合成4040用用这这一一方方法法合合成成1,3-二二羰羰基基化化合合物物时时，作作为为第第一一步步需需对对丙丙二二酸酸酯酯或或其其它它简简单单1,3-二二羰羰基基化化合合物物进进行行酰酰基基化化。烯烯醇醇钠钠或或钾钾（58）的的酰酰基基化化反反应应发发生生在在氧氧上上，但但在在相相应应的的烯烯醇醇镁镁（59）中中，氧氧原原子子被被金金属属所所鳌鳌合合，让让碳碳原原子子可可以以自自由由进进行行反应。反应。4141天天然然产产物物布布拉拉替替能能曾曾被被认认为为具具有有结结构构式式(60)，这这是是从从分分离离到到的的极极少少量量样样品品的的光光谱谱分分析析中中得得到到的的结结论论。为为与与天天然然产产物物作作比比较较，必必须须合合成成化化合合物物（60）的的可可信信样样品品。切切断断C一一O键键时时就就显显示示出出一一个个烯烯醇醇（61)，从从而而又又可可按按通通常常的的办办法法切出一个切出一个1,3 一二酮（一二酮（52）。据说的布拉替能：分析）。据说的布拉替能：分析4242合成合成合成合成4343六、维悌希和雷福马茨基（六、维悌希和雷福马茨基（六、维悌希和雷福马茨基（六、维悌希和雷福马茨基（ReformatskyReformatsky）试剂）试剂）试剂）试剂 我们遇见过系列特效的烯醇等当物，如维悌希试剂（我们遇见过系列特效的烯醇等当物，如维悌希试剂（66）其其它它可可供供选选用用的的，对对于于-羟羟基基羰羰基基化化合合物物更更为为有有用用的的等等当当物物是是有有机机金金属属试试剂剂。有有机机锌锌试试剂剂（67）能能与与醛醛和和酮酮反反应应但但不不与与酯酯反反应应，因因此此它它们们可可从从-卤卤代代酯酯制制得得。这这就就是是霄霄福福马茨基反应，它的优点在于马茨基反应，它的优点在于-卤代酯很易制得。卤代酯很易制得。4444醇醇（68）最最好好作作为为 化化合合物物加加以以切切断断：用用雷雷福福马马茨茨基基反反应应加以合成时可得好产率。加以合成时可得好产率。45453一一甲甲基基一一3,5-二二羟羟基基戊戊酸酸（MVA)（69）是是个个极极其其重重要要的的生生物物合合成成中中间间体体，人人能能用用它它合合成成甾甾体体，植植物物能能用用它它合合成成萜萜类类。MVA 有有两两个个1,3-二二羰羰基基关关系系（70），其其中中之之一一可可被被切切断断成成（71）和和（72）。若若OH 和和COOH 基基团团均均被被保保护护成成酯酯，我我们们就就能能用用雷雷福福马马茨茨基基法法活活化化（72），最最后后将将两两个个保护基在一步反应中一举除去。保护基在一步反应中一举除去。4646可可使使甲甲基基乙乙烯烯基基酮酮（73）在在需需要要时时从从曼曼尼尼奇奇碱碱释释放放出出来来幽幽气气并并且且随随后后即即可可在在极极为为温温和和的的条条件件下下与与乙乙酸酸发发生生加加成成。MVA 正常地以内酯（正常地以内酯（74）形式释出。）形式释出。4747