中药药物动力学专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,研究对象,(l)中药有效成份:如丹参素、灯盏乙素、喜树碱等中药单一成份。,(2)中药有效部位:如三七总皂昔、山植叶总黄酮、银杏叶总黄酮和总内酷等组分基本明确多成份体系。,(3)单味中药提取物:如黄芩煎剂、陆英煎剂等组分不清楚或不完全清楚多成份体系。,(4)中药复方提取物:如四物汤、桂枝汤等存在配伍问题多成份体系。,(5)中成药:如复方丹参滴丸、双黄连口服液、六味地黄丸等存在药用辅料多成份体系。,(6)中西复方制剂及中西药联用问题:西药成份明确，中药可由上述1一5类对象组成。,中药药物动力学,第1页,研究内容,(l)构建和完善中药药品动力学研究理论体系和方法学体系，提出适合于中药研究模型。,(2)应用中药药品动力学原理和方法，经过试验求出中药药动学参数，把握中药体内动态改变规律。,(3)研究中药制剂生物利用度及其测定和计算方法，给出其客观评价指标。,(4)应用中药药品动力学参数指导中医临床用药，处理合理用药问题，从药动学角度研究药品体内相互作用和中药组方原理。,中药药物动力学,第2页,研究内容,(5)研究中药体外物理动力学特征与体内药动学特征之间关系。,(6)指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药质量。,(7)探讨中药有效成份构动关系，探讨中药复方有效成份在药品动力学上相互作用，从而指导有效成份结构改造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定中药新药。,中药药物动力学,第3页,药品处置动力学过程,一、药时曲线,药品在体内浓度随时间而改变，通常在给药后间隔一定时间连续采取血样，并分别测定其药品浓度。以时间为横座标，血药浓度为纵坐标，绘制出反应血药浓度随时间动态改变曲线，称为血药浓度时间曲线（,drug concentration-time xurve,）。又称时量曲线。如以药品效应为纵坐标，则该曲线为时效曲线。,中药药物动力学,第4页,二、药品消除类型,1一级动力学（firstorder kinetics）（或称线性动力学）是指药品在体内某部位转运（或转化）速率（dCdt）与该部位药品浓度（C）一次方成正比。,dCdt=-KC,惯用对数式：logCtlogC,0,-Kt2.303,（式中Ct表示在时间t时药品浓度，C,0,为初始浓度。）,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第5页,二、药品消除类型,1一级动力学（firstorder kinetics）：,特点：,1）血药浓度随时间按一定百分比衰减恒比衰减；,2）时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改,为对数时则为直线，斜率为-,k,/2.303；,3）t1/2恒定；,4）屡次用药增加剂量时，血药浓度上升，但不能,缩短到达稳态血浆浓度时间。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第6页,二、药品消除类型,2零级动力学（zeroorder kinetics）（或称非线性动力学）是指体内药品浓度改变速率与其体内药品浓度无关，而是一恒定量，此过程也称容量限制动力学。,dCdtK,0,（式中,K,0,为零级速率常数，单位为药量/时间）,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第7页,二、药品消除类型,2零级动力学（zeroorder kinetics）：,特点：,1）消除速度与药量无关恒量消除；,2）时量关系用普通座标表示时为直线，,b=-k;,3）t1/2随药品血浆浓度高低而改变；,4）屡次用药增加剂量时，血药浓度增百分比上升，t1/2延长，易产生蓄积中毒。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第8页,二、药品消除类型,3Michaelis Menten 动力学消除（或称饱和动力学）：,在代谢过程中，几乎全部生物转化过程，都是经过对药品有一定容量程度特定酶系统所催化；在药品主动转运穿过生物膜时，其载体也含有一限定容量。当在某一转运或转运系统中药品浓度超出该系统容量后，其浓度改变速率可用MichaelisMenteb方程较准确地描述。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第9页,二、药品消除类型,3Michaelis Menten 动力学消除,VmC,dC/dt =-,Km+C,（式中Vm是表示该过程最大速率一个常数，Km是Michaelis常数，其Km值是改变速率为最大速率二分之一时药品浓度。）,对于这么动力学过程，当用C-t 数据在普通坐标纸上绘图，是一条上部分稍凹，下部分更凹形态曲线；而在半对数纸上绘图，则得一条上部分变凸，下部分变直曲线。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第10页,三、药品处置房室模型,预测药品在体内动力学过程，分析药品动态规律，常把身体概念化为一个系统。在系统内又按动力学特点，分为若干个房室（compartment）。房室只是一个便于分析抽象概念。作为组成模型基本单位，它可能是一个解剖实体，但也不全然是这么，即对人体所提出模型，是从数学角度，而不是从生理、解剖或生化角度提出。依据组成模型“房室”数目，有一室、二室与三室模型。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第11页,三、药品处置房室模型,1、一室摸型（Onecompartment model）系将人体系统视为一个房室，药品进人全身循环后即瞬即分布到机体各部位并到达动态平衡。,2、二室模型（twocompartment model）是经常被引用一个模型，系将人体划分为二个房室，即中央室（central compartment）和周围室（peripheral compartment）。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第12页,四、药品代谢动力学参数,1、半衰期（halflife，t,1/2,）普通是指血药浓度下降二分之一所需要时间。,药品半衰期长，表示在体内消除慢，滞留时间长。测定药品半衰期，对于确切了解药品在体内停留时间、积蓄程度，尤其是确定重复给药时给药间隔，以及器官病变时给药方案调整都有很大意义。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第13页,四、药品代谢动力学参数,2、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）是指在体内到达动态平衡时血药浓度(c)与体内药量(D)比值。,D,Vd=,c,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第14页,四、药品代谢动力学参数,3、去除率（clearance，CL）是机体消除药品速率另一个表示方法。在药代动力学中，总去除率（total clearance）是指单位时间内有多少分布容积中药品被去除，单位为mlmin。实际上，总去除率是药品经过体内不一样路径全部去除率之和，其主要路径包含肝代谢，肾排泄等。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第15页,四、药品代谢动力学参数,4、生物利用度是指药品被吸收进入血液循环程度和速度。血药浓度时间曲线下面积（,area under the curve,AUC,），即药时曲线与横座标围成面积，主要反应药品吸收、分布、代谢、消除等总貌。,有绝对生物利用度、相对生物利用度。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第16页,四、药品代谢动力学参数,5、,稳态浓度（steady state concentration，Css）和平均稳态浓度（mean steady state concentration，Css）：临床用药大多是屡次给药，屡次给药目标是为了使药品抵达治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长时间。若以固定时间间隔 t，固定剂量X屡次给药，则在给药过程中血药浓度逐次叠加，直到抵达某一坪水平（plateaulevels），或在最大稳态浓度（Css,max）和最小稳态浓度（Css,min）之间波动。,药品处置动力学过程,中药药物动力学,第17页,研究方法,血清药理学,证治药动学,胃肠药动学,蛋白质组学,基因组学,代谢组学,药品浓度法,生物效应法,中药药物动力学,第18页,当前应用药品浓度法多数文件是以一个中药成份代替全方药代动力学特征。不过一组分药代动力学过程不能代表中药整体，只有多组分药代动力学参数才对临床用药含有实际指导意义。,近年来相关药品浓度法用于复方中药动力学研究十分活跃。,药品浓度法主要适合用于活性成份明确中药研究，有比色法、紫外可见光分光光度法、荧光分光光度法、原子吸收光度法、薄层色谱法、气相色谱法、气质联使用方法、高效液相色谱法、液质联使用方法、毛细管电泳法、放射免疫测定法、酶免疫测定法、荧光偏振免疫测定法、微生物检定法等。,2,）中药效应成份血药浓度法：研究单味中药或复方中药制剂给药后吸收、分布、代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法比较，其结果更靠近于中药临床实际情况。本法属于近年提出血清药理学范围。血清药理学认为，中药给药后产生作用时血清中必定含有真正活性成份，此时所搜集血清可认为含有真正活性成份粗制药品，从而可用于药理研究，并能从中找出其有效成份。,1,）直接血药浓度法：与通常化学药品药代动力学研究方法完全相同，适合用于已分离提纯中药活性成份，得到参数较准确，这对于开发新药、说明中药作用机制及临床合理用药有着主要意义。不过，经过该法所取得资料只能说明活性成份本身药代动力学特点，未必能反应含有这种成份中药及其方剂药代动力学特点。,药品浓度法,中药药物动力学,第19页,一.血药浓度法,主要适合用于有效成份明确中药，也是计算药动学参数最惯用最准确一个方法。依据监测指标成份特点，本法又分为直接血药浓度法和效应成份血药浓度法。该法常采取光谱法、色谱法和免疫法及其联用技术等当代仪器分析方法进行检测。,中药药物动力学,第20页,光谱法主要有紫外一可见分光光度法(UV)、荧光分光光度法、原子吸收光谱法(AAS)、胶束荧光法。,色谱法有薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、二维三维高效液相色谱法(3D-HpLC)、高效毛细管电泳法(HPCE)、超临界流体色谱法(SFC)等。,免疫法主要有放射免疫测定法(RIA)和酶免疫测定法(EIA);另外还有脉冲极谱法等。,联用技术主要包含色谱一质谱联用(GC-MS，LC-Ms)、LC-NMR联用、气相-傅里叶变换红外分光光度法(GC一FTIR)联用，质谱-质谱联用(MS-MS)、相提取与液相分离联用技术柱切换HPLC、免疫分析与色谱技术联用毛细管电泳免疫分析等。,中药药物动力学,第21页,(一)直接血药浓度法,该法适合于已分离提纯中草药活性成份药动学研究。本法与化学药品药动学研究方法完全相同，所取得资料只能够说明活性成份本身药动学特点，未必反应含有这种成份中草药及其方剂药动学特征。不过，其结果对于加深人们对中药及其复方制剂作用机制以及开发新药都含有主动意义。,中药药物动力学,第22页,(二)效应成份血药浓度法,采取单味中药或复方制剂给药，不过测定只是不一样时间点时血中有效成份浓度。经过计算这些有效成份药动学参数，用以说明中药单味药及复方吸收、分布、代谢和排泄特点，从方法学上属于“血清药理学”范围。,中药药物动力学,第23页,(二)效应成份血药浓度法,因为对有效成份药动学研究所采取分析方法含有灵敏度高、专属性强、准确度和精密度高等特点，因而越来越受到人们重视，这必定是中药复方药动学研究趋势。不过，复方中有成份含量低，其血、尿和其它组织中浓度更低，以致难于检测，为复方中药药动学研究带来了困难。而且，因为中药复方所含成份十分复杂，当前研究多数只限于以一个成份药动学特征来代表全方药动学特征。而实际上，各种成份药动学特征是不一样，它们之间可能存在着相关性和差异性，某一成份体内过程可能受其它成份吸收、分布、代谢、排泄影响。,中药药物动力学,第24页,二.生物效应法,中药尤其中药复方成份复杂，干扰原因多，体内作用机理不清，难以用化学方法测定其血药浓度，50年代产生了以药效为指标进行药代动力学研究理论和方法。对组方复杂，有效成份不明或缺乏微量定量检测方法中药及其制剂可采取生物效应法求取药动学参数。生物效应法主要包含药理效应法、药品积累法和微生物法。,中药药物动力学,第25页,生物效应法,毒理效应法,药理,效应法,微生物,指标法,将药代动力学中血药浓度多点动态测定原理与用动物急性死亡率测定蓄积性方法相结合，以估测药代动力学参数。,以药品效应强度（包含量效关系、时效关系,),为基础来研究中药及其复方，尤其是有效成份不明中药及其复方药代动力学。,选择适宜敏感菌株测定体液中抗菌中药浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。,生物效应法,中药药物动力学,第26页,（一）药理效应法,药理效应法是以药品效应强度，包含量效关系、时效关系为基础药动学研究方法。当前，该法已越来越广泛地用于中草药及其复方，尤其是有效成份不明中草药及其复方药动学研究浏。,中药药物动力学,第27页,Smolen氏法,基本原理:药品药理作用与其作用部位浓度即生物相药品浓度直接相关。Smolen氏法巧妙应用量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药品浓度换算曲线，从而推算表观药动学参数。,本法关键是利用量效关系曲线进行“效应强度”和相对生物相药量(药品浓度)之间转换。,适用条件:(l)被观察药理作用与治疗作用有直接关系或有一定相关性。(2)观察药理作用应含有足够敏感性和准确性，能灵敏反应出药量改变。(3)被观察药理作用随药量改变应是一个量反应而不是质反应。(4)时效关系曲线位置应随剂量增大而逐次上升，除起始点外，在任何时间不得迭合或交叉。(5)不一样剂量达峰时间应相同或靠近。(6)测定时内药品不产生耐受性。,中药药物动力学,第28页,效量半衰期法,效应部位药品浓度(或体内药量)是药理效应产生物质基础，并在一定条件下体内药量多少与药理效应强弱有一定对应关系，因而能够从给药后不一样时间药效强度改变推知对应时间体内药量改变。效量半衰期可定义为体内有效药量降低二分之一时间。此处效量是指原形药及其体内含有相同药理活性全部代谢产物总量，且其代谢产物量是以原形药等效量表示。,基本原理:依据药品有效剂量与药效强度之间存在一定函数关系，先建立量效曲线和时效曲线，然后计算效量半衰期等药动学参数。,本法特点:应用此法要求药品能很快产生药效，且应预先知道该药品时效关系是否符合线性。虽误差较大，但对缺乏化学测定方法中药及其复方，此法所得参数含有一定意义。,中药药物动力学,第29页,药效作用期法,效量半衰期法需建立量效曲线和时效曲线，比较麻烦。药效作用期法则比较方便。药效作用期法是以药效作用期作为效应强度指标而用于中药药动学研究。,基本原理:以临床用药等效量(或ED,20,-ED,80,剂量)，按临床用药路径给药，观察药后不一样间隔时间药效强度改变。以时间为横坐标，药效强度对数为纵坐标作图，按药动学常规方法进行房室模型拟合和药效动力学参数估算。,本法特点:该法成败关键在于药效学指标选择、给药剂量确定和观察时间预定。选择药效学指标标准为:指标要与药品功效主治和临床用药目标相一致，而且明确易测，特异性好、灵敏度高、重复性好、个体差异小、有良好量效关系等。,中药药物动力学,第30页,效应半衰期法,该法是以给药后药效强度改变为依据，经过适当剂量时间-效应曲线，进行药效动力学参数计算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效去除半衰期。,本法以临床等效剂量(或ED,20,-ED,80,剂量)给药后不一样时间测定药效强度，以时间为横坐标，效应强度为纵坐标作图，拟合直线，计算相关参数。,中药药物动力学,第31页,效应-效量综正当,在作出量效曲线后，在经典药动学基础上不但对时间-体存量曲线，而且对时-效曲线进行房室模型拟合，经残差法计算动力学参数，这即可取得效量动力学参数，又可取得效应动力学参数，较单纯效应半衰期法和效量半衰期法取得更多有价值信息。,本法先绘制剂量-效应曲线，接着绘制时间-效应曲线，最终求出体存量-时间曲线，按常规方法进行房室模型拟合和药动学参数求算。,中药药物动力学,第32页,（二）毒理效应法,与药理效应法类似，但观察指标为药品毒性作用。本法又可细分为急性累计死亡率法和LD、补量法。,中药药物动力学,第33页,药品累积法,药品累积法，又称急性累积死亡率法，是将药品动力学中血药浓度多点动态测定原理与用动物急性死亡率测定药品蓄积性方法相结合，以估测药动学参数。该法系用多组动物按不一样时间间隔给药，求出不一样时间体存百分率，以时间对体存百分率改变进行数据拟合，计算药品动力学参数。,本法适合用于成份已明或未明中药及其制剂研究，尤其适合用于找不到化学和适当药效指标中药;最适于毒性较大、药性猛烈中药。,中药药物动力学,第34页,药品累积法,本法特点:(l)该法以动物急性死亡率为指标，明确可测，能表达中药制剂复方配伍整体性，符合中医基本理论，其参数能比较真实地表明制剂体内动态改变规律。(2)含有普遍适用性和非特异通用性。只要能使动物急性致死药品都可用本法估算药动学参数。(3)简单易行，无需特殊设备和试剂。(4)缺点在于给药剂量(致死量)、给药路径(腹腔注射)及观察指标都和临床用药有一定差异，观察指标为毒效指标，毒效可能与药效不平行，所以所测参数含有表观性质。,中药药物动力学,第35页,LD,50,补量法,本法是在急性累计死亡率法基础上发展而来。改进之处是将第二次腹腔注射同量药品改为求测降低了LD,50,(t)，间隔时间越短，LD,50,(t)降低量越大。第一次用药后不一样时间体存量Rt=LD,50,-LD,50,(t)。,本法特点:与急性累计死亡率法比较，主要优点是结果更准确、误差小、死亡指标在曲线中段。缺点是所需要动物成倍增加，而且分组、给药及时间把握上愈加复杂。,中药药物动力学,第36页,（三）微生物法,微生物法可用于测定含有抗菌活性中草药及其制剂，其原理主要是含有试验菌株琼脂平板中抗菌药扩散产生抑菌圈直径大小与抗菌药浓度对数呈线性关系。选择适宜敏感菌株测定体液中抗菌中草药浓度，然后按照药动学原理确定房室模型，并计算其药动学参数。,本法特点:微生物法方法简单，操作轻易，重复性好，灵敏度高，体液用量少，可不进行分离提取，测定指标明确，可直接反应药效，为成份复杂有抗菌活性中草药复方药动学研究提供了一个新思绪。但中药复方干扰原因多，同时血清有效成份极难到达有效抑菌浓度，所以本法在中药复方药动学研究中应用还不多。,中药药物动力学,第37页,生物效应法与血药浓度法比较,相对于血药浓度法而言，生物效应法更符合中医药传统理论，即整体思想、理法方药、辨证论治等，所测各项参数反应了复方中各种药品、各种成份综合疗效和协同效应，更真实地反应了复方制剂体内动态过程，表达了复方中药制剂配伍整体性。而且，就临床意义而言，药品效应半衰期比血药浓度半衰期更为主要，对评价中药复方制剂内在质量和指导临床用药更含有现实意义，所以该法近年来发展较快。但因为生物间差异较大，故测定误差比化学法大，且测定参数含有表观性。,中药药物动力学,第38页,药动学-药效学结合（PK-PD）模型,依据时间-浓度-效应三维关系，利用PK-PD结合模型除能直接预测给药后效应在时间过程中强度及连续时间动态改变，取得普通药动学参数和药品在体内改变规律等信息外，还能对血药浓度与效应关系，药品进入血液后怎样发挥效应以及影响效应原因等问题有更清楚认识。这么不但为新药疗效提供一个综合评价方法，而且指导怎样制订合理给药方案。另外，除可为研究药品作用机制提供思绪外，还可对药品在效应部位(或受体)结合性质进行实质性分析，同时使中药复方制剂药动学研究既准确、严谨，又反应复方整体作用。,中药药物动力学,第39页,1,）证治药动学,“证治药动学”是我国学者黄熙提出将“证机体”、方剂理论与药动学结合新理论，分为“辨证药动学”和“复方（治疗）药代动力学”两部分。,辨证药动学指同一药品不一样证药代动力学参数经统计学处理有显著差异，这种差异显著影响药品疗效和毒副反应，经用辨证施治后这种差异可消失和减轻。分析对象既可是中药，又可是西药，还可是中西药复方。,复方（治疗）药代动力学主要指方剂药代动力学分析。另外，还可将辨证药动学和复方（治疗）药代动力学联合研究，研究对象能够是中药复方、中成药与西药适用者。,新学说和新方法,中药药物动力学,第40页,2,）复方效应成份动力学,当用复方（治疗）药代动力学无法区分药代动力学研究用是血药浓度法（分析化学法）还是非血药浓度法（非分析化学法，如药理效应法、药品累积法等,),时，将复方（治疗）药代动力学修正为“复方效应成份动力学”。这一术语能够明确地表述为复方在体内活性或毒性成份动力学，其中“效应”既可是活性效应，也可是毒性效应。复方中君臣佐使（药品适用）可显著影响彼此在体内（血清）化学成份药代动力学参数，且这种影响所引发改变有统计学意义，并与临床疗效和毒副作用亲密相关。复方效应成份动力学是以血清药理学理论为基础，故又称之为血清药理学方法。,新学说和新方法,中药药物动力学,第41页,3,）中药方剂组织药理学,方剂作用特点是多成份、多路径、多步骤、多靶点，其所含药效物质是方剂研究关键，探索中药方剂药效物质基础是中药当代化关键之一。当前中药血清药理学、方剂药代动力学和药效学研究虽取得了一定成绩，但均以进行体外研究为主，也没有深入到病变靶组织层次。,年有些人提出了方剂组织药理学理论假说。中药方剂组织药理学是以中医基本理论为指导，用药理学方法研究中药（方剂）有效成份对病变靶组织影响及其作用原理科学。经过建立其试验方法学，寻找中药方剂靶组织作用基础、原理和直接药效物质基础，可能发觉新有效方剂，并开辟中药方剂研究新领域，也为中药药代动力学研究提供了新思绪。,新学说和新方法,中药药物动力学,第42页,4,）中药胃肠动力学,依据中药及其复方多为口服给药,且成份复杂,理化性质各不相同,受胃肠道环境和成份之间相互作用影响大特点,:,提出了“中药胃肠药动学”。这一概念能较明确反应受试物为中药及其制剂,体内定位在胃肠道,研究内容为有效成份在胃肠道溶出、代谢和吸收动态改变,重点在于揭示其各有效成份之间协同或拮抗规律。,新学说和新方法,中药药物动力学,第43页,现实状况与问题,中药复方是中医防治疾病主要武器。中医理论特色之一就在于强调“人”整体观，发挥药品整体调整作用，并用辩证施治思维方法来处方用药。当代药理学研究已初步证实复方药效发挥并非是简单单味药相加或毒性相减，而是方中药品之间所发生协同、制约或改性等作用，使复方到达预期治疗目标。,为此，我国政府已经加大了在中医药研究方面投入，开启和深化了中药当代化进程。广大中医药科技工作者在中药药材基原、提取工艺以及制剂工艺研究研究、质量控制、药效学及安全性评价和临床疗效等各个步骤加强了研究并取得了可喜进展。包含对中药复方药品代谢动力学探索性研究。首先是中药复方药品动力学研究逐步受到重视，先进检测伎俩应用逐年增加；其次是在方法学及理论上进行了有益探讨。提出了一系列新理论、新方法。如“复方效应成份药品动力学”新假说、“血清药理学 方法等。,中药药物动力学,第44页,蛋白质组学,以蛋白质组为研究对象,主要是在整体水平上研究细胞内蛋白质组成及其活动规律。,中药作为各种化合物组合,其疗效经过作用于人体生物分子及其结构各级系统来实现,蛋白质组学等平行分析技术恰好与中药多组分、多作用靶点、多代谢路径特点相契含。全部药品都是经过作用蛋白质起效,国内已经有一些研究机构将蛋白组学利用到中药作用机制研究中,中药进入人体发挥作用最终步骤大多是药品分子与蛋白质反应,所以经过对蛋白质组研究能够为中药新药开发研究提供靶蛋白。从而可能会说明中药复方在分子水平作用机理。,中药药物动力学,第45页,酵母双杂交系统,;,免疫共沉淀技术,结构蛋白质组学,功效蛋白质组学,表面等离子技术,荧光能量转移技术,蛋白质组学,X,光衍射技术；,双向电泳,质谱法与蛋白质芯片技术。,中药药物动力学,第46页,关联分析,DNA,芯片技术,连锁分析,Title in here,表示水平,多态性质谱分析,Title in here,药品,效应图谱,Title in here,表型和,基因型分析,在药品遗传学基础上发展起来,以提升药品疗效及安全性为目标,研究影响药品分布、消除等个体差异基因特征,以及基因变异所致不一样病人对药品不一样反应,从而促进药品开发和基于个体遗传学组成合理化用药科学，并由此开发新药品和用药方法学科,中药基因组学,中药药物动力学,第47页,伴随“人类基因组计划”等重大科学项目标实施,人类研究复杂生物系统能力取得了突破性进展,1999 年Jeremy Nicholson 等人提出“metabonomics(代谢组学)”概念,并在疾病诊疗、药品筛选等方面做了大量卓有成效工作。,代谢组学是硕士物体系内源代谢物质种类、数量及其改变规律,探索生物整体、系统或器官内源性代谢物质及其与内在或外在原因相互作用学科。,中药药物动力学,第48页,应用代谢组学来了解疾病过程,与中医整体观和辨证论治思维方式较为一致。代谢组学采取是“自上而下”式研究方法,抛开体内纷繁复杂生化分子相互作用和网络式代谢过程改变,对代谢终端产物进行多元化综合分析,从整体上展示生物体内在改变规律。这反应出代谢组学与中医整体论“自上而下”式思维方法趋近,提醒了药品代谢组学研究方法与中医辨证施治思绪相互渗透可能性。,中药药物动力学,第49页,代谢组学,系统整体代谢组学,(Metabonomics),1,2,分析体液或组织,测定整个机体系统代谢图谱和功效调控，,普通用于人和动物。,组织细胞代谢组学,(Metabolomics,),单个细胞或细胞系中全部小分子成份及波动规律，主要应用于植物和微生物领域；,中药药物动力学,第50页,体内中药成份代谢物组,1,2,3,中药中原形成份,中药原成份代谢产物,与机体作用形成新成份,原形成份,新成份,代谢产物,中药,(,尤其是复方,),进入体内起效成份,中药药物动力学,第51页,代谢组学在中药体内研究中应用,从系统生物学角度看,生命体所产生疾病是因其基因调整和蛋白质网络被“扰动”而致,这一被“扰动”可经过生命分泌体液中内源性代谢物组改变而反应出来。,中药药物动力学,第52页,而中药代谢物组经过多靶点、多系统,协调干预人体内源性代谢物组来治疗疾病。中药代谢物组作用都会反应到各种生物学路径上,对内源性代谢物组中某种或各种物质浓度和百分比发生改变。而内源性代谢物组改变特征模式,提供了药品作用机制和作用位点信息。,中医学“整体观念、辨证论治、形神统一”理论和诊疗体系不一样于西医因果对应线性思维方式,代谢组学全景式、整体互动性特点与中医药整体观念、证候复杂体系及动态连贯性、中药作用多靶点和突出整体效应不谋而合,是中医药当代化最正确切人点。,中药药物动力学,第53页,代谢组学在中药体内研究中应用,中药复方安全性评价,中药复方治疗疾病物质基础与作用机制研究,中药复方作用于病证模型整体评价,中药质量控制,代谢组学在中药复方中研究内容表达了传统医药与当代医药融合,代谢组学,中药药物动力学,第54页,中药复方作用于病证模型整体评价,代谢组学有利于对经典病证动物模型进行认识和评价。比如：,氢化可松致大鼠肾阳虚证模型是进行肾阳虚证基础研究经典方法,上海交通大学Chen MJ 等率先以此为着眼点进行了代谢组学在中医病证模型方面应用研究,并于 年11 月将研究结果在国际高水平杂志,Journal of Proteome Research,(JPR)上发表,借助GC/MS分析和多变量分析方向认识了造模后动物生物化学改变,首次提出代谢组学可作为研究中医“证”复杂病理生理改变有效伎俩。,所以,证研究与代谢组学理论相结合,将促进中医辨证科学化和定量化,成为中医药当代化最主要研究方向之一。,中药药物动力学,第55页,贾伟等采取代谢组学方法研究肾阳虚模型,发觉此模型动物代谢网络显著偏离正常组动物,而用温阳中药干预后,模型动物代谢谱回归至正常范围,呈当代谢网络修复作用。这一研究结果 年12 月发表于美国著名学术刊物蛋白组学研究杂志,引发了国内外同行高度重视。,随即,更多研究将代谢组学技术引入中医证研究。罗和古等利用代谢组学技术开展大鼠肝郁脾虚证研究,经过对中医病证引发代谢物共性分析和生物标识物发觉,寻找中医证候生物学本质,并确定“中医证相关代谢谱”。,中药药物动力学,第56页,中药药动学研究展望,1.应有创新性科研思维，创建新理论、建立新方法 因为中药复杂性和特殊性，中药药动学研究急需新理论、学说和方法作为指导，才能取得突破性结果。要达此目标，必须有新性科研思维。从血药浓度法到生物效应法就是一个创新，大大促进了中药药动学发展。但中药尤其是中药复方仍有很多问题亟待处理。中药方剂作用物质基础是什么?怎样利用当代科学技术如生物技术等进行中药药动学研究?在当代中药研究中，怎样应用代谢物组学进行新药筛选、模型识别和确证、作用机制研究等?怎样从分子水平、细胞水平上进行中药药动学研究等等。,中药药物动力学,第57页,中药药动学研究展望,2.加强中药方剂临床药动学研究和治疗药品监测应建立高效、灵敏、专属中药有效成份微量检测方法，加强中药方剂临床药动学研究和中药治疗药品监测(TDM)将是中药治疗学一次革命。当代分析检测技术巨大进步为中药TDM提供了可能。,3.加强毒性中药药动学研究，促进其开发为高效安全新药 一些中药如蛇毒、河豚毒素等效能很高，但毒性大，经过设计合理给药方案，开展TDM，并借助生物测定法，开发为高效安全新药。,中药药物动力学,第58页,中药药动学研究展望,4.借助血清药理学方法，开展更深层次中药药动学-药效学(PK-PD)模型研究 近年来发展血清药理学研究可能会使中药活性物质研究过程简化、发觉有效成份机率提升，对复方药品活性物质研究可能更为适宜。将药动学与药效学相结合，找出血药浓度、药理效应和时间三者关系，预测中药方剂体内动态改变规律。经过借助新理论和新思绪，经过单体-复方整体-PK-PD模型研究这种螺旋式辨证发展过程，中药药动学将会有重大突破。,5.加强中药生物利用度和生物等效性研究,因为中药及其制剂成份复杂，有些成份至今不明，中药生物利用度研究难度极大，不少中药生物利用度不明。另外，不少中药活性成份及其传统制剂生物利用度很低，这些中药单体化学结构改造及其制剂工艺改进、剂型改革都是有待处理问题。这些无疑影响中药走向国际市场和中药当代化进程。,中药药物动力学,第59页,中药药动学研究展望,6.深化与提升中药活性成份药动学研究水平,伴随中药药动学快速发展，中药活性成份动力学研究必须提升到一个更新水平。尤其应对以下几个方面加以重视:,(l)加强活性代谢物及其动力学研究，主要活性代谢物研究不但要说明其化学结构、代谢路径，而且要查明其动力学特点。,(2)加强生理和病理药动学模型研究，愈加真实预测药品体内过程，探讨复方作用机理。,(3)加强PK-PD模型研究和构-动关系研究，为新药设计提供理论依据。,(4)重视药动学种属间相关性研究，了解药动学参数在种属之间共同性，预测复方制剂在人体内改变。,(5)加强对中药尤其中药复方药理作用物质基础研究，采取新方法研究其有效成份，说明活性成份产生、吸收、分布和代谢过程，确定活性物质存在。采取当代分析技术，建立中药提取物、胃肠道代谢物、血清或肝代谢物等化学指纹谱。,中药药物动力学,第60页,