临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十九章糖尿病和甲状腺功效异常临床用药,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第1页,糖尿病（diabetes mellitus),是一组因为胰岛素分泌缺点和/或胰岛素作用缺点造成以慢性血糖水平增高为特征代谢异常综合征。造成碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢紊乱。,糖尿病临床用药,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第2页,糖尿病患病率显著提升，在发展中国家表现更为突出。据WHO预计，全球当前糖尿病患者已超出1.9亿，到2025年将增加到3亿。,糖尿病最多国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上人群几乎2个人就有1人患糖尿病。,我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中国现有糖尿病患者预计约4000万。我国DM患病率还会继续增加。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第3页,1型糖尿病（T1DM）,2型糖尿病（T2DM）,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病（GDM）,糖 尿 病 分 型,依据1997年ADA提议，分为4个类型：,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第4页,一、1型糖尿病,该型病情重、发病急、有酮症倾向；年纪主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛B细胞破坏引发胰岛素绝对缺乏。,1.免疫介导糖尿病,本型是因为胰腺B细胞发生细胞介导本身免疫反应损伤而引发。,本身免疫反应标志有：,胰岛细胞本身抗体（ICA）胰岛素本身抗体（IAA）,谷氨酸脱羧酶本身抗体（GAD）,约8590%病例有一个或几个本身抗体阳性。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第5页,2.特发性糖尿病,较少见，含有1型糖尿病表现而无显著病因学发觉,一直没有本身免疫反应证据，胰岛素缺乏表现显著，可频发酮症酸中毒。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第6页,二、2型糖尿病,（,占90以上）,这类患者病情较轻，起病迟缓，肥胖者较多。,主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺点。本型较少发生酮症酸中毒。有较强遗传易感性。,对磺脲类口服降糖药有效。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第7页,三、特殊类型糖尿病,1.,B细胞功效遗传性缺点,2.胰岛素作用遗传性缺点,胰岛素敏感性降低与受体缺点相关。,3.胰腺外分泌疾病,如胰腺炎等引发高血糖状态。,4.内分泌疾病,如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引发继发性糖尿病。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第8页,四、妊娠期糖尿病（GDM）,指妊娠期间发觉糖尿病或糖耐量减退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包含在内。在怀孕24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊疗标准者即诊疗为妊娠糖尿病。,在妊娠结束后6周按血糖水平再评定。,糖尿病,空腹血糖过高（IFG）,糖耐量减低（IGT）,正常血糖,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第9页,一、1型糖尿病,1型糖尿病发生应具备:,易感基因和环境原因,在易感基因和环境原因共同作用下诱发胰岛B细胞本身免疫引发胰岛B细胞损伤。,在环境原因中病毒感染是主要原因，病毒感染可直接损伤胰岛组织引发糖尿病，也诱发本身免疫反应造成糖尿病。,病因和发病机制,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第10页,环境原因,遗传原因,免疫紊乱,HLAII类基因-DR,3,和DR,4,病毒感染（柯萨奇）,一些食物（牛奶）、化学制剂,胰岛B细胞免疫性损害,GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰岛B细胞进行性广泛破,坏达90%以上至完全丧失,1,型,糖,尿,病,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第11页,二、,2型糖尿病,1、遗传原因,2型糖尿病含有更强遗传倾向(较1型更显著),有糖尿病家族史比无家族史发病率显著增高，为后者340倍。,糖尿病患者遗传给下一代不是病本身，而是遗传易发生糖尿病体质。,单卵双生共显率(90100),临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第12页,2、环境原因,（1）肥胖,肥胖经常是糖尿病早期状态，是主要诱发原因，尤其是中心型肥胖，是决定糖尿病危险原因一个主要原因。,（2）饮食,饮食结构改变，高脂、高热量、食物摄入增加、营养过剩，成为糖尿病发生原因。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第13页,3.体力活动降低,西方化生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。,4.应激状态,伴随社会发展人们承受 应激机会增多，易使人情绪担心、波动，造成心理压力。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第14页,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺点：两个紧密相关机制,慢性高血糖症,高,胰岛素血症,只,作用于胰岛素不足,细胞功效衰竭,高,胰岛素血症,体重增加,只,作用于胰岛素抵抗,餐后,高血糖,胰岛素抵抗,胰岛素不足,Grimaldi A.et al.,Les diabtes.Ed.Lavoisier,Paris(1995),临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第15页,遗传,环境,2型糖尿病,2型糖尿病发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因,糖尿病相关基因,肥胖,饮食,活动,年纪(岁),20,30,40,50,60,重,点,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第16页,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第17页,糖尿病能够表现为“三多一少”。,即多尿、多饮、多食和体重减轻。,1型糖尿病患者三多一少症状显著。,2型糖尿病患者起病迟缓，症状相对较轻甚至缺乏症状。有仅表现为,乏力,，有出现并发症后促使其就诊，如视物含糊、牙周炎、皮肤感染等。,临床表现,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第18页,1、2型糖尿病判别,1型糖尿病 2型糖尿病,起病年纪 青少年发病40岁,起病方式 多急剧，少数缓起 迟缓而隐袭,症状 常经典，消瘦 不经典或无症状，肥胖,急性并发症 自发性酮症倾向 酮症倾向小，可有高渗性昏迷,慢性并发症 微血管病变为主 大血管病变为主,胰岛素及C肽 低下或缺乏 峰值延迟或不足,本身抗体 多阳性 常为阴性,胰岛素治疗反应 依赖外源性胰岛素 生存不依赖胰岛素，应用 生存，对胰岛素敏感 时对胰岛素抵抗,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第19页,糖尿病并发症分类,急性 慢性,大血管 微血管,酮症酸中毒,高渗性昏迷,乳酸性酸中毒,冠心病,脑卒中,外周血管病,糖尿病肾病,视网膜病变,神经病变,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第20页,糖尿病并发症患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,MAU,蛋白尿,心梗,/,脑卒中,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第21页,糖尿病酮症酸中毒（DKA）,（一）诱因,常见诱因有感染、胰岛素治疗中止、饮食不妥、创伤、手术、妊娠、分娩等。,糖尿病,急性,并发症,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第22页,（二）临床表现,多数病人在病情严重时有多尿、多饮和,乏力。,随即出现食欲减退、恶心、呕吐。,常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第23页,1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平,11.1mmol/l(200mg/dl),或,2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl),或,3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2h PG水平,11.1mmol/l(200mg/dl),儿童糖尿病诊疗标准与成人一致,糖尿病诊疗新标准（1999 WHO）,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第24页,WHO推荐血糖控制良好标准,空腹血糖（FPG）6.1mmolL,-1,餐后血糖（PPG）8.0mmolL,-1,老年DM患者普通要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL,-1,，餐后血糖（PPG）10.0mmolL,-1,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第25页,糖尿病,综合治疗,糖尿病教育,饮食治疗,运动治疗,药品治疗,自我监测血糖,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第26页,标准：早期、长久、综合治疗和个体化标准,目标：纠正代谢紊乱，预防和延缓并发症。,综合性治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药品治疗。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第27页,一、饮食治疗,基础治疗办法，长久严格坚持,1.总热量：理想体重25-40kcal,理想体重（kg）身高（cm）105,2.碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g.,蛋白质：占15%，0.8-1.2g/kg，动物蛋白1/3以上。,产热4kcal/g。,脂肪：占30%，9kcal/g。,3.合理分配：分3餐或4餐，,按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第28页,二、运动治疗,不宜参加比赛和猛烈运动，应循序惭进。,选择自已兴趣、适当运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。,运动时间安排，天天3060分钟。,运动强度以中等有氧运动为宜。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第29页,三.药品治疗,胰岛素,口服降糖药主要有5类：,磺脲类,双胍类,a,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,餐时血糖调整剂。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第30页,胰岛素,胰岛素在糖尿病治疗中所发挥作用是其它任何药品不可比拟。,酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。,当前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第31页,药理作用,（1）对代谢影响,糖代谢：胰岛素是机体内唯一降血糖激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成激素。,脂肪代谢,促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪分解，降低脂肪酸和酮体生成。,蛋白质代谢：,促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第32页,（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用,作用机制,胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第33页,胰岛素起源,动物（猪或牛）胰岛素,半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样。,人胰岛素,人胰岛素类似物：速效和超长期有效胰岛素,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第34页,人胰岛素较动物胰岛素优点,免疫原性小,过敏反应少,生物效价较高,副作用少,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第35页,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第36页,胰岛素剂型,1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，连续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。,2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，连续36h。可与正规胰岛素混合。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第37页,惯用重组人胰岛素制剂及其效应时间,胰岛素制剂,起效时间,峰效时间,连续时间,速效,(Lispro,Aspart),515分钟,3090分钟,45小时,短效,人正规胰岛素,3060分钟,23小时,58小时,中效,含精蛋白：NPH含锌,24小时,24小时,410小时,412小时,1016小时,1218小时,长久有效,含锌Ultralente,Glargine(Latus),610小时,24小时稳定,1016小时,无峰,18二十四小时,20二十四小时,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第38页,胰岛素给药路径,皮下注射 最惯用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵连续皮下输注方式。,注意与进餐相配合一致。,静脉给药,只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症抢救和含糖液体输注时。,肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床极少使用。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第39页,笔式胰岛素或胰岛素泵相对优点,剂量准确,使用和携带方便,注射无痛,可克服患者对注射器恐惧,患者依从性好,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第40页,胰岛素治疗适应症,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病,对合理饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖依然未达标患者,严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等,对难以分型消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第41页,胰岛素治疗方法,替换治疗,补充治疗,使用标准,个体化，从小剂量开始（皮下）,1 型糖尿病：替换治疗,2型糖尿病：补充治疗或替换治疗,若口服降糖药品转为胰岛素替换治疗，初始剂量应降低。,联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第42页,胰岛素副作用,低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功效不全病人。,皮下脂肪营养不良,胰岛素过敏,高胰岛素血症,胰岛素抗药性,胰岛素水肿：数日内可自行吸收,体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第43页,口服降糖药,针对葡萄糖产生过多药品,1、-葡萄糖苷酶抑制剂,2、糖异生抑制剂,针对胰岛素不足药品,1、细胞修复剂或再生剂,2、胰岛素制剂,3、胰岛素降解抑制剂,4、胰岛素促泌剂,（1）磺脲类药品,（2）苯丙酸衍生物,（3）氨基酸衍生物,（4）类胰高糖素肽-1,针对胰岛素抵抗药品,1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,2、双胍类药品,3、胰岛素受体激动剂,4、L-酪氨酸衍生物,5、化学元素,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第44页,惯用口服抗糖尿病药品分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素制剂,磺脲类降糖药（SUs）,餐时血糖调整剂（瑞格列奈、那格列奈）,促进外周组织增加葡萄糖利用药品,双胍类（二甲双胍）,抑制肠道葡萄糖吸收药品,-糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂（TZDs）,噻唑烷二酮类，双胍类,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第45页,胰岛素促泌剂,经过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果,SUs,临床使用已经有数十年历史，种类较多。SU是当前临床上用于治疗2型糖尿病主要药品之一。,餐时血糖调整剂,新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第46页,药 名,mg/片,用量,mg,每日服,药次数,半衰期,小时,作用时间,甲磺丁脲,500,1500,2-3,328,6-8,格列本脲,2.5,2.5-10,1-3,10,16-24,格列奇特,40，80,80-160,1-3,1012,12-24,格列吡嗪,2.5，5,5-20,1-3,7,7-24,格列喹酮,30,60-120,1-3,12,8-10,格列美脲,1，2，3,1-6,1,59,24,惯用磺脲类药品,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第47页,磺脲类药品降糖机制,胰腺内作用机制：,促使细胞敏感钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素主要机制；,胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用改进。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第48页,格列美脲特点,格列美脲与受体呈“开-关”式结合与解离,胰岛素分泌由血糖及药品浓度双重调整,临床研究和实践中亚莫利发生低血糖机会及严重程度低于其它SU,拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第49页,磺脲类药品适应症,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药；,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选取短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；,轻中度肾功效不全患者可选取格列喹酮；,病程较长，空腹血糖较高2型糖尿病患者可选取中长期有效类药品（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。,FPG13.9mmol/L、有很好胰岛功效、新诊疗糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性糖尿病患者对磺脲药品反应良好,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第50页,磺脲类药品使用方法,适适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选,小剂量起步,餐前服用（餐前半小时）,剂量随血糖改变调整,可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素适用,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第51页,禁忌症,1型糖尿病患者；,妊娠糖尿病或其它特殊类型糖尿病；,2型糖尿病患者有严重肝肾功效异常者；对磺脲类降糖药品过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第52页,副作用,低血糖：增加药品低血糖事件主要原因有高龄，饮酒，肝肾疾病，各种药品相互作用。,体重增加,其它不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功效异常，白细胞降低，粒细胞缺乏，贫血，血小板降低，皮疹,对心血管系统可能影响：影响缺血预适应,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第53页,缺血性预适应是心脏本身保护一个主要功效,其生理基础为心肌细胞KATP激活，通道开放,磺脲类降糖药药理作用为关闭细胞膜上KATP,不一样磺脲对心肌细胞关闭作用有差异：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响,糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应品种,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第54页,磺脲类药品原发失效,指应用SU三个月，血糖无显著下降。排除患者饮食依从性问题或高血糖毒性作用。病例选择不妥是最可能原因，即选择了细胞功效已显著衰退糖尿病患者（包含T1D和T2D患者）,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第55页,SU继发失效,指使用SU最少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐步发展过程，造成细胞功效进行性减退。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第56页,继发失效常见原因,患者原因：饮食依从性差、服药方式错误、生活方式改变和精神压力增大等。,疾病原因：选择了一些细胞功效迟缓衰退特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性并发病，如隐性感染等。,治疗原因：长久接触大剂量SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药品吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病药品，如皮质醇等。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第57页,餐时血糖调整剂,Repaglinide,(瑞格列奈,),Nateglinide,(那格列奈,),临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第58页,适应症,正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；,不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂肥胖或超重患者；,不能固定进食时间患者。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第59页,使用方法及用量,“进餐服药，不进餐不服药”，采取灵活给药方式；,它能够单独使用，也可与除SU外其它口服降糖药或胰岛素适用。,初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总最大剂量为不超出16mg。老年患者或有轻度肾功效损害患者不需调整剂量。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第60页,副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；,仅少数患者有轻度副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；,低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第61页,抑制肝葡萄糖生成药品,双胍类药品,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第62页,作用机制,抑制过多内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖主要机制，是改进肝脏对胰岛素抵抗，抑制糖异生结果。,改进周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素敏感性，增加对葡萄糖摄取和利用；,减轻体重：可降低内脏和体内总脂肪含量，主要是抑制食欲、降低能量摄取结果,其它：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖吸收、改进血脂异常,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第63页,适应症,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选,对糖耐量异常病人非常有效，有预防作用,在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应,1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，降低胰岛素剂量；,在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖控制,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第64页,二甲双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；,严重肝病（如肝硬化）、肾功效不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。,妊娠期妇女；年纪65岁；进食过少患者。,有乳酸酸中毒史，显著视网膜病。,因为抑制线粒体氧化还原能力，二甲双胍不适合用于线粒体糖尿病患者。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第65页,二甲双胍在2型糖尿病治疗中作用,控制血糖,不增加体重,不产生低血糖,无高胰岛素血症,增加肝脏和肌肉对胰岛素敏感性,肝脏：降低空腹血糖,肌肉：帮助保持一整天血糖水平,降低各种心血管危险原因,脂质异常,血凝异常,直接血管作用,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第66页,降低碳水化合物吸收药品,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖消化过程；,伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）,米格列醇：同上,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第67页,作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。,作用部位在小肠上段，连续约4-6小时。,对葡萄糖吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可经过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖毒性作用，改进胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第68页,适应症,空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1、餐后血糖升高为主患者，是单独使用AGI最正确适应症,空腹、餐后血糖均升高患者，可与其它口服降糖药或胰岛素适用,治疗糖耐量异常，可延缓或降低T2D发生,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第69页,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功效异常,单独使用AGI不会引发低血糖。当与其它药品适用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,不宜与助消化淀粉酶、胰酶适用。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第70页,TZDs是80年代初研制,环格列酮(Ciglitazone),曲格列酮(Troglitazone，TRG),罗格列酮(Rosiglitazone，RSG),吡格列酮(Pioglitazone，PIO),统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs),临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第71页,降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢相关基因转录和蛋白质合成，最终增加胰岛素作用。,非降糖作用：对心血管疾病各种危险因子都有一定改进作用，降低血压、增强心肌功效、改进血管内皮细胞功效、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。,作用机制,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第72页,噻唑烷二酮类作用机制,噻唑烷,二酮类,Cusi,1999,脂肪细胞,胰岛素敏感性,=,葡萄糖转化,脂肪合成,脂肪分解和,FFA,排出,脂肪细胞数目,leptin,和,TNF-,a,分泌,(?),血浆,FFA,Muscle,肝脏,?,b,-,细胞,肌肉,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌,?,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第73页,适应症,适适用于肥胖/超重T2D患者。,TZD单独使用疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药品适用则表现出其独特疗效。加用TZD可显著改进SU继发失效患者血糖。,与胰岛素联用治疗肥胖T2D患者时，TZD在深入降低血糖同时，降低外源性胰岛素用量。,即使同为促进胰岛素作用药品，二甲双胍主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，二者适用显示良好效果。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第74页,水肿、水潴留和贫血：常见副作用。,体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改进血糖控制相关。TZD造成体内脂肪含量再分布，增加脂肪主要积聚在皮下,TZD早期产品曲格列酮曾引发致死性肝损害，故在TZD使用前后应定时检验肝功效。,罗格列酮可增加上呼吸道感染发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,副作用,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第75页,慎用或禁用于心功效不全患者，尤其和胰岛素适用或使用大剂量时。,对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引发心力衰竭(伴随循环血浆容量增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐步增加剂量可能有利于了解患者对水潴留敏感性。,肝功效或肾功效障碍，严重贫血。,禁忌症,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第76页,2型糖尿病药品治疗策略,2型糖尿病肥胖者,2型糖尿病非肥胖者,二甲双胍,或,TZDs,或,糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂SU,联合2-3口服药品，或加用,胰岛素促泌剂,多剂量胰岛素,睡前加用中效胰岛素,+,二甲双胍,或,TZDs,或,糖苷酶抑制剂,口服药品+,多剂量胰岛素,调整胰岛素促泌剂剂量,调整胰岛素促泌剂剂量,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第77页,甲状腺功效亢进症临床用药,甲状腺功效亢进症(简称甲亢)是指由各种病因造成甲状腺激素(TH)分泌过多引发临床综合征。,Graves病（GD）：是甲状腺功效亢进最常见病因，主要临床表现：甲状腺毒症；弥漫性甲状腺肿；眼征；胫前粘液性水肿。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第78页,病因和发病机制,GD是一个器官特异性本身免疫性疾病,甲状腺TSH-R结合,TH,下丘脑,TRH,垂体前叶TSH,抗原成份有：TSH、TSH-R、TG、TPO等,1,.,GD,与遗传相关，与一定HLA类型相关,遗传易感性+感染、精神创伤诱因 免疫功效紊乱,Ts功效缺点 对Th细胞抑制 BL产生本身Ab,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第79页,2,、GD发病与甲状腺兴奋性本身Ab关系亲密,TSH受体抗体(TRAb),甲状腺兴奋性Ab(TSAb),TSH阻断性Ab(TBAb),TSAb+TSH-R,激活细胞内第二信使,腺苷环化酶cAMP,磷脂酰肌醇-Ca,2+,TH,TBAb+TSH-R,阻断TSH与TSH-R结合,抑制受体后信息传递,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第80页,3、GD浸润性突眼与细胞免疫相关,TLC识别球后成纤维c或眼外肌细胞Ag,TLC浸润并被激活,释放淋巴因子,(IFN-r,IL-1,TNF-),增强局部免疫反应,刺激纤维细胞增殖,糖胺聚糖增多,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第81页,临床表现：三高症群,高代谢症群,怕热多汗、多食易饥、体重锐减、大便频数,高神经应激症群,神经过敏、多言好动、担心焦躁、手舌震颤,高循环动力症群,心动过速、心律失常（早博、房颤）、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第82页,临床表现：甲状腺肿,弥漫性对称性肿大,质软、无压痛,震颤及血管杂音,诊疗本病主要体征,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第83页,临床表现：眼征,单纯性突眼,突眼度18mm,瞬目降低,平视时角膜上缘外露,下视时眼睑下落滞后于眼球,辐凑不良,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第84页,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第85页,临床表现：眼征,浸润性突眼,眼球显著突出1830mm,两侧不对称,眼睑肿胀、肥厚及结膜水肿充血,眼部刺激症状,预后不良,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第86页,特殊临床表现及类型,一、甲亢危象,发病机制:,1.血TH,尤以FT3,、,FT4,为著,2.机体对TH耐受力下降,3.肾上腺素能神经兴奋性增强,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第87页,甲亢危象,诱因,1.应激状态：感染、手术、放射性碘治疗,2.严重躯体疾病,3.口服过量TH,4.严重精神创伤,5.手术中过分挤压甲状腺,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第88页,甲状腺危象临床表现,早期表现为原有甲亢症状加重，继而出现：,高热，体温39；,心率快，140240次/分，可伴房颤或房扑；,体重锐减，烦躁不安，呼吸急促；,大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷；,部分患者可伴有心衰或肺水肿，偶有黄疸；,白细胞总数、中性粒常升高，FT3、FT4升高。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第89页,二、甲亢性心脏病,多见于男性结节性甲状腺肿伴甲亢者,1.甲亢诊疗成立,2.有严重心脏病变 心脏增大，严重心律失常，心衰,3.排除冠心等器质性心脏病,4.甲亢控制后，上述症状可得以恢复,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第90页,三、冷淡型甲亢,1.多见于老年患者,2.起病隐袭,3.主要表现为神志冷淡，乏力，嗜睡，反应迟钝，显著消瘦，有时仅表现为腹泻，厌食，或房颤，心绞痛，心肌梗塞,四、T3型和T4型甲亢,五、亚临床甲亢,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第91页,六、妊娠期甲亢,1.妊娠合并甲亢,2.HCG相关性甲亢,七、胫前黏液性水肿,八、甲状腺功效“正常”Graves眼病,九、周期性麻痹,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第92页,试验室检验,一、血清甲状腺激素测定,1.FT3、FT4 2.TT3、TT4,3.反T3(rT3),二、TSH测定,三、TRH兴奋试验,四、,甲状腺摄131I率,五、T3抑制试验,六、甲状腺本身抗体测定,七、影象学测定,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第93页,131,I摄取率,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第94页,治 疗,一、普通治疗,1、高营养、高维生素饮食(尤其是V-b V-c),2、休息和精神原因，防止诱因,二、普通药品,镇静药：鲁米那、安定,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第95页,三、抗甲状腺药品,抗甲状腺药主要应用于治疗甲状腺功效亢进，干扰甲状腺激素合成和释放等步骤，降低甲状腺激素分泌，从而消除甲状腺功效亢进症状。,1、硫脲类：,甲基硫氧嘧啶（MTU)，,丙基硫氧嘧啶（PTU）,2、咪唑类：,甲巯咪唑,（MM，他巴唑），,卡比马唑,(CMZ，,甲亢平,),临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第96页,当前临床上最惯用是,PTU,和,MM,。,药理作用：,阻抑甲状腺内过氧化物酶系。经过抑制甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态或活性碘，从而妨碍甲状腺激素合成。,PTU,可抑制周围组织中过氧化酶，阻滞T,4,转变为T,3，,使含有更强生理效应T,3,生成量显著降低。对已合成激素并无作用。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第97页,适应症,1.轻、中度甲肿，病情较轻,2.孕妇、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病 而不宜手术者,3.术前准备,4.术后复发而不宜手术,5.,131,I治疗前后辅助治疗,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第98页,初治见效：,症状缓解，T3T4正常，BMR20%，2月左右,减药阶段：,每2-4周减5-10mg，对TSH反馈作用 使TSH 而使甲状腺更肿大。故此时眼睛更突。甲状腺片20-60mg/日对下丘脑-垂体-甲状腺轴有一定平衡协调。此阶段：症状消失、T3T4正常，BMR正常，甲状腺缩小、杂音消失。,维持阶段：,5-10mg/日，1-1.5年停药前3个月用药要减半以适应停药。,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第99页,1.复方碘口服溶液（,碘化钠,或,复方碘溶液,）,只用于术前准备或,甲亢危象,治疗,2.,受体阻断药（,心得安）,主要经过其阻断,受体作用而改进甲亢症状。还能抑制外周,T,4,脱碘成为,T,3,，因,T,3,是主要外周激素，故这一作用有利于控制甲亢。,用量：1020mg Tid,禁忌：支气管哮喘，心源性休克。,其它药品治疗,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第100页,放射性同位素治疗,1、原理,：(1)破坏甲状腺滤泡细胞，使其合成T3、T4 (2)降低腺内L.C.从而降低Ab产生,2、疗效观察：临床用抗甲亢药使T3T4正常，BMR正常后才使用，不然易致甲亢危象。,3、副作用：(1)甲状腺炎 (2)甲低,4、适应症：(1)中等弥漫性甲肿伴甲亢(2)反抗甲亢药品无效不能手术(3)合并心、肝、肾严重疾病(4)药品过敏,5、禁忌,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第101页,禁忌证,1.妊娠哺乳期妇女,2.年纪在25岁以下者,3.严重心、肾、肝功效衰竭或活动性肺结核,4.外周血白细胞在3109/L以下或 中性粒细胞低于1.5109/L者,5.重症浸润性突眼症,6.甲亢危象,7.甲状腺不能摄碘者,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第102页,甲状腺危象(thyrotoxic crisis)治疗,针对诱因治疗；,首选,PTU,抑制TH合成，,抑制T4 T3,复方碘溶液,口服，抑制TH释放,心得安,抑制T4 T3,氢化可松,降低外周对TH反应性，,纠正危象时可能存在相对肾上腺皮质功效不全应激反应；,血液透析、血浆置换；,对症治疗（,降温及其它支持治疗）,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第103页,本章要求,掌握糖尿病分类及各型治疗标准不一样；,掌握胰岛素治疗适应症及注意事项；,掌握惯用口服降血糖药品分类及临床适应症、作用机制；,了解甲状腺素合成过程及生理作用；,掌握惯用抗甲状腺药品药理作用及特殊类型甲亢治疗标准,临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药,第104页,