β受体阻滞剂的的基因多态性ppt课件.ppt

药药物基因物基因物基因物基因组组学与学与学与学与 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂剂的安全性的安全性的安全性的安全性PharmacogenomicsandPharmacogenomicsandSefatyofSefatyof betabeta-blockersblockers 1.为为什么什么什么什么药药物物物物疗疗效不一效不一效不一效不一样样?2.为为什么什么什么什么药药物物物物疗疗效不一效不一效不一效不一样样?3.药物基因物基因组学学(Pharmacogenomics)药物基因物基因组学研究人学研究人类基因基因组信息信息与与药物反物反应之之间的关系，利用基因的关系，利用基因组学信息解答不同个体学信息解答不同个体对同一同一药物反物反应上存在差异的原因。上存在差异的原因。4.%NON-RESPONSETRYCYCLICS20-50%SSRinhibitors10-25%Beta-blockers15-35%ACEinhibitors10-30%5-HT1migraine20-45%HMGCoAreductaseinhib.10-30%Interferons30-70%Anti-neoplastics20-70%Beta2adrenergicagonist40-70%为为什么什么什么什么药药物的无效率如此之高物的无效率如此之高物的无效率如此之高物的无效率如此之高?5.为为什么什么什么什么药药物会物会物会物会产产生不良反生不良反生不良反生不良反应应?Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!Pharmacogenomics2003;Lazarouet al(JAMA1998)6.关于关于关于关于药酶药酶的基因多的基因多的基因多的基因多态态性性性性 P450酶的基因多的基因多态型（型（Geneticpolymorphism）使）使药物物代代谢存在着种族和个体差异，尤其是存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和和2D6。目前分目前分为4种表型：种表型：正常代正常代谢型型EM,又称快代又称快代谢型型（ExtensiveMetabolizer，占，占75-85%）;活性缺乏型活性缺乏型PM,又称慢代又称慢代谢型型（PoorMetabolizer,占占5-10%）;超速代超速代谢型型UM（UltrarapidMetabolizer,占占1-10%);中中间代代谢型型IM（IntermediateMetabolizer,占占10-15%)(此型介于此型介于EM与与PM之之间）。7.药酶药酶基因多基因多基因多基因多态态性与性与性与性与药药物物物物浓浓度度度度(PM)(IM)(EM)(UM)8.从基因型到表型（从基因型到表型（从基因型到表型（从基因型到表型（药酶药酶）9.Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeineDesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide FluoxetineGuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%25%重要重要重要重要处处方方方方药药是是是是经经2D62D6代代代代谢谢10.2D62D6的基因多的基因多的基因多的基因多态态性性性性 CYP2D6s的等位基因的等位基因(125个个;2008年年)与功能与功能正常功能正常功能:CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增增强功能功能:CYP2D6*1N、*2N、*35N,N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多重复序列基因多态性性);全全无功能无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*6211.2D62D6等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布PMUM12.13.14.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂剂在在在在临临床的重要地位床的重要地位床的重要地位床的重要地位涉涉涉涉及及及及CVDCVD每个每个每个每个环节环节具有不可替代的心具有不可替代的心具有不可替代的心具有不可替代的心脏脏保保保保护护作用作用作用作用15.美国美国美国美国FDAFDA批准批准批准批准应应用的用的用的用的1717个个个个-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂剂Pharmacotherapy.2007;27(6):874-88716.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂应剂应用广泛用广泛用广泛用广泛风险风险却很大却很大却很大却很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsesto-blockers.17.肾肾上腺素能受体阻滞上腺素能受体阻滞上腺素能受体阻滞上腺素能受体阻滞剂剂在心血在心血在心血在心血管疾病中管疾病中管疾病中管疾病中临临床床床床应应用的用的用的用的专专家共家共家共家共识识中中中中华华医学会心血管病学分会和中医学会心血管病学分会和中医学会心血管病学分会和中医学会心血管病学分会和中华华心血管病心血管病心血管病心血管病杂杂志志志志编辑编辑委委委委员员会会会会(2009)(2009)不不仅高度高度评价了价了受体阻滞受体阻滞剂的的临床地位和重要作用床地位和重要作用,更重要的是更重要的是强调规范使用范使用!为什么要什么要强调规范使用范使用?认识上有上有误区区;使用率低使用率低;应用不用不规范范;选药不当不当.遗憾地是憾地是“共共识”未提及未提及药物基因物基因组学学对规范使用范使用受体阻滞受体阻滞剂的重要作用的重要作用,即即提高提高疗效、减少效、减少ADR所必所必需需!18.抗高血抗高血抗高血抗高血压压的的的的药药物基因物基因物基因物基因组组学的学的学的学的过过去、去、去、去、现现在和未来在和未来在和未来在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuturepresentandfuture2121世世纪将更加肯定高血将更加肯定高血压药物基因物基因组学的学的临床床价价值!(Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)Pharmacogenomics(2010)11(4),48749119.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞药药的的的的代代代代谢谢与与与与药酶药酶基因多基因多基因多基因多态态性性性性 大部分大部分-受体阻滞受体阻滞药的代的代谢是是经CYP2D6，该酶具有具有遗传多多态性，其基因性，其基因变异可高度影响异可高度影响CYP2D6的活性的活性;PM:酶活性缺乏，活性缺乏，导致血致血药浓度度过高高,易易诱发严重的不重的不良反良反应,甚至死亡，甚至死亡，临床用床用药应减少减少剂量量;IM型型:酶活性略微降低，此活性略微降低，此类病人用病人用药应适当减少适当减少剂量量;EM:正常人群的代正常人群的代谢表型，故使用推荐表型，故使用推荐剂量量;UM:由于多基因拷由于多基因拷贝使使酶蛋白高度表达，蛋白高度表达，导致致酶活性活性显著增高著增高,从而使血从而使血药浓度降低而达不到治度降低而达不到治疗效果，效果，故故应适当增加适当增加剂量或改用其他量或改用其他药物。物。20.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔经经2D62D6代代代代谢谢/比索洛比索洛比索洛比索洛尔则尔则否否否否21.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔受受受受药酶药酶基因多基因多基因多基因多态态性的影响性的影响性的影响性的影响22.2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性决定性决定性决定性决定-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞药药的作用的作用的作用的作用 Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:PM:IM=6.2倍倍PM:EM=3.9倍倍(P0.01).Pharmacogenetics2002,12:46547223.患者患者患者患者2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性的分布性的分布性的分布性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional24.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞药药受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性的影响性的影响性的影响性的影响 三三三三组组比索洛比索洛比索洛比索洛尔尔的谷峰的谷峰的谷峰的谷峰浓浓度度度度变变化相似化相似化相似化相似25.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞药药受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性的影响性的影响性的影响性的影响 美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔的的的的PKPK变变化化化化较较大大大大26.Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive()metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministeredorally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性影响性影响性影响性影响显显著著著著27.Fux et al.,CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差：度相差：60 倍倍美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔血血血血药浓药浓度与度与度与度与CYP2D6CYP2D6基因多基因多基因多基因多态态性的关系性的关系性的关系性的关系28.Pharmacogenetics2002,12:46547229.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞药药受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性的影响性的影响性的影响性的影响 与心率与心率与心率与心率/血血血血压调压调整关系整关系整关系整关系Clinical pharmacology&Therapeutics 2009;8530.-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞药药受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性的影响性的影响性的影响性的影响 与心率与心率与心率与心率调调整关系整关系整关系整关系Clinical pharmacology&Therapeutics 2009;85AtenololMetoprolol31.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性影响性影响性影响性影响显显著著著著IM,PMIM,PM患者极易中毒患者极易中毒患者极易中毒患者极易中毒美托洛美托洛尔70%经2D6代代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-8732.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔在三在三在三在三组组患者的患者的患者的患者的疗疗效比效比效比效比较较33.2D62D6等位基因中国等位基因中国等位基因中国等位基因中国汉汉族的分布族的分布族的分布族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380394FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P0.05)34.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔受受受受2D62D6基因多基因多基因多基因多态态性影响性影响性影响性影响显显著著著著Pharmacotherapy2007;27:87488735.美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔等增加等增加等增加等增加PMPM患者心患者心患者心患者心动过缓动过缓的的的的风险风险leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.688.86);P=0.0014Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;8536.FDAFDA推荐用前推荐用前推荐用前推荐用前进进行基因多行基因多行基因多行基因多态态性性性性检测检测的的的的药药品品品品37.chemicalnameforbisoprololfumarateis()-1-4-2-(1-Methylethoxy)ethoxymethylphenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol(E)-2-butenedioate富富富富马马酸比索洛酸比索洛酸比索洛酸比索洛尔尔(Bisoprololfumarate;(Bisoprololfumarate;康忻康忻康忻康忻)38.最常用三种最常用三种最常用三种最常用三种-受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂剂的比的比的比的比较较 25%38%1/212077539.比索洛比索洛比索洛比索洛尔尔的作用特点的作用特点的作用特点的作用特点Bisoprololhasahigherdegreeof1-selectivity(cardioselective)comparedtoother1-selective-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectandcardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.40.-BlockersDifferinTheirLong-Term-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.N Engl J Med2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1996;94:2800-2806.4PackerM,etal.N Engl J Med2001;344:1651-1658.5TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.6WaagsteinF,etal.Lancet.1993;342:1441-1446.7MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-2007.8SENIORSStudyGroup.Eur Heart J.2005;26:215-225.9TheXamoterolinSevereheartFailureStudyGroup.Lancet.1990;336:1-6.41.比索洛比索洛比索洛比索洛尔尔与美托洛与美托洛与美托洛与美托洛尔尔在在在在PMPM患者的患者的患者的患者的浓浓度比度比度比度比较较稳稳定血定血定血定血浓浓度保度保度保度保证证其其其其疗疗效和安全效和安全效和安全效和安全比索洛比索洛尔 n-12n-1242.比索洛比索洛比索洛比索洛尔尔的的的的优优良良良良PKPK特征保特征保特征保特征保证证其最佳的性其最佳的性其最佳的性其最佳的性/价比价比价比价比43.2121世世世世纪纪人人持有人人持有人人持有人人持有基因身份基因身份基因身份基因身份证证44.WhatisPersonalizedMedicine?WhatisPersonalizedMedicine?“5R5R”TotheRightpatientGivetheRightdrugAttheRighttimeIntheRightdoseBytheRightroute 2121世世世世纪纪努力做到个体化努力做到个体化努力做到个体化努力做到个体化给药给药45.FDA:FDA:临临床医床医床医床医药药的未来寄希望于的未来寄希望于的未来寄希望于的未来寄希望于PGxPGx“By2015,wewillseethebeginningsofarealtransformationinthetherapeuticsofmedicine,whichby2020,willhavetouchedvirtuallyeverydisorderandthedrugsthatwegivein2020will,forthemostpart,bethosethatwerebasedontheunderstandingofthegenome,andthethingsthatweusetodaywillberelegatedtothedustbin.”46.Thank you !Thank you !Thank you !Thank you !47.已知每一段具有专一遗传性状和功能的DNA称为基因。一对染色体中两条染色单体上相同位置的DNA片段，就是一对等位基因(Alleles)。等位基因等位基因可定义为“位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因”48.