“益清方”高位结肠途径治疗尿酸性肾病的临床疗效观察.pdf

临床研究“益清方”高位结肠途径治疗尿酸性肾病的临床疗效观察陈盼1邹燕1张庭基1林广锋1王练花1黄晓航1张李兴1唐望海1陈香2周瑾11深圳市第二人民医院,深圳518000；2深圳市保健委员会,深圳518000通信作者：周瑾，Email：开放科学（资源服务）标识码（OSID）【摘要】目的研究“益清方”通过高位结肠途径治疗尿酸性肾病的临床疗效及其对慢性炎症状态的影响。方法。方法选取 2020 年 1 月至 2022 年 2 月深圳市第二人民医院的尿酸性肾病患者70 例，采用随机数字表法分为对照组、益清方试验组，每组 35 例。试验组男 20 例，女 15 例，年龄范围 2886 岁，年龄（57.0313.05）岁；对照组男 27 例，女 8 例，年龄范围 2979 岁，年龄（55.3112.13）岁。对照组在予以低嘌呤食物、碱化尿液（碳酸氢钠片）、降尿酸（别嘌呤醇或非布司他）、降压（除外血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及利尿药物）、控制基础疾病等基础治疗上联合高位结肠灌洗生理盐水灌肠，试验组在上述基础治疗上联合高位结肠灌洗后予“益清方”高位保留灌肠。比较两组治疗前后血尿酸（uricacid，UA）、尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）、血肌酐（serumcreatinine，Scr）、胱抑素C（cystatinC，CysC）、尿蛋白排泄率（urinaryproteinexcretionrate，UAER）、24h 尿蛋白定量（24-hoururinaryproteinquantitation，24h-UP）、疼痛视觉模拟量表（visualanalogscale，VAS）评分、C 反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）及临床总疗效的变化。结果试验组：治疗前 UA 为（514.1478.01）mol/L，治疗后 UA 为（396.3666.66）mol/L；治疗前 BUN 为（6.122.43）mmol/L，治疗后 BUN 为（5.351.84）mmol/L。对照组：治疗前 UA 为（496.7054.43）mol/L，治疗后 UA 为（448.7871.18）mol/L；治疗前 BUN 为（5.541.79）mmol/L，治疗后 BUN 为（5.081.61）mmol/L；与治疗前比较，治疗后两组 UA、BUN 均较前下降（P0.01，P0.05），且治疗后试验组 UA 水平（396.3666.66）mol/L 低于对照组的（448.7871.18）mol/L（P0.05）。试验组治疗后 CRP 水平（2.821.56）mg/L 较治疗前水平（3.902.72）mg/L 下降（P0.05）；对照组治疗后 CRP水平（4.825.98）mg/L 与治疗前水平（4.372.53）mg/L 比较，差异无统计学意义。试验组治疗前后 UA 差值（117.7775.8）mol/L 显著高于对照组（47.9248.17）mol/L（P0.01）。治疗后试验组 UAER 为（160.6262.30）g/min、对照组 UAER 为（202.7575.29）g/min，较试验组治疗前的（279.34108.69）g/min、对照组治疗前的（276.34130.05）g/min 下降（P0.05）；治疗后 24h-UP试验组为（231.3089.72）mg、对照组为（292.12108.42）mg，较试验组治疗前的（402.26156.52）mg、对照组治疗前的（397.94187.26）mg 下降（P0.05）；治疗后两组疼痛 VAS 评分，试验组为（1.741.36）、对照组为（2.971.96），较试验组治疗前（4.142.49）、对照组治疗前（4.712.47）下降（P0.05），且治疗后试验组 UAER、24h-UP、疼痛 VAS 评分低于对照组（P0.05）；试验组总有效率（88.6%）高于对照组（65.7%）（P0.05）。结论“益清方”高位结肠途径治疗尿酸性肾病疗效确切，能够缓解关节疼痛症状、改善机体慢性炎症状态。【关键词】尿酸性肾病；结肠透析；炎症状态基金项目：广东省中医药管理局项目（20212196）；广东省高水平医院临床研究项目（20193357022）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.09.003Clinical efficacy of Yiqing Fang high colon approach for uric acid nephropathyChen Pan1,Zou Yan1,Zhang Ting-ji1,Lin Guang-feng1,Wang Lian-hua1,Huang Xiao-hang1,Zhang Li-xing1,Tang Wang-hai1,Chen Xiang2,Zhou Jin1临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.97211Second Peoples Hospital,Shenzhen 518000,China;2Shenzhen Health Commission,Shenzhen 518000,ChinaCorresponding author：Zhou Jin,Email:【Abstract】Objective To explore the clinical efficacy of Yiqing Recipe for uric acidnephropathy（UAN）throughhighcolonicrouteandexamineitseffectonchronicinflammatorystate.MethodsAtotalof70UANpatientswererandomizedintotwogroupsofcontrolandYiqingrecipe（n=35each）.Intestgroup,therewere20malesand15femaleswithanageof（57.0313.05）（28-86）year;Incontrolgroup,therewere27malesand8femaleswithanageof（55.3112.13）（29-79）year.Controlgroupreceivedalow-purinediet,alkalizedurine（sodiumbicarbonatetablets）,reduceduricacid（allopuri-nolorfebuxosta）,andreducedbloodpressure（exceptangiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）,angiotensinIIreceptorantagonist（ARB）anddiuretics,controlofunderlyingdiseasesandotherbasictreatmentplushighcolonirrigationandsalineenema.TestgroupreceivedahighretentionenemawithYiqingRecipeafterbasictreatmentplushighcolonlavage.Theparametersofblooduricacid（UA）,bloodureanitrogen（BUN）,serumcreatinine（Scr）,cystatinC（CysC）,urinaryproteinexcretionrate（UAER）,24-hoururinaryproteinquantitation（24h-UP）,painvisualanalogscale（VAS）scoreandC-re-activeprotein（CRP）wererecorded.ResultsIntestgroup,UAatpre-treatmentandpost-treatmentwas（514.1478.01）mol/Lvs（396.3666.66）mol/LandBUN（6.122.43）mmol/Lvs（5.351.84）mmol/L.Incontrolgroup,UAatpre-treatmentandpost-treatmentwas（496.7054.43）mol/Lvs（448.7871.18）mol/LandBUN（5.541.79）mmol/Lvs（5.081.61）mmol/L.Ascomparedwithpre-treatment,UAandBUNdecreasedinbothgroupspost-treatment（P0.01,P0.05）.UAwaslowerintestgroupthanthatincontrolgroup（396.3666.66）mol/Lvs（448.7871.18）mol/L,P0.05andCRP（2.821.56）mg/Lvs（3.902.72）mg/L,P0.05.Incontrolgroup,CRPshowednoobvi-ouschange（4.825.98）mg/Lvs（4.372.53）mg/LandUAwassignificantlyhigherintestgroupthanthatincontrolgroup（117.7775.8）mol/Lvs（47.9248.17）mol/L,P0.01.Ascomparedwithpre-treatment,UAERrose（160.6262.30）g/minvs（202.7575.29）g/min;（279.34108.69）g/minvs（276.34130.05）g/min,P0.05;24h-UPdeclined（231.3089.72）mgvs（292.12108.42）mg;（402.26156.52）mgvs（397.94187.26）mg（P0.05）;painVASscoresdropped（1.741.36）vs（2.971.96）;（4.142.49）vs（4.712.47）,P0.05.AndthevaluesofUAER,24h-UPandpainVASwerelowerintestgroupthanthoseincontrolgrouppost-treatment（P0.05）.Ove-rall effective rate was higher in test group than that in control group（88.6%vs 65.7%,P 0.05）.ConclusionYiqingRecipehighcolonicapproachoffersadefinitecureforUAN.Itmayrelievethesymptomsofjointpainandimprovechronicinflammatorystateofbody.【Key words】Uricacidnephropathy；Colondialysis；InflammatorystateFund program：Guangdong Provincial Traditional Chinese Medicine Administration Project(20212196);ClinicalResearchProjectofHigh-levelHospitals(20193357022)DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.09.003随者社会经济水平的提高及不良生活方式的增多，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）的患病率快速上升。荟萃分析显示中国 HUA 的总体患病率为 13.3%1，患病人数已超过 1.2 亿，已成为继高血压、高血糖、高血脂之后的第四高。中国 2000 年至 2014 年，HUA 患病率 5.5%23.6%1，呈年轻化、地域分布特点，在南方沿海经济发达地区包括深圳的发病率较高。流行病学调查显示，2015 年广州65 岁以上老年人 HUA 患病率为 37.8%2，广东其他地区 65 岁以上老年人 HUA 患病率为：汕头市21.24%、中山市 19.38%、东莞市 25.11%、河源市14.47%3。HUA 是慢性肾脏病（chronickidneydis-eases，CKD）进展的独立危险因素，尿酸盐晶体沉积在关节及软组织中引发炎症反应导致单个或多个关节疼痛，而 HUA 中炎症因子对介导肾脏损伤起了极为重要的作用。已有研究证明“益清方”具有降低血尿酸、保护肾脏、缓解关节疼痛的作用4；高位结肠透析能够改善肠道功能，促进体内代谢废物排泄，减轻炎症反应。本研究观察高位结肠透析配合专利中药“益清方”保留灌肠治疗尿酸性肾病722临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9的临床疗效。对象与方法一.病例选择1.纳入标准（1）符合王海燕第三版肾脏病学尿酸性肾病的诊断标准；（2）按照 2012 年改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）指南，属于 CKD14 期的患者；（3）年龄16 岁，78 岁；（4）患者接受本研究并签署知情同意书，能按时配合者；（5）中医证候分型参考 2008 年中华中医药协会肾病分会指定的尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效判定，属于脾肾气虚、肝肾阴虚、气阴两虚、兼湿浊、瘀血证者5；（6）试验前 2 周未用中药、西药等降尿酸药物，或使用相关药物但停用 2 周以上洗脱者；（7）长期使用氢氯噻嗪等对血尿酸有影响的药物，并可以替代用其他药物者，停用并改药后 2 周洗脱期。2.排除标准（1）不符合纳入标准者，包括CKD5 期、其他原因致肾功能损害或继发性 HUA者；（2）中医辨证分型属脾肾阳虚、阴阳两虚者5；（3）服用其他影响肾功能的药物；（4）合并急性严重感染病灶者；（5）合并痔疮、肛瘘等严重结直肠疾病者；（6）合并心、肾、肝、脑、造血系统等严重原发病，且处于急性加重期者；（7）妊娠期或哺乳期妇女；（8）不同意或不配合进入本研究者。本研究已经过深圳市第二人民医院伦理委员会批准，伦理审批号：20193357022-XZ2022。二.一般资料选择 2020 年 1 月至 2022 年 2 月深圳市第二人民医院中医科门诊和住院部收治的符合上述纳入标准、不符合排除标准的 70 例尿酸性肾病患者，按照随机数字表法分为试验组和对照组各 35 例，试验组男 20 例，女 15 例，年龄范围 2886 岁，年龄（57.0313.05）岁；对照组男 27 例，女 8 例，年龄（55.3112.13）岁，年龄范围 2979 岁。两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。三.治疗方法1.基础治疗予以低嘌呤食物，碳酸氢钠片1g、3 次/d；别嘌呤醇 0.1g、1 次/d 或非布司他 20mg、1 次/d24 周后血尿酸（uricacid，UA）水平仍未达标可增加 20mg/d；对合并高血压，予以西药降压药（除外血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及利尿药物），血压控制在 135/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，控制基础疾病如行阿托伐他汀钙降血脂等对症治疗。2.其他治疗对照组予以高位结肠灌洗生理盐水灌肠，治疗组给予高位结肠灌洗后“益清方”高位保留灌肠，每组均每周治疗 3 次，10 次为一个疗程，每个疗程之间休息 1 周，共治疗 3 个疗程。3.益清方配方由生地黄、白术、土茯苓、海金砂、赤芍、当归、泽泻、黄柏组成，随症加减，加水浓煎至 150mL。4.结肠透析治疗方法结肠透析采取左侧卧位，专用肛管外涂石蜡油缓慢插入肛门约 30cm，先用高位结肠途径治疗机（IMS-100A）清洗肠道，水温 38，用结肠透析液灌入肠道，进水 30s，停止 20s，反复总时间 30min。最后排出透析液。治疗组高位结肠灌洗后给予“益清方”150mL 高位保留灌肠。5.观察指标（1）实验室指标：UA、尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）、血肌酐（serumcreati-nine，Scr）、胱抑素C（cystatinC，CysC）、尿蛋白排泄率（urinaryproteinexcretionrate，UAER）、24h 尿蛋白定量（24-hoururinaryproteinquantitation，24h-UP）、C 反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、肝功能，实验室指标治疗前后各复查 1 次；（2）关节疼痛视觉模拟量表（visualanalogscale，VAS）评分，治疗前、后各评一次。四.疼痛程度评估采用 VAS 评分法评估两组患者治疗前后的疼痛程度，数值越大，表示疼痛程度越高。五.疗效评价参照尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效判定5制定的疗效评价标准。总有效率=（显效有效）/总例数100%。六.统计学方法xs采用 SPSS26.0 统计软件进行分析。计量资料采用表示，应用卡方检验。符合正态分布且方差齐的数据，应用配对样本T检验的方法进行分析。非正态分布或方差不齐的数据应用非参数检验的方法进行分析。P0.05 为差异具有统计学意义。结果一.治疗前后 UA、Scr、BUN、CysC、CRP 水平比较治疗前两组患者 UA、Scr、BUN、CysC、CRP水平差异无统计学意义；与本组治疗前比较，治疗临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9723后两组患者 UA、BUN 均下降（P0.01，P0.05），治疗后试验组 CRP 下降（P0.05），且治疗后试验组 UA 低于对照组（P0.05）。（表 1）二.两组患者治疗前后 UA 差值比较UA 差值=治疗前 UA治疗后 UA。试验组患者治疗前、后 UA 差值（117.7775.8）mol/L 显著高于对照组（47.9248.17）mol/L（P0.01）。三.两组患者治疗前、后 UAER、24h-UP 比较治疗前两组患者 UAER、24h-UP 水平比较，差异无统计学意义；与本组治疗前比较，治疗后两组 UAER、24h-UP 均下降，差异有统计学意义（P0.05），且治疗后试验组 UAER、24h-UP 低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。（表 2）四.两组患者治疗前后疼痛 VAS 评分比较治疗前两组患者 VAS 评分比较，差异无统计学意义。与本组治疗前比较，治疗后两组患者VAS 评分均下降（P0.05），且治疗后试验组 VAS评分低于对照组（P0.05）。（表 3）五.两组患者治疗前、后疗效比较试验组总有效率（88.6%）高于对照组（65.7%）。两组疗效比较，差异有统计学意义（P0.05）。（表 4）六.不良反应两组受试者中均未见腹痛、腹泻、肛门不适等不良反应，未见肝功能异常等与药物相关的不良反应。讨论HUA 是嘌呤代谢障碍使尿酸生成过多和（或）排泄减少所致的一种代谢性疾病，是发生痛风的生化基础，肾脏和关节是 HUA 的常见受累器官。尿酸盐晶体沉积在关节、软骨、滑膜等关节组织，导致关节或周围组织损伤及产生炎症反应，临床表现为反复关节疼痛，部分患者因关节疼痛长期服用非 xs表 1治疗前后 UA、Scr、BUN、CysC、CRP 水平比较（）组别例数时间UA（mol/L）Scr（mol/L）BUN（mmol/L）CysC（mg/L）CRP（mg/L）试验组35治疗前514.1478.0187.0522.736.122.431.050.283.902.72治疗后396.3666.66bc84.5324.255.351.84a0.980.342.821.56a对照组35治疗前496.7054.4389.6127.035.541.791.000.284.372.53治疗后448.7871.18b87.5325.645.081.61a1.000.364.825.98注：与本组治疗前比较，aP0.05，bP0.01；与对照组同期比较，cP0.05；UA 为血尿酸；Scr 为血肌酐；BUN 为尿素氮；CysC 为胱抑素 C；CRP 为 C 反应蛋白。xs表 2治疗前、后 UAER、24h-UP 水平比较（）组别例数时间UAER（g/min）24h-UP（mg）试验组35治疗前279.34108.69402.26156.52治疗后160.6262.30ab231.3089.72ab对照组35治疗前276.34130.05397.94187.26治疗后202.7575.29a292.12108.42a注：与本组治疗前比较，aP0.05；与对照组同期比较，bP0.05；UAER 为尿蛋白排泄率；24h-UP 为 24h 尿蛋白定量。xs表 3治疗前后疼痛 VAS 评分比较（）组别例数时间VAS 评分试验组35治疗前4.142.49治疗后1.741.36ab对照组35治疗前4.712.47治疗后2.971.96a注：与本组治疗前比较，aP0.05；与对照组同期比较，bP0.05；VAS 为视觉模拟量表。表 4两组患者疗效比较组别例数显效（例）有效（例）无效（例）总有效率（%）试验组351813488.6a对照组354191265.7注：与对照组比较，aP0.05。724临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9甾类抗炎药会进一步加重肾脏损伤，HUA 与 CKD的发生、发展密切相关，是 CKD 发生的独立危险因素。肾脏的炎症损伤、炎症因子的趋化、炎症介质的释放是 HUA 导致肾损害重要的启动因素，尿酸作为重要的前炎症刺激因子介导了系统性炎症，导致肾脏固有细胞损伤病变，后续引发增生性反应，使肾脏系膜增殖、肾间质纤维化、肾血管内皮损伤、肾血管重塑肾血管硬化等6-7。CRP 是众多学者公认反映机体微炎症状态的指标，不仅导致肾功能损害，亦是心脑血管事件发生的重要因素之一，随着CRP 水平的不断升高，心脑血管事件的发生率不断增加8。中医认为尿酸性肾病属中医学“腰痛”“痹证”等范畴，为本虚标实之证，以脾肾亏虚为本，湿浊、瘀血为标。各种因素导致的脾肾虚弱，脾主运化，为后天之本，肾藏精，为先天之本，二者相互资生，共司水液代谢，脾虚水液健运失司，肾虚水无所主，水液内停，或脾肾阳虚、推动血行无力，停而为瘀，从而导致气机升降开阖失常，浊毒内停，湿浊、瘀血内阻经络，“不通则痛”而致关节肿痛，病程缠绵难愈，“穷极必肾”，日久使“浊毒”积聚于肾络，损伤肾脏。“益清方”为专利方4，由生地、土茯苓、白术、赤芍、海金砂、当归、泽泻、黄柏组成，方中生地味甘苦性寒，归心、肝、肾经，为凉血补血、补肾水真阴不足之要药，土茯苓利湿、解毒、利关节，白术益气健脾燥湿，当归、赤芍活血化瘀，黄柏、泽泻清热利湿，海金沙清热解毒、通淋排石全方共奏健脾补肾，清热利湿，养阴活血之效，切中病机。中医药在治疗尿酸性肾病方面有独特的经验和优势，已有研究证明“益清方”有降血尿酸、保护肾功能的作用4。药理研究证明，生地黄具有抗氧化、改善血液流变性、降低超敏 C 反应蛋白、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子 水平并抑制炎症通路表达而具抗炎效应9。阮陶仁等10证明，生地黄水提物能够改善大鼠肾脏病理损伤和纤维化程度，其机制可能与抑制 Wnt 通路活化、阻抑上皮间质转化，从而减少细胞外基质沉积、延缓纤维化进程有关。王思为11研究证明，土茯苓总黄酮能够降低尿酸性肾病大鼠 UA、Scr、BUN 水平，有提高肾组织抗氧化能力。张建军等12、郑亚萍等13发现，赤芍提取物能够调节细胞因子，通过抑制肿瘤坏死因子 来减少肾组织细胞间黏附分子-1 及单核细胞趋化蛋白 1 的表达，进而减少肾组织巨噬细胞浸润及增殖，减轻肾小管纤维化的发生，发挥保护肾脏功能作用。Song 等14发现，白术内脂有调节肠道黏膜菌群，保护屏障黏膜功能，其主要是通过多胺介导的 Ca2+信号通路刺激肠上皮细胞的迁移和增殖来修复肠道黏膜。此外，当归水提取物也有调节肠道菌群作用15。实验研究发现，不同剂量黄柏对各肠段乳酸菌的生长整体表现为促进，提示黄柏在重塑肠道菌群微生态，降低代谢综合征、CKD 等方面发挥重要作用16。综上所述，“益清方”通过高位结肠途径给药可以使药物直达病所，中药有效成分直接作用于肠道黏膜或通过肠黏膜吸收，进而保护黏膜屏障功能，调节肠道菌群，减少肠源性尿毒素的产生和吸收，抑制肾脏微炎症状态，从而减少肾纤维化并延缓肾功能进展，且中药灌肠途径能避免口服中药带来的纳差、恶心、腹胀等不适，增加患者依从性。CRP 是反映炎症状态的指标17，本研究发现试验组治疗后 CRP 水平较前下降（P0.05），而对照组治疗前后 CRP 水平差异无统计学意义；两组治疗后 VAS 评分均较前下降（P0.05），且治疗后试验组 VAS 评分低于对照组（P0.05），说明炎症指标下降组治疗后 VAS 评分下降更多，可通过降低炎症指标缓解关节痛症状，进一步证明“益清方”高位结肠治疗能够有效抑制尿酸性肾病患者机体的炎症状态，改善慢性炎症状态，减轻缓解关节痛症状，延缓肾功能进展。综上所述，“益清方”高位结肠途径治疗尿酸性肾病能够有效改善临床症状，促进肠源性毒素的排出，保护肠道黏膜屏障功能，抑制机体微炎症状态，延缓肾功能进展，减轻患者关节疼痛症状，提高患者生活质量。利益冲突所有作者均声明没有利益冲突参考文献LiuR，HanC，WuD，etal.PrevalenceofhyperuricemiaandgoutinmainlandChinafrom2000to2014:asystematicreviewandmeta-analysisJ.BiomedResInt，2015，2015：762820.DOI：10.1155/2015/762820.1李岩，孙景波.社区老年人高尿酸血症患病率及危险因素调查研究J.重庆医学，2017，46（12）：1666-1668.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2017.12.025.LiY，SunJB.Investigationonprevalenceandriskfactorsofhyper-uricemia among the elderly in communityJ.Chongqing 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