CircRNA-miRNA轴在骨质疏松症骨代谢过程中的调控作用.pdf

示述Published doi:10.3969/jj.issn.1006-7108.2023.09.0211372ChinJOsteopeptember2023,Vol29,No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期CircRNA-miRNA 轴在骨质疏松症骨代谢过程中的调控作用刘乾坤1宋敏1.2*崔永元！李哲远！1甘肃中医药大学，甘肃兰州7 30 0 0 02甘肃中医药大学附属医院，甘肃兰州7 30 0 0 0中图分类号：R681文献标识码：A文章编号：10 0 6-7 10 8(2 0 2 3）0 9-137 2-0 7摘要：骨质疏松症（osteoporosis,OP）作为一种老年性骨代谢疾病，关于其治疗的研究在不断更新。近年来，circRNA被发现参与了OP发病的过程，大量实验证明circRNA对骨代谢有一定的促进或抑制作用，许多ceRNA网络被证实对OP进展起到积极作用,越来越多的证据表明circRNA或许可以作为OP治疗的新靶点。目前,OP发病机制尚未完全明确。因此，本文以circRNA在骨代谢过程中的调控作用为切入点，阐述OP发病机制，增加对OP发病的认识，为临床多途径、多靶点、多手段开展新的治疗方法及研发新药提供思路。关键词：骨质疏松症；环状RNA；微小RNA；成骨分化；破骨分化Regulation of circRNA-miRNA network in bone metabolism in osteoporosisLIU Qiankun,SONG Minl,2*,CUI Yongyuan,LI Zheyuan1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 7300002.Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730000,ChinaCorresponding author:SONG Min,Email:Abstract:Osteoporosis(OP)as an elderly bone metabolic disease,the researches on its treatment is constantly updated.In recentyears,CircRNA has been found to be involved in the pathogenesis of OP,anda large number of experiments have proved thatcirRNA can promote or inhibit bone metabolism to some extent.Many Cerna networks have been shown to play a positive role in theevolution of OP,there is increasing evidence that cirRNA may be a new target for the treatment of OP.At present,the pathogenesisof OP has not been fully elucidated.In this paper,the role of circoRNA in the regulation of bone metabolism is taken as the startingpoint to explain the pathogenesis of OP.To increase the understanding of the pathogenesis of OP,for clinical multi-way,multi-target,multi-means to develop new treatment method and provide ideas for the development of new drugs.Key words:osteoporosis;circRNA;miRNA;osteogenic differentiation;osteoclast differentiation骨质疏松症（osteoporosis，O P）是一种以骨损害、微观结构发生改变为主要特征的老年性骨代谢疾病，目前治疗OP主要以药物或手术治疗为主，但各种方法都有其局限性。近年来许多研究表明OP的发病与环状RNA关系密切，环状RNA（c i r c R NA）是新发现的新型非编码RNA，是真核生物中由基因外显子和内含子产生的共价闭合环状基金项目：国家自然科学基金地区科学基金资助项目（8 196 0 8 7 7；8 196 0 8 7 8）；甘肃省高等学校产业支撑计划项目（2 0 2 2 CYZC-52）；甘肃中医药大学中医学一级学科岐黄英才”导师专项基金项目*通信作者：宋敏，Email:RNA,其生物发生和特征通常是通过相应的前体mRNA的反向剪接产生的,由于其细胞特异性和组织特异性使得circRNA通常表现为低水平2 3。由于其是没有3 头和5 尾的共价闭环结构，使得它与线性RNA相比，表现出较高的稳定性以及不易被RNase消化的特性，研究发现circRNA可以作为microRNA（m i R NA）的海绵，减轻miRNA对其靶基因的抑制,促进其表达4-5。有研究表明circRNA参与了成骨细胞、破骨细胞及间充质干细胞的分化过程,且在癌症、神经疾病、先天性疾病等的发展过程中也发现了circRNA的参与,对骨质疏松症发病发挥着重要的调控作用6-7 。Fu等8 通过在绝经后骨ChinJOsteopeptember2023,Vol29,No.9oros中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期1373质疏松症患者骨髓间充质干细胞外泌体中circRNAs测序谱的微阵列分析中，鉴定出5个差异表达的circRNA(hsa_circ_0009127、h s a _c i r c _0 0 90 7 59、h s a _circ_0058392、h s a _c i r c _0 0 90 2 47 和 hsa_ circ_0049484），这些可以作为PM0P潜在的生物标志物和治疗靶点。Dong等9 通过外周血源性单个核细胞生物信息学分析及外周血单核细胞验证鉴定，构建出一个包含4个circRNA、3个miRNA、3个TF和9个mRNA连接的ceRNA(circRNA-miRNA-mRNA)网络，这为PMOP的治疗提供了新的思路。基于circRNA这种特殊结构以及其对OP发病过程的调控作用，本文就与OP发病相关的circRNA及其靶miRNA目前的研究进展及应用前景展开探讨，为丰富OP的发病机制、临床开展新型疗法及研发新药提供思路。见图1。circ_0076690与miR-152circ_0005752与miR-496Circ_0024097与miR-376B-3pCirc_0048211与miR-93-5pCirc_0000020与miR-142-5pCirc_0019693与miR-942-5pBonecirc_0076906与miR-1305Circ_0011269与miR-122Circ_0002060与miR-198-5pCirc_28313与miR-195aCirc_0006859与miR-431-5pCirc_0021739与miR-502-5pCirc_0042409与miR-195-5pCircAtp9b与miR-17-92aCirc0001052与miR-124-3pCirRtn4与miR-146acirc0001275与miR-377注：矩形：成骨促进作用；扁圆形：成骨抑制作用；六边形：破骨调控作用。图1参与骨质疏松症发病的差异表达CircRNAFig.1Differential Expression of CircRNA involved in osteoporosis1CircRNA成骨促进作用1.1CircRNA YAP1/Circ_0024097 与 miR-376B-3pHuang等10】发现在Hippo信号通路中发挥作用的关键因子YAP1的表达，在骨髓间充质干细胞（BM SCs）和前成骨细胞（MC3T3-E1）的分化过程中呈现升高的趋势，成骨标志物Runx2、O CN和OPN也随着其表达升高而升高，基于YAP1在实验中的表达，表明其与成骨分化有关。接下来RNA免疫沉淀（RIP）结果显示miR-376b-3p的上调与下调对YAP1的表达起到了抑制和增强的作用，这提示miR-376b-3p靶向YAP1参与成骨调控。后续实验表明来源YAP1的circ_0024097在BMSC和MC3T3-E1细胞的成骨细胞分化中表达明显上调，而circ_0024097的过表达与抑制又负向调控了YAP1的表达，后续一系列实验又证实circ_0024097是YAP1的ceRNA并且通过海绵miR-376b-3p过表达YAP1激活Wnt/-catenin途径来促进BMSCs和MC3T3E_1细胞向成骨细胞分化。提示circ-0024097对成骨分化的促进作用可能是通过Wnt/-catenin通路实现的。1.2Circ_0011269 与 miR-122Xu等1通过生物信息学和qRT-PCR测定发现circ_0011269在0 P样本中低表达，而其靶miRNAmiR-122高表达，RUNX2的表达下降，说明Circ_0011269与miR-122参与了0 P的进展。接下来又验证了成骨分化过程中骨涎蛋白（BSP）、骨钙素（OCN）、骨桥蛋白（OPN）以及circ_0011269和RUNX2的表达呈现增加的趋势，miR-122的表达反而下降，这就提示了circ_0011269的过表达可能抑制miR-122的表达并促进RUNX2的表达，而miR-122的过表达可能抑制RUNX2的表达，可以以此作为新思路,来研究其在OP发病中的调控作用。1.3Hsa_circ_0076690与miR-152Han等【12 在人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）成骨分化诱导实验中通过CircRNA-seq分析发现hsa_ChinJ Osteopeptember2023,Vol 29,No.91374中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期circ_0076690和hsa_circ_0111433在0 P患者中下调，表明hsa_circ_0076690和hsa_circ_0111433参与了OP的发生发展，而后续实验也证实了这种调控机制。R0C分析发现hsa_circ_0076690作为OP诊断标志的准确性比hsa_circ_0111433高，因此选择了hsa_circ_0076690进行研究。qRT-PCR测定结果表明OP样本中miR-152的表达显著增加,hsa_circ_0076690的过表达则对hBMSCs中miR-152的表达产生了抑制作用且促进RUNX2的表达，成骨相关生物标志物的表达水平和ALP活性检测也证实了hsa_circ_0076690过表达对成骨分化的促进作用。后续又发现hsa_circ_0076690可能海绵化miR-152调控OP进展，双荧光素酶报告基因检测结果表明miR-152直接靶向RUNX2，抑制了RUNX2及hsa_circ_0076690的表达，在成骨分化过程中由于其表达下降，这种抑制作用被逆转，这表明hsa_circ_0076690与miR-152具有负向反馈作用。提示hsa_circ_0076690可能通过靶向miR-152调节hBMSCs的成骨分化。1.4Hsa_circ_0005752 与 miR-496Wang等13 报道了hsa_circ_0005752在脂肪干细胞（ADSCs）成骨分化过程中的作用机制，以hsa_circ_0005752过表达组和敲低组来诱导成骨分化，qRT-PCR结果显示hsa_circ_0005752过表达组的ALP活性增加，而敲低组则降低,hsa_circ_0005752过表达同时显著增强Runx2、A LP、O s x、O CN的表达，而敲低组的成骨标志物的表达明显降低，提示hsa_circ_0005752过表达对ADSCs的成骨分化起到促进作用。miR-496作为hsa_circ_0005752的靶基因,其过表达明显降低了成骨培养基（OM）诱导的高水平Runx2、A LP、O s x 和OCN并增强了p53表达，表明miR-496过表达抑制了成骨分化。以上的结果表明hsa_circ_0005752与miR-496共同参与了成骨调控,且作用相反。接下来,共转染miRNA和荧光素酶报告基因表明miR-496直接调节MDM2的表达，而miR496过表达或MDM2敲低减弱了hsa_circ_0005752对成骨分化的促进作用。一系列数据证明ceRNAhsa_circ_0005752/miR-496/MDM2通路在成骨分化过程中的促进作用，但其稳定性还未得到证实，仍需要更多的实验来验证。1.5Hsa_circ_0076906 与 miR-1305Wen等14 在实验中发现OP患者骨组织和血清中的hsa_circ_0076906表达均显著降低，而在对hMSCs进行成骨诱导时，成骨标志物骨钙素（OCN）和Runt相关转录因子2（RUNX2）及hsa_circ_0076906的表达逐渐增加，这说明hsa_circ_0076906参与了成骨调控且在成骨分化过程中被诱导，敲除hsa_circ_0076906时对hMSCs成骨分化的抑制作用也证实了这一点。后续实验表明miR-1305作为hsa_circ_0076906的靶基因，其表达水平与hsa_circ_0076906抑制或过表达负相关，二者可能共同协调参与成骨分化。qRT-PCR和Western印迹检测也进一步表明miR-1305的过表达抑制OGN的表达，miR-1305下调解除了这种抑制，而circ_0076906被沉默时，OGN的表达显著下降，这也就提示circ_0076906是通过miR-1305/0GN信号通路诱导成骨分化的。提示circ_0076906对0 P产生负向调控作用。1.6Circ_0019693 与 miR-942-5pHe等15 通过对43例OP患者与17 名正常人群的血液样本和骨组织进行分析，发现circ0019693在OP患者中的表达异常下降，在BMSC成骨分化过程中呈现增加趋势，提示circ_0019693可能参与了OP患者的骨代谢。功能增益和功能丧失测定发现circ_0019693过表达增强BMSC成骨分化和血管生成，进一步证实了circ_0019693的调控作用。WB测定发现RUNX2、O PN和OCN的表达在circ_0019693过表达的BMSCs中显著增强，在敲低的BMSCs中显著降低，ALP的活性及HUVEC的管形成也与circ_0019693过表达或抑制正相关，这进一步表明circ_0019693在成骨分化中的促进作用，提示其可用于研究OP治疗的新方法。后续实验证明circ_0019693过表达通过靶向miR-942-5p促进BMSC成骨分化和血管生成且miR-942-5p过表达又将circ_0019693过表达结果逆转，miR-942-5p通过靶向浦肯野细胞蛋白4（PCP4）对其产生负向调控作用，而PCP4表达与circ_0019693的表达正相关，提示circ_0019693过表达通过调节miR-942-5p靶向PCP4促进成骨分化和成骨偶联血管生成，来延缓0 P的进展。以上结果有力的为circ_0019693在OP中的应用提供了证据，不过还需进一步的实验数据来支持其应用。1.7Circ_0000020 与 miR-142-5pZhou等16 报道了大鼠骨髓间充质干细胞（BM SCs）成骨分化诱导中发现circ_0000020表达增加，miR-142-5p表达明显降低，表明二者参与了BMSCs的成骨分化。数据表明沉默circ_0000020抑制成骨分化和ALP活性和矿化能力，促进细胞调中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期Chin JOsteoporos,September2023,Vol 29,No.91375亡,RT-qPCR显示成骨分化相关基因RUNX2、O PN和OCN的表达也随着成骨分化呈时间依赖性增加，而沉默circ_0000020对BMSCs成骨分化产生抑制，增强了BMSCs的凋亡，这表明circ_0000020与成骨分化正相关。接着RT-qPCR分析结果表明circ_0000020靶向miR-142-5p，沉默circ_0000020明显增加miR-142-5p的表达而且降低BMP2蛋白水平，抑制miR-142-5p可以上调circ_0000020和成骨标志物（Runx2、O CN和OPN）的表达。以上数据表明ceRNAcirc_0000020/miR-142-5p/BMP2轴对0 P发生发展起到重要调控作用。1.8Circ_0048211 与 miR-93-5pQiao等17 在PMOP患者和健康受试者骨髓样本分离出hBMSCs用于成骨诱导实验，RT-PCR检测表明PMOP患者的hBMSC中circ_0048211和BMP2表达下调，miR-93-5p表达上调，提示circ_0048211/BMP2/miR-93-5p与0 P的发生发展相关。在成骨分化过程中circ_0048211和BMP2随着成骨时间延长表达升高，miR-93-5p表达降低，表明circ_0048211和BMP2对成骨可能有着促进作用，miR-93-5p可能抑制成骨。qRT-PCR结果显示在circ_0048211过表达的hBMSCs中RUNX2、0 PN和OCN表达升高，也证实了这一点。后续实验证明circ_0048211靶向miR-93-5p直接参与0 P进展的调控，miR-93-5p过表达可以将circ_0048211对hBMSCs成骨促进作用逆转，miR-93-5p的过表达或抑制对BMP2产生负向调控。这也就间接说明circ-0048211/miR-93-5p/BMP2轴参与hBMSCs的成骨分化，调控了OP的发展过程。见表1。表1参与成骨促进的circRNATable 1CircRNA involved in osteogenesis promotionCircRNA样本MiRNA下游靶点参考文献CircRNAYAP1/Circ_0024097BMSCs/MC3T3-E1miR-376B-3pWnt/-catenin10Circ_0011269hBMSCsmiR-122RUNX211Hsa_circ_0076690hBMSCsmiR-152RUNX212Hsa_circ_0005752ADSCsmiR-496MDM213Hsa_circ_0076906hBMSCsmiR-1305OGN14Circ_0019693hBMSCsmiR-942-5pPCP415Circ_0000020大鼠BMSCsmiR-142-5pBMP216Circ_0048211hBMSCsmiR-93-5pBMP2172CircRNA成骨抑制作用2.1Hsa_circ_0002060 与 miR-198-5pLiu等18 以地塞米松（DEX）诱导的成骨细胞(hFOB1.19)OP模型为实验对象验证了hsa_circ_0002060与miR-198-5p在0 P发病过程中的调控作用。实验结果发现DEX导致hsa_circ_0002060表达上调,hFOB1.19细胞的活力和增殖被抑制，在敲低hsa_circ_0002060后,DEX这种抑制作用被逆转，提示hsa_circ_0002060可能促进了DEX诱导的细胞凋亡。后续实验中OVX导致小鼠成骨细胞减少这一现象被hsa_circ_0002060敲低而改善，进一步证明了hsa_circ_0002060具有减轻hF0B1.19细胞调亡的作用。最终的实验结果表明敲低hsa_circ_0002060可以直接靶向miR-198-5p来调控hFOB1.19细胞被DEX诱导的细胞活力下降，这也从另一方面说明hsa_circ_0002060可能是以抑制成骨细胞分化的方式参与OP的进展。2.2Hsa_circ_0006859 与 miR-431-5pZhi等19 从临床样本血清中分离出外泌体，以此来研究hsa_circ_0006859与miR-431-5p对绝经后骨质疏松症（PMOP）的调控机制。qRT-PCR检测结果表明0 P患者外泌体中hsa_circ_0006859的表达水平显著高于骨量减少患者和健康对照组，后续实验发现hsa_circ_0006859过表达后hBMSCs中钙化结节明显减少，而脂肪滴明显增加，表明hsa_circ_0006859可能抑制hBMSCs成骨，促进其成脂分化。后续结果表明OP患者外泌体中miR-431-5p的表达明显降低，hsa_circ_0006859表达与miR-431-5p表达之间负性相关，这表明miR-431-5p可能与hsa_circ_0006859的作用相反，这也表明hsa_circ_0006859/miR-431-5p对0 P骨代谢调控是以抑制成骨的形式发挥作用的。2.3CircAtp9b 与 miR-17-92aFeng 等 2 0 报道了LPS诱导的环状RNAcircAtp9b在骨质疏松症（OP）进展中的作用，ChinJOsteopseptember2023,Vol29,No.91376中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期RT-qPCRs检测结果显示OS患者血浆中circAtp9b和早熟miR-17-92a表达增高，成熟miR-17-92a表达降低，提示circAtp9b和早熟miR-17-92a可能促进了体内骨量丢失。在成骨细胞过表达中发现circAtp9b抑制了成骨细胞miR-17-92a的成熟，在LPS诱导的OS细胞模型中发现circAtp9b和早熟miR-17-92a表达上调，成熟miR-17-92a表达下调，这也间接说明他们参与了OS的骨代谢调控。细胞调亡测定结果显示circAtp9b增加细胞调亡，而miR-17-92a抑制细胞调亡，接下来的研究证实了circAtp9b增加成骨细胞调亡的途径可能是通过抑制成骨细胞中miR-17-92a的成熟来实现的，提示circAtp9b抑制了成骨细胞分化，促进了细胞调亡，但具体机制还需要进一步实验来验证。2.4CircRNA_0001052 与 miR-124-3pLiu等2 1 通过circRNA_0001052/miR-124-3p/Wnt/-catenin通路研究了LLLI疗法对BMSCs的影响。已知LLLI可以促进BMSCs细胞增殖，而LLLI处理后circRNA_0001052低表达，miR-124-3p表达升高，双荧光素酶报告结果表明circRNA_0001052作为miR-124-3p的海绵来抑制miR-124-3p的表达，调节miR-124-3p的表达影响WNT4和-catenin蛋白的表达，提示circRNA_0001052可能抑制细胞增殖，miR-124-3p对细胞增殖有促进作用，实验结果也证实了其作用机制。2.5Hsa_circ_0001275与miR-377Xu等2 2 报道了hsa_circ_0001275与miR-377对DEX诱导的成骨细胞（hFOB1.19细胞系）的增殖分化的影响。实验结果表明DEX以剂量依赖性方式显著抑制hFOB1.19细胞的活力，沉默hsa_circ_0001275能够减轻这种抑制作用，表明hsa_circ_0001275可能对hF0B1.19的调亡具有促进作用。转染hsa_circ_0001275siRNA2能够逆转DEX诱导的hFOB1.19细胞增殖抑制作用，进一步证明了hsa_circ_0001275对hFOB1.19调亡的促进作用。进一步实验表明DEX诱导的hFOB1.19细胞生长抑制可能是通过沉默hsa_circ_0001275来激活miR-377/CDKN1B轴以逆转这种抑制作用。提示hsa_circ_0001275/miR-377/CDKN1B轴可能影响成骨细胞活性，调控骨平衡。见表2。表2 参与成骨抑制的circRNATable 2CircRNA involved in osteogenesis inhibitionCircRNA样本MiRNA下游靶点参考文献Hsa_circ_0002060hFOB1.19miR-198-5pBax18Hsa_circ_0006859Exosome/hBMSCsmiR-431-5pROCK119CircAtp9bPlasmamiR-17-92a20CircRNA_0001052小鼠BMSCsmiR-124-3pWNT4/-catenin21Hsa_circ_0001275hFOB1.19miR-377CDKNIB223CircRNA破骨调控作用3.1CircRNA_28313 与 miR-195aChen等2 3 报道了circRNA_28313对体外骨髓巨噬细胞（BMM）细胞破骨细胞分化和体内卵巢切除(OVX)诱导的小鼠骨质疏松模型中骨吸收作用机制的研究。首先观察到circRNA_28313的敲低显著减少了TRAP+多核细胞数量，而且肌动蛋白环阳性多核细胞内肌动蛋白环形成也明显减少，抑制了M-CSF+RANKL诱导的BMM细胞内破骨细胞分化，表明其可能促进了破骨细胞分化和骨吸收。后续在OVX小鼠体内观察到circRNA_28313敲低可以减少骨量丢失，证实了circRNA_28313的骨吸收作用。RIP检测证实miR-195a可以直接靶向circRNA_28313和CSF13UTR形成ceRNA网络调节BMM细胞破骨分化。3.2Circ_0021739 与 miR-502-5pGuan等2 4 报道了hsa_circ_0021739与miR-502-5p在调控破骨细胞分化中的作用，发现miR-502-5p可能是hsa_circ_0021739调节破骨细胞分化的一个靶点。将hsa_circ_0021739高表达载体和空载体导人患者外周血单核细胞，发现高表达组破骨细胞数量减少，表明hsa_circ_0021739可能抑制了破骨细胞分化。后续实验表明在破骨细胞分化过程中，miR-502-5p的表达增加，而hsa_circ_0021739的表达明显降低，进一步表明二者对破骨细胞的作用，提示hsa_circ_0021739可能是治疗PMOP的潜在生物标志。3.3CircRNA Rtn4 与 miR-146aCao等2 5 验证了circRNARtn4与miR-146a对肿瘤坏死因子-（T NF-）诱导的小鼠MC3T3-E1细胞作用机制，首先发现miR-146a的表达对TNF-呈现剂量依赖性增加，且抑制细胞活性，促进细胞凋ChinJOsteeptember2023,Vol29,No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期1377亡，抑制miR-146a的表达可逆转这一现象。后续实验表明BMSCs-Exos与Rtn4-Exos可以减轻TNF-对MC3T3-E1细胞的细胞毒作用和细胞凋亡，且Rtn4-Exos是作为miR-146a的海绵发挥作用的，并且circ-Rtn4与miR-146a的表达负相关，上述研究表明circRNARtn4/miR-146a可能调控破骨细胞活性进而参与OP骨代谢的动态过程。3.4Hsa_circ_0042409 与 miR-195-5pZhang等2 6 通过全转录组测序鉴定出与男性OP患者发病相关的hsa_circ_0042409与miR-195-5p，并构建了包括32 个miRNA、12 3个circRNA和77个mRNA参与OP发病调控的circRNA-miRNA-mRNA网络。qPCR结果表明男性OP患者外周血中hsa_circ_0042409和KLC1的表达明显增加，miR-195-5p表达明显降低，提示hsa_circ_0042409/miR-195-5p/KLC1网络可能是OP发病过程中的一个调控通路，但具体对破骨分化产生抑制或促进作用仍需进一步研究。见表3。表3参与破骨调控的circRNATable3CircRNA involved in osteoclast regulationCircRNA样本MiRNA下游靶点参考文献CircRNA_28313小鼠BMMsmiR-195aCSF123Circ_0021739PBMCsmiR-502-5p24 CircRNARtn4小鼠BMSCsmiR-146acaspase-3/bax25Hsa_circ_0042409人外周血miR-195-5pKLC1264结语与展望骨质疏松症是由破骨细胞非正常活跃导致骨微观结构改变、骨吸收增加、骨量减少、骨脆性增加的难治性疾病,与机械刺激、激素、表观遗传调节等导致的骨稳态失衡密切相关2 7-8 。是一种与年龄相关的疾病,随着年龄的增长发病率逐渐增高,以女性更年期后、男性的生命后期发生居多2 9，目前的研究发现了许多与OP发病相关的circRNA。Zh a o等30 发现hsa_circ_0001275可能作为PMOP诊断的新生物学靶点，Ji等31 证明了hsa_circ_0026827通过Beclin1和RUNX1信号通路海绵化miR-188-3p来促进DPSCs的成骨细胞分化，Ji等32 报道了hsa_circ_0006215可以与miR-942-5p竞争结合位点调节RUNX2和VEGF促进BMSCs的成骨分化并增强成骨-血管生成耦合作用，circRNA闭环结构使他们不被RNA外切核酸酶的降解而表现出比线性RNA更稳定的特点，circRNA可以作为miRNA的海绵调节内源性竞争性mRNA的表达来调节疾病的发生发展3。CircRNA海绵化miRNA结合并与mRNA竞争来调控多种疾病发生发展34目前的研究已经筛选出多个ceRNA网络，未来circRNA可能作为治疗OP的新方法。然而，这些研究多数是基于细胞水平或动物实验，离体实验较多，体内研究及以人体为样本的研究较少，并且各个研究之间不具有可比性与统一性，未来需要进一步的体内及以人体为研究对象的研究来验证其作用机制。此外，目前对于circRNA的研究多集中于具有成骨促进作用的，对抑制成骨及破骨调控的相对较少。尤其是参与破骨调控的circRNA,没有详细的阐明其抑制或促进作用，尚需进一步的研究阐述其机制,或许破骨调控的CircRNA在未来会是一个治疗OP的突破点。另外，各个实验的样本数量小，不能很好的说明实验结果的信度，未来需要大样本来验证结果的可靠性与有效性。随着对circRNA研究的不断深人，有助于进一步揭示和丰富OP发病机制，有可能通过新药调节circRNA表达为OP治疗提供新的思路。【参考文献】1Patil S,Dang K,Zhao X,et al.Role of lncRNAs and circRNAsin bone metabolism and osteoporosis J.Frontiers in Genetics,2020,11:584118.2胡玲慧，郭健民，邹军.CircRNA对骨代谢及骨质疏松症的调控作用J.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2 0 2 1，14（3）：313-320.3Luo Y,Qiu G,Liu Y,et al.Circular RNAs in osteoporosis:expression,functions and roles J.Cell Death Discovery,2021,7(1)：2 31.4Wang H,Zhou K,Xiao F,et al.Identification of circRNA-associated ceRNA network in BMSCs of OVX models forpostmenopausal osteoporosis J.Scientific Reports,2020,10(1):10896.5Guo Z,Xie M,ZouY,et al.Circular RNA hsa_circ_0006766targets microRNA miR-4739 to regulate osteogenic differentiationof human bone marrowmesenchymalstemcellsJ.Bioengineered,2021,12(1):5679-5687.下转第138 5页）1378ChinJOsteoporosSeptember2023,Vol29,No.9中国骨质疏松杂志2023年9 月第2 9 卷第9 期6郭思嘉，费琦.骨质疏松症相关环状RNAJ.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2 0 2 1,14（6）：6 7 4-6 8 0.7 Chen W,Zhang B,Chang X.Emerging roles of circular RNAs inosteoporosis J.Journal of Cellular and Molecular Medicine,2021,25(19)：90 8 9-910 1.8Fu M,Fang L,Xiang X,et al.Microarray analysis of circRNAssequencing profile in exosomes derived from bone marrowmesenchymal stem cells in postmenopausal osteoporosis patientsJ.Journal of Clinical Laboratory Analysis,2022,36(1):e23916.9Dong Q,Han Z,Tian L.Identification of serum exosome-derivedcircRNA-miRNA-TF-mRNAregulatorynetworkinpostmenopausal 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