2023年CSCO黑色素瘤诊疗指南更新要点解读.pdf

509实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 6 期 指南解读DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0802023 年 CSCO 黑色素瘤诊疗指南更新要点解读 田惠春，张佳冉，斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142通信作者：斯璐，E-mail：silu15_摘要：2023 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）黑色素瘤诊疗指南已经发布。本次指南更新吸纳了国内外最新的循证医学证据，以期协助国内医师制定更好的临床决策，为黑色素瘤患者提供最新且最适宜中国患者实情的治疗方案。本文整理了此次 CSCO 黑色素瘤诊疗指南的更新要点，并对相应的循证医学证据予以解读。关键词：黑色素瘤；免疫治疗；靶向治疗；中国临床肿瘤学会；指南解读2023 CSCO guidelines for diagnosis and treatment of melanoma:Updated key points Tian Huichun,Zhang Jiaran,Si Lu Department of Renal Cancer and Melanoma,Peking University Cancer Hospital&Institute,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Beijing 100142,ChinaCorresponding to:Si Lu,E-mail:silu15_Abstract:The 2023 edition of Chinese Society of Clinical Oncology(CSCO)guidelines for the diagnosis and treatment of melanoma has been released.The update of the guidelines absorbs the latest evidence-based medical evidence at home and abroad,in order to assist domestic physicians in making better clinical decisions and provide the latest and most suitable treatment plan for melanoma patients in China.This paper summarizes the main updated points of the CSCO guidelines for the diagnosis and treatment of melanoma,and interpretes the corresponding evidence-based medical evidence.Key words:melanoma;immunotherapy;targeted therapy;Chinese Society of Clinical Oncology;guideline interpretation恶性黑色素瘤是一种恶性程度较高的肿瘤，发病率较低，但病死率较高。中国黑色素瘤发病率近 0.9/10 万1，每年新增黑色素瘤患者约 2 万例。目前我国黑色素瘤发病率正逐年上升，而患者 5 年无瘤生存（disease-free survival,DFS）率仅12.3%，晚期黑色素瘤患者的中位总生存期（overall survival,OS）只有 20 个月2。传统化疗治疗黑色素瘤的疗效不佳。这促使国内外学者探求更多元的治疗手段。一直以来，黑色素瘤都是实体瘤免疫治疗的引领者，如何最大化发挥免疫治疗的作用以及如何针对国内黑色素瘤患者的特点进行更精准的免疫联合治疗仍是亟待探索的问题。B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase，BRAF）、NRAS proto-oncogene GTPase（NRAS）和 KIT 等存在特定基因突变的黑色素瘤因侵袭性强和进展迅速的特点，一直以来存在治疗难点。既往烷化剂为基础的化疗对这些患者的疗效不尽如人意，但近年来靶向治疗药物的研发和临床试验的进行为这部分患者带来了更多希望。随着国内外各项临床研究的进展，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南吸纳最新的临床证据而不断更新和推广，更多黑色素瘤患者得到最新的规范治疗。2023 年 CSCO 黑色素瘤诊疗指南在晚期及辅助/新辅助治疗阶段都有更新，本文针对 2023 年 CSCO 指南的更新要点结合循证医学进展进行解读。1晚期黑色素瘤指南更新要点1.1增加新证据普特利单抗（二线皮肤型/肢端型级推荐，黏膜型级推荐）在无脑转移以及 PS 02 分的脑转移的皮肤510Journal of Practical Oncology Vol.38No.6 型和肢端型黑色素瘤患者的二线治疗中新增普特利单抗为级推荐；在晚期黏膜型黑色素瘤治疗中新增普特利单抗为级推荐。普特利单抗是一种针对人程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）的 人 源 化 IgG4 单 抗，通 过 阻断 PD-1 与程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和 PD-L2 的 结 合 来 恢复免疫细胞的抗肿瘤活性3，而本次指南的更新证据是源于普特利单抗治疗晚期黑色素瘤的期 临 床 研 究。HX008-MM-01 研 究 是 一 项 在既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展的单臂、开放、多中心的期临床研究4。该研究共纳入 119 例晚期或不可切除黑色素瘤患者（包括 22 例皮肤型、62 例肢端型和 23 例黏膜型），给予普特利单抗3 mg/kg，每 3 周 1 次。截 至 2021 年 7 月 30 日，中位随访时间为 19.32 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为 20.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为 43.7%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为 2.89 个月，中位 OS 为 16.6 个月。而截至 2022 年 10 月 24 日，纳入的 119 例患者仍有 41 例生存，2 年 OS 率高达39%，约 25%的患者治疗持续时间 12 个月，而对于不同亚型，无论在 ORR、中位 OS 及中位 PFS方面，均是皮肤型优于肢端型优于黏膜型，其原因与 PD-1/PD-L1 表达水平较低以及浸润性 T 细胞不足相关，因而 2023 年 CSCO 指南也将其在黏膜型的二线治疗中仅作为级推荐。总的来说，普特利单抗展现出了二线治疗中优于同类国产 PD-1 单抗的抗肿瘤活性且安全性良好，因而 2023 年 CSCO指南更新在各个亚型中都将其列在二线治疗推荐之中。1.2证据等级前移丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase,MEK）抑制剂妥拉美替尼胶囊（HL-085，二线级推荐）HL-085 是一种针对 NRAS 突变的 ATP 非竞争性 MEK 抑制剂5。在 2022 年 CSCO 指南中，NRAS 突变的皮肤型、肢端型和黏膜型黑色素瘤的二线治疗中 HL-085 均为级推荐用药6。2023年 CSCO 指南更新将其前移至二线级推荐。HL-085 的期研究纳入 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者7。该研究剂量爬坡至 12 mg 每天 2次后进入剂量扩展组，并初步探索了疗效，12 mg 每天 2 次剂量组共纳入 15 例患者，HL-085 胶囊在剂量扩展组的 ORR 为 26.7%，中位 PFS 为 3.6个月，优于同类 MEK 抑制剂 binimetinib（ORR 为15%，中位 PFS 为 2.8 个月）。与研究药物相关的不良反应(adverse effect，AE)主要包括肌酸激酶升高、水肿和转氨酶升高等，多为 12 级；与研究药物相关的3 级 AE 包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高和外周水肿等，通过 AE 管理均可管控。AE 谱整体与同类 MEK 抑制剂类似，未发生与研究药物相关导致死亡的 AE8。可见 HL-085 对于 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者具有较好的耐受性和疗效。另外 HL-085 的期临床研究数据也在今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上发布期研究共纳入 100 例患者，中位随访 7.9 个月，ORR达到 34.7%，中位 PFS 为 4.2 个月，1 年 OS 率为57.2%，HL-085 的疗效因而得到进一步佐证。1.3证据等级前移替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1 单抗（肢端型黑色素瘤一线由级改为级）在肢端型黑色素瘤的一线治疗中，替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1 单抗的三药联合治疗证据等级由级前移为级。既往在肢端型黑色素瘤治疗中，单纯免疫治疗或联合靶向治疗的效果都难以令人满意9-10，而去年 ASCO 会议上公布了我国研究者主导的一项替莫唑胺联合阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肢端型黑色素瘤的期临床研究数据11。研究纳入的 48 例患者 ORR 达到 66.7%，1年 OS 率达到 91.6%，1 年 PFS 率为 65.1%，中位PFS 为 18.4 个月，中位 OS 未达到12。该研究显示出三药联合方案优于单纯免疫治疗或联合靶向治疗的积极抗肿瘤活性，为肢端型黑色素瘤的治疗提供了目前最优方案。相信随着期对照临床研究的推进，三药联合的治疗方案也有望在未来进一步获得证据前移。2辅助/新辅助治疗进一步探索帕博利珠单抗抗肿瘤潜能2.1皮肤型黑色素瘤BC 期辅助治疗新增帕博利珠单抗为级证据推荐（1 类证据）以及肢端型黑色素瘤新增帕博利珠单抗为级推荐黑色素瘤的辅助治疗经历了白介素和大剂量干扰素13，而后随着 CHECKMATE-23814和KEYNOTE-05415研究让 PD-1 成为重要的辅助治疗手段，COMBI-AD 研究为 BRAF 突变的期511实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 6 期 患者提供了达拉非尼联合曲美替尼的靶向治疗模式16。既往研究已证实，帕博利珠单抗用于期黑色素瘤患者术后辅助治疗能降低复发风险，而KEYNOTE-716 研究数据的公布将这个群体扩展到BC 期17。该研究是一项评价帕博利珠单抗对比安慰剂用于BC 期黑色素瘤患者辅助治疗疗效的期临床研究。中期研究结果显示，中位随访 27.4 个月后，相较于安慰剂，帕博利珠单抗降低患者远处转移风险 36%（HR=0.64）；在 2 年无复发生存率方面，帕博利珠单抗辅助治疗组为81.2%，安慰剂组为 72.8%（HR=0.64）。该研究的39.4 个月的随访数据也在今年 ASCO 大会上发布：帕博利珠单抗和安慰剂治疗的患者的中位无远处转移生存期均未达到，帕博利珠单抗治疗组的 3 年无远处转移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）率为 84.4%，3 年无复发生存（relapse-free survival，RFS）率为 76.2%，对比安慰剂进一步降低远处转移风险 41%（HR=0.59），降低复发风险38%（HR=0.62）。本次 CSCO 指南的更新基于该项研究结果将帕博利珠单抗列入BC 期皮肤型及肢端型黑色素瘤的辅助治疗推荐；因尚缺乏国内研究数据，BC 期皮肤型黑色素瘤新增帕博利珠单抗为级推荐，肢端型黑色素瘤新增帕博利珠单抗为级推荐。2.2皮肤型黑色素瘤期患者新辅助治疗新增帕博利珠单抗为 3 类证据推荐在辅助治疗领域中 PD-1 早已在多个瘤种中被证实可以减少复发转移，但在黑色素瘤的新辅助治疗领域中 PD-1 的作用一直未有阳性结果证实，今年 SWOG-1801 研究改变了这一现状18。SWOG-1801 研究纳入 313 例BD 及期可切除的黑色素瘤患者，其中皮肤型黑色素瘤为绝大多数，随机 1 1 分组为新辅助联合辅助治疗组以及仅辅助治疗组，新辅助联合辅助治疗组患者在术前接受 3 个周期的帕博利珠单抗辅助治疗，术后接受 15 个周期的辅助治疗。辅助治疗组则在术后接受 18 个周期的帕博利珠单抗辅助治疗。该研究主要终点为无事件生存期（event free survival，EFS），最终经14.7 个月的随访，新辅助联合辅助治疗组的 EFS较辅助治疗组延长（HR=0.58，95%CI：0.390.87，P=0.044），且经新辅助治疗后有 6%的患者达到完全缓解（complete remission，CR），41%达到部分缓解（partial remission，PR）,这项研究将皮肤型黑色素瘤的治疗延展到了术前19。但该研究目前样本量相对较少且缺乏中国黑色素瘤的临床数据，因此本次 CSCO 指南更新将皮肤型黑色素瘤期患者新辅助 PD-1 新增为 3 类证据推荐。另外该研究纳入的患者多数为皮肤型黑色素瘤，在黏膜型及肢端型黑色素瘤中难以作为参考依据，因此黏膜型及肢端型的新辅助治疗仍有待免疫联合治疗方向的进一步探索。3结语随着国内外黑色素瘤的临床研究不断深入，现有治疗手段的潜力得以继续挖掘，更多的治疗靶点也在持续探索，新药的研究源源不断涌现。CSCO 指南基于循证医学证据，吸纳国内外最新研究进展的精华，并结合中国黑色素瘤患者的实际情况，制定了详细且具体可行的诊疗推荐，使得临床医师能够根据患者病情得到科学的临床决策支持，患者也因此能够得到个体化的精准治疗。参考文献：1 Zhou MG,Wang HD,Zeng XY,et al.Mortality,morbidity,and risk factors in China and its provinces,1990-2017:A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017J.Lancet,2019,394(10204):1145-1158.2 Chi ZH,Li SM,Sheng XN,et al.Clinical presentation,histology,and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese:A study of 522 consecutive casesJ.BMC Can-cer,2011,11:85.3 Dhillon S.Pucotenlimab:First approvalJ.Drugs,2022,82(15):1557-1564.4 Cui CL,Chen Y,Luo ZG,et al.Safety and efficacy of pu-cotenlimab(HX008)-a humanized immunoglobulin G4 monoclonal antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma:A single-arm,multicenter,phase studyJ.BMC Cancer,2023,23(1):121.5 Wang X,Luo ZG,Chen J,et al.First-in-human phase dose-escalation and dose-expansion trial of the selective MEK inhibitor HL-085 in patients with advanced mel-anoma harboring NRAS mutationsJ.BMC Med,2023,21(1):2.6 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南 2021M.北京:人民卫生出版社,2021.7 Cheng Y,Tian HQ.Current development status of MEK inhibitorsJ.Molecules,2017,22(10):1551.8 Zhao Q,Wang T,Wang HH,et al.Phase pharmaco-kinetic study of an oral,small-molecule MEK inhibitor 512Journal of Practical Oncology Vol.38No.6 tunlametinib in patients with advanced NRAS mutant melanomaJ.Front Pharmacol,2022,13:1039416.9 Tang BX,Chi ZH,Chen YB,et al.Safety,efficacy,and biomarker analysis of toripalimab in previously treated advanced melanoma:Results of the POLARIS-01 multi-center phase trialJ.Clin Cancer Res,2020,26(16):4250-4259.10 Wang X,Wu XW,Yang Y,et al.Apatinib combined with camrelizumab in advanced acral melanoma patients:an open-label,single-arm phase 2 trialJ.Eur J Cancer,2023,182:57-65.11 Mao LL,Lian B,Li CL,et al.Camrelizumab plus apatinib and temozolomide as first-line treatment in patients with advanced acral melanoma:The CAP 03 phase 2 nonran-domized clinical trialJ.JAMA Oncol,2023:e231363.12 Mao LL,Qi ZH,Zhang L,et al.Immunotherapy in acral and mucosal melanoma:Current status and future direc-tionsJ.Front Immunol,2021,12:680407.13 Hillner BE,Kirkwood JM,Atkins MB,et al.Economic analysis of adjuvant interferon alfa-2b in high-risk melano-ma based on projections from Eastern Cooperative Oncology Group 1684J.J Clin Oncol,1997,15(6):2351-2358.14 Weber J,Mandala M,Del Vecchio M,et al.Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage or melanomaJ.N Engl J Med,2017,377(19):1824-1835.15 Eggermont AMM,Blank CU,Mandal M,et al.Adju-vant pembrolizumab versus placebo in resected stage melanoma(EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054):Distant metastasis-free survival results from a double-blind,ran-domised,controlled,phase 3 trialJ.Lancet Oncol,2021,22(5):643-654.16 Long GV,Hauschild A,Santinami M,et al.Adjuvant dab-rafenib plus trametinib in stage BRAF-mutated mela-nomaJ.N Engl J Med,2017,377(19):1813-1823.17 Luke JJ,Rutkowski P,Queirolo P,et al.Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage B or C melanoma(KEYNOTE-716):A ran-domised,double-blind,phase 3 trialJ.Lancet,2022,399(10336):1718-1729.18 Patel SP,Othus M,Chen YB,et al.Neoadjuvant-adju-vant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced mela-nomaJ.N Engl J Med,2023,388(9):813-823.19 Long GV,Menzies AM,Scolyer RA.Neoadjuvant check-point immunotherapy and melanoma:The time is nowJ.J Clin Oncol,2023,41(17):3236-3248.（收稿日期：2023-06-12）读者作者编者实用肿瘤杂志列为浙江大学国内一级刊物实用肿瘤杂志是由中华人民共和国教育部主管、浙江大学主办的肿瘤专业学术性期刊，已被众多国内外知名数据库收录。目前实用肿瘤杂志已被作为浙江大学国内一级刊物统计。感谢大家一直以来对期刊的支持与厚爱！欢迎广大作者与读者继续踊跃投稿及订阅！本刊编辑部