软组织肿瘤诊治专家指南.doc

躯干四肢软组织肉瘤诊治指南
（2012版）
第一部分 概述
软组织肉瘤是指发生在间叶组织如纤维组织、脂肪组织、肌肉组织、滑膜组织、血管及淋巴管等的恶性肿瘤，最常见的依次是恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等。STS发病率较低，约为1~2/10万，但近年逐渐增多。由于不被公众甚至非专科医师所认识，往往发现时比较晚，或者局部已行多次手术，给规范治疗带来较大困难。中高度恶性患者约半数出现转移，I，II，III，IV期患者5年存活率分别为90%，70%，50%和10%[1]。目前软组织肉瘤手术仍为最重要的治疗手段，结合化疗、放疗等综合治疗措施，总体5年存活率约50%-60%[2,3]。
第二部分 诊断
1、 查体：一般根据肿物的部位、大小、边界、活动度、有无压痛、皮温和伴随症状等七个方面对肿物进行初步定性。
2、 影像学：B-us、CT、MRI、PET-CT、血管造影等。四肢软组织肉瘤首选MRI检查而非CT。高危患者（>5cm，位置深在，高度恶性）应行胸部CT而非CR检查以除外肺转移。
3、 活检：软组织肉瘤活检，包括针吸活检和切开活检。针吸活检准确率约85%，肿瘤位置较浅的时候，一般由临床医师实施，位置深的可实施CT或B超引导下针吸。针吸困难或针吸失败，则需要实施手术切开活检。滑膜肉瘤，上皮样肉瘤及透明细胞肉瘤等应检查区域淋巴结情况。
4、 分子遗传学：如滑膜肉瘤的SSX-SYT融合基因，透明细胞肉瘤及原始神经外胚瘤等均存在特异性基因变异。
第三部分 临床评估
1、 分期：
2010年AJCC第七版软组织肉瘤分期【4】
原发肿瘤（T）：
Tx：原发肿瘤无法评估
T0：无原发肿瘤证据
T1：原发肿瘤最大径不超过5cm
T1a：表浅肿瘤
T1b：深部肿瘤
T2：原发肿瘤最大径超过5cm
T2a：表浅肿瘤
T2b：深部肿瘤
注：表浅肿瘤指肿物位于深筋膜浅层而未侵入该筋膜，深部肿瘤指肿物位于深筋膜深层或侵犯深筋膜两侧。腹膜后、盆腔及纵膈均为深部。
区域淋巴结（N）：
Nx：区域淋巴结无法评估
No：无区域淋巴结转移
N1：区域淋巴结转移
注：存在淋巴结转移，而无远处转移者，为III期。
远处转移（M）
Mo：无远处转移
M1：有远处转移
组织学分级（G）：
GX：无法评价组织学分级
G1：1级
G2：2级
G3：3级

TNM分期
I期:
IA: T1a,T1b N0 M0 G1, GX
IB: T2a,T2b N0 M0 G1, GX
II期:
IIA: T1a,T1b N0 M0 G2, G3
IIB: T2a,T2b N0 M0 G2
III期:
T2a,T2b N0 M0 G3
Any T N1 M0 Any G
检查治疗参见流程第2页
IV期:
Any T Any N M1 Any G
2、 可切除性的评价：
手术治疗的目的是获得R0切除，并最大限度的保留功能。术前应该由经验丰富的外科医师对患者进行整体评估。只有在患者要求截肢或者肿瘤整块切除后会导致患肢功能不优于假肢的情况下才考虑截肢。随着现代外科技术和理念的进步，既往保肢的禁忌症已不再应用，如血管的受累可通过自体血管或人工血管置换，神经的受累可以通过神经外膜的剥除和灭活，甚至有时候即使神经切除残肢也可通过矫形支具的使用获得优于假肢的功能。骨骼的侵犯可以通过切除及重建的方法来获得满意的切缘，在局部软组织广泛受累的情况下还可以通过游离肌皮瓣的修复重建来获得满意的创面覆盖。NCCN的最新指南根据软组织肉瘤可否切除给出了不同的临床路径，但迄今尚无关于软组织肉瘤可切除性的定义，且由于不同的中心和地区在外科技术，设备、理念以及患者意愿等多方面具有差异，因而对软组织肉瘤是否可切除存在不同的评价。目前普遍接受的安全切缘可缩小到1cm【5】，而术中放疗、后装放疗、粒子植入等治疗方法在保留重要结构从而切缘<1cm时亦可用于辅助治疗来提高局部控制率。因此肢体软组织肉瘤可切除是一个术前的概念，其定义应该是：整合综合治疗的手段，预计能获得安全切缘和能保留可接受的肢体功能。

第三部分 治疗流程

图一 I期软组织肉瘤治疗流程

图二 II/III期软组织肉瘤治疗流程

图三 复发和转移的软组织肉瘤治疗流程
第四部分 手术治疗
保肢手术已成为大多数肉瘤的标准初始治疗。根治性的手术是将肿瘤完整的连同活检途径和周围1cm以上的正常组织大块切除。必须在肉眼未受肿瘤侵润的层次内进行分离，如果肿瘤邻近或压迫主要的血管神经，只要血管未受肿瘤浸润，神经未超过270˚受肿瘤包绕，可以在切除血管外膜或神经束膜后保留这些结构【6】。无需常规进行整个解剖间室的切除。如果在邻近骨、血管神经的部位肉眼或镜下切缘阳性，应该在瘤床放置银夹以指导术后放疗，或者取得家属的知情同意后进行血管置换或神经切除。如果要放置负压引流，引流管的皮肤出口应临近手术切口(可能需要再次手术切除或放疗)。
虽然接受术前放疗的患者可以切缘较小，但还是建议手术时应该有适当的阴性切缘。在评价切除标本时，外科医生及病理医生都应该记录切缘情况。如果最终的病理结果提示切缘阳性，只要不会带来明显的功能障碍，都强烈建议再次手术切除，以获得阴性切缘。对临近骨、重要血管神经而镜下切缘阳性者，应该进行辅助放疗。
截肢并不能改善肢体STS的转移控制率和疾病相关生存。保肢联合放疗是肢体STS有效的治疗方法，只有在某些特定的情况下才考虑截肢。在截肢前，应该由经验丰富的外科医师对STS的可切除性进行评估，同时考虑患者的一般状态、年龄、肿瘤的部位、组织学分型及治疗意愿。

第五部分 化疗作用及方案
化疗在软组织肉瘤中的地位仍存争议，由于一直以来缺乏化疗能改善总生存的I类证据，作为辅助治疗，化疗的重要性未得到广泛肯定。现有证据表明，在横纹肌肉瘤，血管肉瘤，滑膜肉瘤及脂肪肉瘤中均存在化疗有效的方案或者药物【7-10】。随着人们对不同亚型肉瘤化疗敏感性的认识，化疗的作用也会越来越得到认识。

表一 软组织肉瘤的化疗敏感度【5】
相对敏感度
肉瘤类型
化疗为主
尤文肉瘤
胚胎性/滤泡性横纹肌肉瘤
高度敏感
滑膜肉瘤
黏液性/圆细胞脂肪肉瘤
子宫平滑肌肉瘤
中度敏感
多形性脂肪肉瘤
黏液纤维肉瘤
上皮样肉瘤
多形性横纹肌肉瘤
平滑肌肉瘤
恶性外周神经鞘膜瘤
血管肉瘤
促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤
头皮和面部的血管肉瘤
较不敏感
去分化脂肪肉瘤
透明细胞肉瘤
极不敏感
腺泡状软组织肉瘤
骨外黏液性软骨肉瘤

术前化疗应用范围：
化疗疗效显著（高度敏感和化疗为主）的软组织肉瘤，可能通过术前化疗使手术易于切除和保留更好功能。
化疗中度敏感，预计术后肢体功能不佳或无法一期切除者可尝试术前化疗。
Ⅳ期患者姑息性手术前需术前化疗。
常规化疗效果不佳可通过肢体隔离热灌注化疗来提高保肢率。

术后辅助化疗：
高危患者（肿瘤>5cm，深在，高度恶性）[11]
G3肿瘤（FNCLCC）[12]
高度恶性R2切除（包括术中肿瘤破溃）

化疗方案：
表二 STS不同病理亚型临床用药策略【13】
病理亚型
有效药物
治疗方案
普通型
ADM
EPI
IFO
DTIC
GEM
TMZ
AIM(ADM+IFO+Mesna)
MAID(Mesna+ADM+IFO+DTIC)
IFO+EPI+Mesna
GEM+TXT

血管肉瘤

PTX
TXT
VNR
Sorafenib
Sunitinib
Bevacizumab
一线：PTX/TXT
二线：ADM+IFO
韧带样瘤（纤维瘤病）
他莫昔芬
低剂量IFN
Imatinib
MTX+VLB
ADM为基础的方案
胃肠道间质瘤(GIST)
一线：Imatinib
二线：Sunitinib
三线：Sorafenib

孤立性纤维瘤(SFT)
血管外皮瘤
Sunitinib

一线：Sunitinib
二线：Bevacizumab+TMZ
腺泡状软组织肉瘤(ASPS)
Sunitinib

绒毛结节性滑膜炎(PVNS)
恶性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）
Imatinib

血管周上皮样细胞瘤（PEComa）
复发性血管平滑肌脂肪瘤
淋巴管平滑肌瘤病
Sirolimus

脊索瘤
Erlotinib
Imatinib
Sunitinib
Erlotinib+Cetuximab
Imatinib+DDP
Imatinib+Sirolimus
骨肉瘤（OS）
恶性纤维组织细胞瘤(MFH)/未分化多形性肉瘤（UPS）
去分化软骨肉瘤
ADM/EPI
IFO
DDP
MTX
VP-16
GEM
TXT
CTX
TPT
一线：ADM+DDP
HD-MTX+ADM+DDP(MAP)
HD-MTX+ADM+DDP+IFO
IFO+VP-16
IFO+EPI+DDP

二线：GEM
GEM+TXT
CTX+VP-16
CTX+TPT
IFO+VP-16
IFO+VP-16+CBP
HD-MTX+VP-16+IFO
尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(EWS/PNET)
间叶性软骨肉瘤
ADM
IFO
CTX
VCR
VP-16
TPT
CPT-11
TMZ
GEM
TXT
一线（原发、新辅助和辅助化疗）：
VAC/IE(VCR+ADM+CTX/IFO+VP-16)
VAI(VCR+ADM+IFO)
VIDE(VCR+IFO+ADM+VP-16)

一线（转移性肿瘤）：
CVD(CTX+VCR+ADM)
VAC/IE(VCR+ADM+CTX/IFO+VP-16)
VAI(VCR+ADM+IFO)
VIDE(VCR+IFO+ADM+VP-16)

二线（复发、难治肿瘤）：
CTX+TPT
TMZ+CPT-11
IFO+VP-16
IFO+VP-16+CBP
GEM+TXT
平滑肌肉瘤
ADM
Trabectedin
GEM
TXT
TMZ
DTIC

非子宫平滑肌肉瘤
一线：ADM
二线：GEM+TXT
Trabectedin

子宫平滑肌肉瘤
一线：GEM+TXT
二线：ADM
三线：Trabectedin
四线：TMZ
脂肪肉瘤
ADM
IFO
DTIC
Trabectedin
一线：ADM+IFO+DTIC+Mesna
二线：Trabectedin
滑膜肉瘤
ADM
IFO
Trabectedin
Pazopanib
一线：ADM+IFO
二线：HD-IFO
三线：Trabectedin
隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）
Imatinib

横纹肌肉瘤
VCR
ACT-D
CTX
CPT-11
TPT
VNR
VA(VCR+ACT-D)
VAC(VCR+ACT-D+CTX)
CPT-11+VCR
CTX+VNR
CTX+TPT
恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）
ADM
IFO
VP-16
CBP
一线：ADM+IFO
二线：VP-16+IFO
VP-16+CBP
常用联合用药具体方案：
（1）AIM(ADM+IFO+Mesna)方案
阿霉素（ADM）：75 mg/m2 ，静注或静滴，第1天
异环磷酰胺（IFO）（常规剂量）：2 g/m2，静滴，第1-5天
美司钠（Mesna）：0.4 g/m2，IFO静滴开始0、4、8h各静注1次，第1-5天
21天为1周期
（2）MAID(Mesna+ADM+IFO+DTIC) 方案
阿霉素（ADM）：75 mg/m2 ，静注或静滴，第1天
异环磷酰胺（IFO）（常规剂量）：2 g/m2，静滴，第1-5天
美司钠（Mesna）：0.4 g/m2，IFO静滴开始0、4、8h各静注1次，第1-5天
氮烯咪胺（DTIC）：250 mg/m2，静滴，第1-5天
21天为1周期
（3）GT（GEM+TXT）方案
吉西他滨（GEM）：0.8-1.2 g/m2，静滴，第1、8天
多西他赛（TXT）：75 mg/m2，静滴，第1天
21天为1周期

第六部分 放疗
放疗可以消灭亚临床和微小残留病灶。在NCI 一项随机对照试验也发现单纯保肢治疗局部复发率高达22%，而辅助放疗后可降低至5%以下[14]。由此NCCN指南推荐对高度恶性，或者低度恶性但肿瘤>5cm，或切缘阳性者进行辅助放疗。初次手术不规范或术后出现复发者亦应进行辅助放疗。新辅助放疗与辅助放疗相比在局部控制与预防远处转移方面几无差异[15]，但不管肿瘤对放疗是否敏感，术前放疗都能够使肿瘤的假包膜增厚，简化手术操作，降低复发风险。主要缺点是明显增加伤口并发症的发生（35% Vs 17%）。对于肢体软组织肉瘤累及重要神经血管者，可能通过术前放疗能获得保肢和较好的术后功能。由于术后放疗可能导致更多的纤维化和关节僵硬，因此对于上肢的软组织肉瘤，可考虑术前放疗，而对于下肢尤其是大腿近端的软组织肉瘤，为避免伤口并发症可采用术后放疗[16]。
软组织肉瘤术后放疗的适应症：
1）高度恶性T2软组织肉瘤术后放疗是常规治疗。T1肿瘤切缘<1cm或切缘阳性又不能补充手术，应行术后放疗[17]。
2）低度恶性术后放疗有争议，推荐：T2(>5cm)，或切缘阳性[14]。

第七部分 随访
随访对于发现可治愈的复发病灶非常重要。但是，关于有效随访方案的文献还很少。本指南提出了一个比较谨慎的随访流程，以避免过度检查。高度恶性、较大的肿瘤转移风险较高，所以随访应该更加详细，尤其是手术后3年内。对于原发部位，应根据复发风险定期进行影响学检查，包括MRI，CT或超声。但是，当用于体格检查就能很好地随访时，就不需要进行影像学检查。10年以后的复发的风险很小，此时随访应该个体化。
Ⅰ期肿瘤：
术后2-3年内每3-6月复查。胸部检查应该每6-12月进行一次。
Ⅱ-Ⅳ期肿瘤：
术后2-3年内每3-6月复诊并进行胸部影像学检查，之后2年内每6月复查，之后每年复查一次。因为这些患者的复发风险终身存在，所以应该进行长期随访，包括MRI或CT扫描。当存在其它因素（如瘢痕、肺气肿等）很难直接根据胸片明确诊断时，应该进行胸部CT检查。

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