降压药物的合理选择与价效比分析.docx

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降压药物的合理选择与价效比分析北京协和医院朱文玲价格越便宜的降压药就越经济吗？　　我国 18 岁以上人群的高血压患病率达 18.8%，然而,2002 年知晓率、治疗率和控制率的统计分别为 30.2%，14.7% 和 6.1% 。为了提高这三个率，我们任重而道远。 2004 年中国高血压防治指南的公布对指导合理治疗高血压具有重要的临床意义。 2004 年中国高血压防治指南表1高血压定义及分类表2高血压危险分层影响高血压预后的因素： (一)心血管病的危险因素包括收缩压和舒张压水平（1-3 级），男性 >55 岁，女性 >65 岁，吸烟，血脂异常（TC ≥ 220mg/dl 或 LDL-C>130mg/dl 或 HDL-C<40mg/dl），早发心血管病家族史（一级亲属，发病年龄 <50 岁），腹型肥胖（WC 男性≥ 82cm，女性≥ 80cm）和肥胖（BMI ≥ 28kg /m 2） ,C 反应蛋白≥ 1mg/dl 。 (二)靶器官损害 (TOD) 包括左心室肥厚（心电图、超声心动图或 X 线），超声显示有动脉壁增厚（颈动脉超声 IMT ≥ 0.9mm）或动脉粥样硬化性斑块，血清肌酐轻度升高（男性 1.3-1.5mg/dl，女性 1.2-1.4mg/dl），微量白蛋白尿（30-200mg/24h，白蛋白/肌酐：男性≥ 22mg/g，女性≥ 31mg/g） (三)并存的临床情况（ACC）包括脑血管病（缺血性卒中史，脑出血史，短暂性脑缺血发作 TIA 史），心脏疾病（心肌梗死史，心绞痛，冠状动脉血运重建，充血性心力衰竭），肾脏疾病（糖尿病肾病，肾功能受损，血清肌酐男性 >1.5mg/dl，女性 >1.4mg/dl），蛋白尿 >300mg/24h，肾功能衰竭（血肌酐 >2.0mg/dl），糖尿病（空腹血糖≥ 126mg/dl，餐后血糖≥ 200mg/dl），外周血管疾病，视网膜病变（出血或渗出，视乳头水肿）。高血压治疗应根据治疗目标，达标要求，危险分层及靶器官保护来进行治疗。高血压治疗原则高血压治疗目标一般人的降压要求为 BP<140/90mmHg，老年人 BP<150/90mmHg，糖尿病肾病患者 BP<130/80mmHg 。高血压患者首先从降压治疗中获益，故降压是高血压使 30%-60% 的患者达标，两药合用达标率达 70%-80%，而且可减少药物剂量和不良反应。危险分层的治疗原则为低中危患者先采用非药物治疗，高危及很高危患者应尽早药物治疗。靶器官保护方面，应考虑存在心血管疾病和糖尿病的适应证，如心力衰竭时可选用 ACEI 或 ARB，利尿剂,β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂；心肌梗死后选用 ACEI，β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂；冠心病时用 ACEI，β受体阻滞剂和长效 CCB；糖尿病患者应用 CCB，ACEI 或 ARB，必要时联合应用 β受体阻滞剂和小剂量利尿剂；慢性肾病时用 ACEI 或 ARB 或二者合用；预防脑卒中复发可用 ACEI 。降压药的选择主要取决于药物对患者的降压效果和不良反应。 5 类常用降压药的选用对每个具体病人来说，能有效控制血压，并适宜长期治疗的药物就是合理的选择。在用药过程中还应考虑患者的靶器官受损情况和有无糖尿病，血脂、尿酸等代谢异常以及降压药和其他药物之间的相互作用。影响药物选择的因素还有患者的承受能力针对当前我国经济现状高血压治疗率低的情况，尽可能在一般高血压患者中推荐使用低廉的降压药，首先提高治疗率，然后在此基础上，再逐步提高控制率。临床医师可选择利尿剂、β受体阻滞剂、CCB 、ACEI 或 ARB 等作为一线降压药。利尿剂主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或合并心衰。但痛风禁用，糖尿病和高脂血症慎用。小剂量可避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。药物可选用双氢氯噻嗪 12.5mg/d，吲达帕胺 1.25mg 或 2.5mg/d，速尿仅用于肾功能衰竭时。 β受体阻滞剂主要用于轻中度高血压，尤其是静息时心率较快的中青年患者或合并心绞痛者。房室传导阻滞，哮喘，慢性阻塞性肺病，及外周血管病禁用，胰岛素依赖性糖尿病慎用。药物有美托洛尔（50mg 2/d），阿替洛尔（25mg 1-2/d），比索洛尔（2.5mg-5mg/d）。 β受体阻滞剂用于心衰时的用法和降压治疗完全不同。钙拮抗剂可用于各种轻中度高血压，尤其是老年高血压合并稳定性心绞痛时。房室传导阻滞，或心衰禁用非二氢吡啶类 CCB 。不稳定性心绞痛和急性心肌梗死禁用短效二氢吡啶类 CCB，优先选择长效制剂，如非洛地平缓释片 5mg-10mg/d，硝苯地平控释片 30mg/d，氨氯地平 5mg/d 或拉息地平 4mg-6mg/d 。血管紧张素转换酶抑制剂可用于轻中度高血压，单用有效率为 70%。临床合并下列情况时 ACEI 发挥良好作用：（1）左室肥厚（2）心肌梗死（MI），高血压伴或不伴心衰的心肌梗死临床试验中,ACEI 可改善预后，降低病死率。 ACEI 已列为 MI 后二级预防的基本治疗。（3）心功能不全,ACEI 可降低症状性心衰病死率 27%。 LVEF<40% 的 MI 无症状的病人也能从 ACEI 治疗中获益。（4）肾功能损害,ACEI 可增加肾小球滤过率和肾血流量，降低高血压伴糖尿病的微量蛋白尿，减缓肌酐清除率的下降，长期使用可延缓糖尿病慢性肾功能衰竭的发生和进展。常用的 ACEI 有卡托普利 12.5mg-25mg 2-3/d，依那普利 5mg-10mg 2/d，培多普利 4mg-8mg/d，西拉普利 2.5mg-5mg/d，苯那普利 10mg-20mg/d，雷米普利 2.5mg-5mg/d，赖诺普利 20mg-40mg/d 及福辛普利 10mg/d 。妊娠、双侧肾动脉狭窄、肾功能严重损害（血清肌酐 >3mg/dl）禁用。血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明，氯沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI （依那普利）、β受体阻滞剂（阿替洛尔）比较，各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周，降压药效相似。而氯沙坦副作用较少，耐受好。临床研究证明 ARB，包括氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦均有保护肾脏的作用，可减少尿微量蛋白，延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d，缬沙坦 80mg-160mg/d，厄贝沙坦 150mg-300mg/d，坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同，可用于 ACEI 发生咳嗽者。降压药的联合应用近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。另一种联合用药是采用固定的复方制剂，其优点是用药方便，减少药物数量，有利于提高患者的顺应性。 1959 年以来，我国研制生产的复方降压片，降压 0 号，多采纳 60-70 年代阶梯治疗的药物，以利血平和双氢克尿噻为核心。其降压有一定效果，服药方便，价格低廉，受到高血压病人的欢迎，在基层人群高血压防治中起了一定作用。当前应研制新的更为合理配伍的复方降压药，以适应新的高血压防治指南的要求。高血压药物治疗的成本- 效果分析治疗高血压的经济学评价中，成本- 效果分析是最常用的方法，成本（C）用货币单位；效果（E）用临床单位或生物学单位。治疗心血管病的 1 年成本等于治疗费用减去因减少心血管病并发症所节约的费用，而效果常用增加的获得的生命年数表示。 C/E 比值 =1 年成本/增加的获得的生命年数。 C/E 比值表示每获得一个生命年所需支付的 1 年成本，显然，这个比值越小越好。影响高血压的经济学因素： ·患者的危险水平 . 愈是高危患者，从降压治疗中愈受益。 ·年龄中年患者的 C/E 比值较老年患者高，预防 1 例非致命性事件或死亡所需治疗的人数大约是老年人的 3-4 倍。 ·药物的临床疗效，血压控制水平，对临床终点事件的影响。 ·治疗的依从性和安全性。在考虑价效比时，药物的价格不容忽视，然而，降压药的费用仅仅是高血压治疗成本的一部分，还包括不良反应的处理，降低高危人群的并发症以及随访和监测费用。当前一线抗高血压药物按药物的平均价格由低到高排序依次为 : ·噻嗪类利尿剂 ·β受体阻滞剂 ·ACEI ·钙拮抗剂 ·ARB 轻中度高血压患者属于心血管的低中危人群，而降压治疗的益处来自于血压降低本身，药价低廉的降压药治疗可达到理想的价效比。在处理高血压高危病人时就不一样，美国 JNC7 和欧洲高血压指南（2003 年）提出合并糖尿病肾脏损害时血压应降至 130/80mmHg 以下，合并蛋白尿时血压应降至 120/75mmHg 以下。价效比越小，越经济，而不是药费越便宜越好。 HOT 研究表明，高血压患者的舒张压降至 80mmHg 以下较 90mmHg 以下进一步降低心血管事件 51% 。为了血压达标需要几种降压药物联合应用,HOT 研究中，为了达到 BP<80mmHg，平均用药需 3.2 种。新的指南强调 ACEI，ARB 是高血压合并肾脏损害及糖尿病的强适应证，十分影响价效比。 Elliott 综合 60 岁以上合并糖尿病的资料，比较 BP<140/90mmHg 和 <130/85mmHg 二种不同目标，进行价效比分析，发现 <130/85mmHg 组的降压药费用每年增加 414 美元，但处理脑卒中，心衰和终末期肾病的费用减少，结果增加了 0.48 个生命年，总体费用反而减少 1450 美元。 REIN 研究表明高血压肾病患者应用雷米普利治疗 1 年，减少透析的费用而节约成本 42185 美元。 ACEI，ARB 和长效钙拮抗剂作为高血压高危人群的强适应证以及为了强化血压的控制而联合用药，看来增加了药物费用，但因减少了并发症的处理反而节省了总体成本，还能延长患者的生存时间，实际上具有良好的价效比。总之，高血压药物的经济学评价不仅涉及药物价格，还应包括患者的危险水平，降压效果，对临床终点事件的影响以及治疗的依从性和安全性等。因此，仅关注药物的价格是不够的，还应重视整体的成本和价效比。合理的联合用药组合 ·ACEI （或 ARB）与利尿剂 ·CCB 与 β受体阻滞剂 ·ACEI 与 CCB ·利尿剂与 β受体阻滞剂 ·α受体阻滞剂与 β受体阻滞剂。抗高血压药物的合理应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在治疗高血压中的应用北京大学第三医院郭静萱是否所有的ACEI类药物都是一样的呢？　　ACEI 是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物，并且国内外有很多有关 ACEI 治疗高血压的临床研究，人们对 ACEI 在治疗高血压或其它心血管疾病中重要作用的认识也不断提高，下面就 ACEI 在治疗高血压中的应用作简要的概述。不同类别的ＡＣＥＩ有结构和药理学差异目前开发出的 ACEI，根据 ACE 上锌离子配体（巯基、羧基、磷酰基）的不同，可以分为三大类。分子结构的不同会影响其药代动力学特点如组织分布和清除方式，从而对各种器官功能产生不同的作用。而各种 ACEI 的组织亲和力不同，会导致不同的临床疗效。表 ACEI 分类 ACEI 的双系统保护发挥降压和靶器官保护作用 ACEI 发挥降低血压的主要作用机制是显著降低循环中的 AII 水平，从而消除 AII 对血管的直接收缩。不同的 ACEI 抑制血管壁和多种组织（如脑、心脏、肾）中 ACE 活性显著不同，组织亲和力的 ACEI 因其对 ACE 抑制力强，进而能更好地改善血管内皮功能，保护靶器官。 ACEI 同时作用于 RAS 和激肽释放酶 - 激肽系统（KKS），发挥双系统保护作用 ACEI 的双系统保护作用除了通过减轻血管收缩之外，ACEI 可能通过以下机制发挥抗高血压作用： 1.减少醛固酮分泌，从而促进钠排泄或至少减轻血压降低时的反应性肾钠潴留。 2.增加 11β羟类固醇脱氢酶 -2 的活性，从而防止非选择性盐皮质激素受体与氢化可的松结合而增加肾钠排泄。 3.抑制血管扩张后的交感神经系统激活。 4.抑制内源性内皮素的分泌 5.改善内皮功能失调 ACEI 组织亲和力与内皮功能保护作用一项对内皮功能与心血管事件关系进行的研究，通过五年随访，发现内皮功能正常的病人预后要好于内皮功能不良的病人，内皮功能正常的病人需要冠脉造影， PCI 的比例为 7%，而内皮功能不良的病人为 37%，需要 CABG 的比例分别为 0% 和 15%，具有极显著性差异。同时心梗的发生率分别为 11% 和 20% 。研究者认为，内皮功能不良是心血管事件的独立预测因子，而血流介导的血管扩张（FMD）可用来预测长期心血管事件的危险性。在另一项研究中，Heitzer 等也证明了内皮功能和氧化应激可预测 CAD 病人的危险性。在 4.5 年的随访中发现，对乙酰胆碱反应差（内皮功能不良），心血管事件发生率高，但 Vit C 可使预后得到改善。研究者认为，乙酰胆碱诱导的血管扩张， VitC 的疗效，年龄可作为心血管事件的独立预测因子。 ACEI 可同时干预 RAS 和 KKS 系统，增加缓激肽和 Ang-（1-7)，拮抗 Ang Ⅱ的不良作用，改善内皮功能，减少氧化应激反应，保护靶器官。在一项 ACEI 与其他降压药在高血压病人对内皮功能作用的比较研究中发现，仅有 ACEI 能显著改善内皮功能，其他治疗组钙拮抗剂，β阻滞剂，利尿剂均与未治疗组无显著性差异。 Dzau 等认为组织 RAS 在心血管及肾脏疾病的发生发展中具有重要的作用。对组织 RAS 的阻断是 ACEI 作用的主要方面。不同 ACEI 对组织 ACE 的结合能力是不同的， ACEI 的疗效与其同组织 ACE 的亲和力有关，与组织 ACE 亲和力越高的 ACEI，对组织 ACE 的阻断越完全，疗效越好。各种ACEI之间也是有区别的，选择组织亲和力高的ACEI制剂能获得更好的临床疗效。在所有的 ACEI 中，羧基 ACEI 的组织亲和力较高，其中喹那普利、贝拉普利 ? 的亲和力最高；而巯基和膦酸基 ACEI 的组织亲和力较低。各种 ACEI 对组织 KKS 亲和力的排序与对组织 RAS 的亲和力完全相同，贝拉普利 = 喹那普利 > 雷米普利 > 培哚普利 > 福辛普利 > 卡托普利。 Horning 等的研究证明：高组织 KKS 亲和力的喹那普利能更好地提高缓激肽（BK）的生物利用度，增加 NO 、前列环素和 EDHF 的释放，优于低组织 KKS 亲和力的依那普利。高组织亲和力的 ACEI 对内皮功能的改善作用更强，如贝拉普利已在中国广泛应用了十多年，是国内可选用的 ACEI 中组织亲和力最高的 ACEI 。 ACEI是唯一拥有全部6项强适应证的药物。这一理论得到了多项临床试验的证实，例如 BANFF 试验 ACEI 在高血压治疗中具有重要地位大量临床试验结果证实 ACEI 可作为高血压治疗的一线治疗药物，对于具有合并症的高血压患者， JNC7 （美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会第 7 次报告）根据循证医学的证据，为六大类抗高血压药物推荐了强适应证，见下表。强适应证利尿剂 β受体阻滞剂 ACEI ARB CCB 醛固酮拮抗剂临床试验依据心力衰竭 ■ ■ ■ ■ ■ ACC/AHA 心衰指南,MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT, RALES 心肌梗死后 ■ ■ ■ ACC/AHA心梗后指南, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS 冠心病危险因素 ■ ■ ■ ■ ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE 糖尿病 ■ ■ ■ ■ ■ NKF-ADA 指南, UKPDS, ALLHAT 慢性肾病 ■ ■ NKF 指南, Captopril试验, RENAAL, IDNT, REIN, AASK 预防中风复发 ■ ■ PROGRES 缺血性心脏病：是高血压靶器官损害的最常见形式。急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或心肌梗死）的患者首选 ACEI，需要时可加用其他药物控制血压。心肌梗死后患者使用 ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大。 JNC 6 之后发表的 HOPE 研究（N Engl J Med 2000）的结果，确定了 ACEI 在对冠心病高危人群预防干预中的重要作用。 2003 年发表的 EUROPA 研究结果进一步证明高亲和力 ACEI 对于低危的冠心病患者同样具有显著的益处。在得到了众多理论与实践证实的基础之上，众多权威指南对 ACEI 的应用作出了推荐： • ACC/AHA 2001 年冠心病二级预防指南药物治疗：ACEI 可用于所有心肌梗死后病人 • ACC/AHA 2002 年稳定性心绞痛治疗指南指出：ACEI 可用于所有的冠心病患者（同时伴糖尿病和/或左室功能不全 ) • 2003 年美国药物预防心肌缺血患者心肌梗死和死亡的建议：ACEI 用于合并左室收缩功能障碍的冠心病患者； ACEI 用于冠心病或其他血管疾病患者； ACEI 用于治疗所有可疑心肌梗死史患者，并应及早用于高危稳定心绞痛患者（既往心肌梗死史，Killip II 级）；患冠心病或其他血管疾病的患者长期应用 ACEI 。 • 2004 年美国内科医师学院《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》：ACEI 常规应用于慢性稳定性心绞痛患者，以预防心肌梗死或死亡并减轻症状。心力衰竭：严格控制血压和胆固醇是高危 HF 患者的主要预防措施。心室功能不全却无症状的的患者，推荐使用 ACEI和β受体阻滞剂。有症状的心功能不全患者或终末期心脏病患者推荐使用 ACEI 。应重视ACEI与其他类别抗高血压药物的联合应用，固定剂量的复方制剂有利于提高病人的依从性。糖尿病高血压：对于糖尿病患者 ACEI 具有降低高血压，保护靶器官，改善胰岛素抵抗，改善动脉粥样硬化的作用。 2003 美国糖尿病学会（ADA）《糖尿病患者治疗标准》立场声明：ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂已被反复证明：对降低单纯高血压患者的心血管疾病（CVD）事件和中风尤其有益，因此初始治疗时应优先选用上述药物；对于 1 型糖尿病患者，无论其是否伴有高血压，无论蛋白尿多少，ACEI 均能延缓肾病进程（A 类证据）；对于 2 型糖尿病患者，伴高血压或微量蛋白尿， ACEI 可延缓大量蛋白尿的发生（A 类证据）。慢性肾脏疾病：慢性肾脏疾病的患者定义为（1）GFR<60 mL/min/per1.73m2（相应的肌酐水平男性>1.5mg/dL[>132.6μmol/L]，女性 >1.3 mg/dL [>114.9 μmol/L]）；（2）蛋白尿（>300 mg/d 或每克肌苷内白蛋白大于200mg) 。慢性肾病的治疗目标是延缓肾功能损害，预防 CVD 。这些患者中大多数有高血压，应严格控制血压，且通常需用 3 种或更多的药物来达到血压＜ 130/ 80 mm Hg 的目标。已证实 ACEI 有利于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展。使用 ACEI 仅可使血肌苷水平较基线值升高 35%，但除非有高钾血症出现，否则不是停药的指征。存在严重肾病（GFR ＜30 mL/min per 1.73m2，相应的血肌酐水平为 2.5-3.0 mg/dL [221-265 μmol/L 时 ]，须增加袢利尿剂的剂量并联合应用其他类药物。脑血管病：在急性中风时，迅速降压的风险和益处尚不清楚。在病人情况稳定或好转前，应把血压控制在中间水平（大约 160/100 mmHg）。 ACEI 和噻嗪类利尿剂联合应用可降低中风复发率。 ACEI 临床应用相关问题解析副作用与禁忌证 1. 副作用 • 咳嗽 • 低血压 • 肾功能恶化 • 血管神经性水肿 • 高血钾 • 皮肤反应 • 中性粒细胞减少 2. 禁忌症或慎用 • 妊娠（禁用） • 严重肾功能衰竭 [ 肌酐 >2.5-3.0mg/dl（220-265μmol/L）] • 高血钾 • 双侧肾动脉狭窄 • 低血压 • 严重主动脉狭窄或梗阻性心肌病 ACEI 用于长期治疗性高血压的基本优势 1.可用于治疗轻、中度高血压，即使血浆肾素水平不高的老年患者亦可奏效。 2.除部分病人可出现干咳不良反应外，耐受性良好，不影响病人生活质量。 3.不影响血糖、血尿酸、血胆固醇水平，且可减少新发糖尿病人数。 4.对消退左室肥厚、预防心衰的效果优于其他降压药。 5.可延缓与逆转高血压引起的肾损害。 6.服药期间控制钠盐摄入可增强降压效果。临床应用 ACEI 治疗慢性高血压的 7 点注意事项 1）坚持治疗性生活方式改变，控制心血管危险因素 2）选用药物要根据个体化原则 3）注意最大降压作用出现的时间 4）多数轻-中度高血压患者需联合用药 5）不同ACEI制剂之间也有区别 6）合并靶器官损害者需给予较大剂量ACEI治疗 7）注意可能出现的不良反应 ARB在高血压治疗中的作用及地位北京大学人民医院孙宁玲 ARB与ACEI类药物有哪些区别呢？　　ARB 的现状：过去的 5-10 年中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）经确立了其作为有效抗高血压药物的地位，ARB 具有较好的降压疗效其耐受性与安慰剂相同。在降压的同时对 2 型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。存在问题：由于 ARB 还是一类新的降压药物，我国的临床使用经验还不足，许多临床医生对 ARB 在高血压患者的治疗有一些疑虑。到底 ARB 在临床高血压治疗中的地位如何呢？ ARB 可以作为一线或初始的降压药物在高血压的治疗中，ARB 完全可以作为一线或初始的降压药物，而不仅仅是作为一种 ACEI 的替代药物用于不能耐受ACEI 的高血压患者。循证医学证据 ACEI 与 ARB 在降压机制和器官保护上有许多相似的地方，虽然有不同抑制 RAS 激活的途径但确有共同的抑制 RAS 激活的作用，同时 ACEI 又有许多循征医学的证据加上医生们有长期应用的经验，所以许多人将 ARB 作为 ACEI 的替代药物。而没有作为主动应用的初始药物。事实上 ARB 与 ACEI 有许多的不同。基础研究发现，ARB 通过抑制 AT1 受体，激活 AT2 受体，AT2 受体激活后可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂一氧化氮(NO)的生成。已有明确发现 , 在血管内膜受到损害后以及在冠状动脉血管内皮细胞中 AT2 受体的激活可以产生抗增殖效应。一般的来说，ARB 的选择性越高，说明对 AT 1 受体的选择性越强 , 对 AT2 的激活的程度也越大。 ACEI 与 ARB 的比较阻断作用作用部位不良反应 ACEI 部分转换酶顽固咳嗽、血管神经性水肿等 ARB 完全 AT 1 受体无或小由于受体亲和力及组织特异性不同,因此,不同的ARB临床降压效果也不同。 ARB 药物在选择性方面存在着差异。氯沙坦对 AT 1 受体的亲和力比对 AT 2 受体的亲和力大约高 1000 倍，替米沙坦对 AT 1 受体的亲和力比 AT 2 受体的亲和力大约强 3000 倍，对于依贝沙坦这两种受体亲和力的差异在 8500 倍以上，坎地沙坦为 10000 倍，对 AT 1 受体亲和力最高的缬沙坦为 30000 倍。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而依贝沙坦，坎地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压疗效增加的特点，临床治疗高血压时应当关注这种特性。 ACEI 通过阻断了 ACE 酶，促进缓激肽生成使得 NO 增高达到更好的降压效果。 ACEI 只有对组织的亲和力的高低以决定降压疗效，而没有对受体亲和的特点。在临床研究中也发现，ARB 治疗的顺从性为 64%，而 ACEI 治疗顺从性仅为 52%，ARB 要比 ACEI 有更好的治疗顺从性。因此，ARB 的特殊特点决定了他的临床降压效果。 ARB 是一类长效，平稳及强效的降压药物 ARB 在高血压的治疗中符合时间治疗学的特征，是一类长效 , 平稳及强效的降压药物。目前大多数的研究结果显示，高血压、心肌缺血、室性心律失常、心绞痛和心脏猝死的发病呈现日夜节律变化。这些疾病的高峰发作时间均在上午 6:00 ～ 12:00 之间，而人的生理因素（如血压、心率、血小板凝聚作用、儿茶酚胺的释放）也遵循某一节律变化。人体的血压在 24 小时呈现节律性变化：清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。通常夜间血压下降值大于白天血压的 10% ，呈杓型曲线。大多数高血压患者的血压波动规律与正常人相似，仅平均血压水平高于正常人，部分患者夜间血压下降小于白天血压的 10% ，呈非杓型曲线，高血压患者有更多的非杓型血压改变，出现心脑血管事件也在这部分患者中多见。因此、认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。作为临床医生应当在在诊治疾病过程中，掌握这些节律变化，并结合药物的药动学、药效学变化规律，制订最佳的治疗方案，进行时辰给药，将有利于提高药物的疗效，降低药物不良反应的发生。理想的降压药物理想的降压药物，应能在 24 小时内平稳降压，降低整体血压水平；显著降低患者清晨血压，阻遏清晨觉醒后的血压骤升，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；同时能够维持夜间血压适度下降，恢复正常的血压模式，有效保护靶器官功能。 ARB 就具有这种降压长效、平稳及高效的特点，这一点可从三个方面证实。 1 、反映降压长效的指标——谷 / 峰（T/P）比值从目前上市的 ARB 来看，反映降压长效指标的谷 / 峰（T/P）比值均 > 50% 。替米沙坦的 T/P 值可达 95% 以上。如替米沙坦在国外进行的两项分别与氨氯地平和氯沙坦的随机双盲安慰剂对照临床试验证实，替米沙坦早晨服用不仅能够恢复高血压患者的“正常”血压模式，而且降压效果优于氨氯地平和氯沙坦，特别是在给药间隔的最后４小时，即高血压患者的清晨危险时刻，有更强的保护作用，ARB 类药物均有较好的 T/P 值，因此，临床用于高血压治疗具有血压达标率高的特点。 2 、反映降压平稳的指标——平滑指数（SI） ARB 中替米沙坦、厄贝沙坦、及缬沙坦及坎地沙坦有较高的平滑指数，说明降压平稳，长期应用避免了血压的过渡波动及过度变异造成的器官损害。 3 、反映降压强效的指标——血压降低幅度 ARB 在不同的高血压患者中其降压幅度有所不同，有研究发现 ARB 缬沙坦 80mg 的降压幅度在治疗 8 周时相当于依那普利 4 倍剂量（20mg）的降压幅度，替米沙坦 80mg 和缬沙坦 80mg 不论是收缩压还是舒张压 24 小时平均的血压下降幅度均优于氨氯地平 5mg-10mg 。降压达标是减少心脑血管病发生及死亡的关键。 ARB 与氢氯噻嗪的固定复方制剂在降压达标起着重要的作用由于高血压是多重机制产生的疾病，而降压药物往往是单机制发挥降压效果，因此在降压过程中许多患者使用单药物不足以将血压完全控制到理想水平，由此提出联合用药的治疗原则。美国 JNC7 指出： 1 级高血压水平单药治疗，2 级高血压水平联合用药； 2004 年高血压指南也提出，在高危的高血压患者和 2 级血压水平的高血压患者可以考虑联合用药治疗。血压水平越高联合用药的比例越大。 ARB/氢氯噻嗪组合符合美国FDA的要求，是美国、中国及欧洲指南中推荐的组合。联合用药有 2 种方式，一种为处方的临时联合，另一种为固定复方制剂，是小剂量的固定组合。合理的药物结合具有协同降压、副作用小的特点而且达标率高。氯沙坦 50mg/氢氯噻嗪 12.5mg 降压的起效时间从原氯沙坦（单药）的 3 周提前到 1 周 T/P 比值从原来单药的 67%, 增加到 85% ，降压幅度也明显增加。厄贝沙坦 150mg/氢氯噻嗪 12.5mg ( 安博诺 ) 从原来单药（依贝沙坦）的起效 2 周提前到 1 周。 T/P 比值 >80% ，血压降到 <90mmHg 的反应率由单药的 71% 上升到 86% ，明显提高了达标率。因此，这类药由于降压机制的上的互补，而明显提高了降压疗效。目前已经在中国用于了高血压患者降压治疗。综上所述，ARB 是一种新型的降压药物，由于其特有的降压机制而具有降压有效、平稳、高效的特点。在血压不能完全达标的情况下使用 ARB/ 氢氯噻嗪的复方固定制剂能进一步提高达标率。因此，ARB 在高血压的治疗中具有一定作用和地位。 ARB类药物降压的三个特点 ·长效 ·平稳 ·高效收缩期高血压的治疗北京协和医院朱文玲在 1993 年前，美国 JNC 指南强调舒张压比收缩压重要，93 年 JNC5 指南认为收缩压与舒张压同样重要，而到了 2003 年 JNC7 指南指出，收缩压是比舒张压更为重要的心血管危险因素，提出对 50 岁以上的人群，治疗重点应放在收缩压达标上。一、为何要重视收缩期高血压什么是单纯收缩期高血压呢？收缩压 ≥140mmH，而舒张压< 90mmHg 在正常范围的病人，称为收缩期高血压。收缩压与卒中、左室肥厚和心衰的危险性密切相关。单纯收缩期高血压 (ISH) 是老年高血压中的一种常见类型，其发生机制主要是由于主动脉结构改变（如胶原增加等）导致主动脉僵硬度增加，由此引起收缩压升高，脉压加大。为什么对收缩压如此重视？经高血压流行病学调查发现： ★ 收缩压随年龄增长而持续升高，而舒张压在 70 岁开始缓慢下降 ★ 随着收缩压的升高，冠心病的死亡率也随之增加。SBP在 132-142mmHg 之间的人群，冠心病死亡的危险度为 1.8，而 SBP≥142mmHg 的患者其相对危险度增至 3.0 。 ★ 与正常血压，单纯性舒张压升高或收缩压、舒张压均升高的患者相比，单纯收缩期高血压发生卒中的危险性最高，相对危险度达 4.0 以上。然而，目前 ISH 的控制率非常不理想。一项来自美国的数据显示，在所有达标的高血压患者中，舒张压达标者占 73%，而收缩压达标者不足 40% 。老年人群占全部未控制血压人群的 68%，绝大多数为 ISH 。根据 1991 年我国高血压抽样调查资料，60 岁及以上的人群中，ISH 患病率为 21.5%，占老年高血压总人数的 53.21%，初步估计可能超过了 2 千万，形势亦非常严峻。多项大规模的老年人收缩期高血压试验，包括 SHEP （老龄人群的收缩期高血压项目研究）、 Syst-Eur （欧洲收缩期高血压研究）和 Syst-China（中国收缩期高血压研究 )，结果证实用噻嗪类利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂为主的降压治疗，与安慰剂组比较，其减少患者心、脑血管病复合终点，尤其是显著减少脑卒中发生率，绝对益处甚至超过非 ISH 患者，这提供了对 ISH 患者实施降压治疗有效性和安全性的证据。老年人由于各脏器功能减退，内环境稳定性差，对药物耐受性、敏感性下降，以及经济原因使得 ISH 患者在抗高血药物选择方面受到很多限制，我们更应该关注这一人群。 SHEP 为老年收缩期高血压的临床试验，是多中心、随机、双盲安慰剂对照研究。 SBP≥160mmHg，DBP≤ 90mmHg 的患者为入选对象，治疗组服用氯噻酮 12.5mg-25mg/d，必要时可加 b 受体阻滞剂阿替洛尔。平均治疗 4.5 年。与安慰剂相比，治疗组的 SBP 和 DBP 均显著下降。卒中的发生率较安慰剂下降 36 %，冠心病事件下降 27%，使每 1000 人中减少心血管事件 55 次。此研究为第一个有关单纯性收缩期高血压（ISH）降压治疗对预后影响的大规模临床试验。研究结果证明老年人收缩期高血压积极治疗的安全性和有效性。 Syst-Eur 为欧洲收缩期高血压的临床研究，也是随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验。入选条件为 SBP>160mmHg，DBP<95mmHg。入选人数 4695 例。治疗组口服尼群地平，必要时加用依那普利和双氢克尿塞，平均治疗 2 年。与安慰剂比较，治疗组 SBP 显著下降。卒中发生率下降 42%（P=0.003），非致死性卒中的危险下降 44%（P=0.007）。所有心血管病的危险下降 31%（P<0.001）。 Syst-China 为中国收缩期高血压的临床试验。 2394 例 SBP≥160

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