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儿童脑胶质瘤综合治疗草案

北京三博脑科医院（胶质瘤病友群249158778）

1、儿童脑胶质瘤概述

儿童中枢神经系统肿瘤的发病率较高，仅次于白血病，居儿童肿瘤的第二位，人群发病率为每年2-5人/10万人口。其肿瘤发生部位、组织学类型、治疗方法和预后均与成人不同。因儿童中枢神经系统恶性肿瘤多，生长部位比较要害，低龄儿童对治疗手段的耐受力弱，故预后较成人差。儿童时期各年龄段均可发病，不同类型肿瘤有其好发年龄。成人脑肿瘤70%-75%在幕上，而儿童颅内肿瘤幕下稍占多数。脑膜瘤在成人占20%，在儿童则不到1%；垂体瘤在成人占10%-15%，在儿童仅占0.8%；神经鞘瘤成人占8%，在儿童占0.4%-0.6%。
儿童胶质瘤是具有侵袭性的实质性肿瘤，手术结合放、化疗构成了标准治疗。放疗临床肿瘤靶区(Gross Tumor Volume,GTV)和亚临床病灶(Clinical Target Volume,CTV)的确定在临床上主要依赖于计算机断层扫描（Computed tomography,CT)和核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging,MRI），但同时也可参考MR频谱分析﹑正电子发射计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography,PET）等影像新技术，同时通过分析治疗后的复发部位，由有经验的放射科医生来确定GTV，放疗科医生来确定CTV。在临床上，CTV的勾画非常困难，因为常常有肿瘤细胞存在于可见肿瘤之外，胶质瘤II级与胶质瘤III﹑IV级的CTV勾画截然不同，而GTV的勾画主要依赖于MR和CT融合，以便精确的勾画GTV。

2. 儿童胶质瘤研究内容：
小儿神经外科联合放疗科、儿童血液/肿瘤科共同针对脑胶质瘤患儿开展综合化治疗，通过整合国际优势和国内现状，并根据临床疗效制定出我国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案。
2.1 临床方面：
2.1.1术前评估（临床症状、影像学和解剖位置）
临床症状评估：详细询问临床病史资料，尤其是具体的临床症状和体征。询问并检查一般症状和体征（颅内压增高所致）和局限性定位症状和体征（肿瘤对脑组织局部压迫和破坏所致）。填写完成儿童中枢神经系统肿瘤的格式化住院病历。
影像学评估：头颅CT和/或头颅MRI（平扫、增强）显示颅内占位性病变、头颅MRS分析颅内病灶的良恶性、头颅DTI分析颅内病灶与传导束之间的联系、DSA脑血管造影明确病颅内灶的供血动脉、引流静脉和周边血管的情况、应用神经外科导航系统。
解剖位置评估：①幕上、幕下、颅底；②前颅窝、中颅窝、后颅窝；③大脑半球、鞍区、下丘脑、松果体区、脑干、脑室、脚间池、基底节区、小脑、海绵窦、岩斜；
2.1.2手术治疗
根据颅内病灶的生长部位，应用神经导航定位，选取适当的手术入路，显微镜下进行切除。手术入路包括：小脑延髓裂入路、小脑蚓部入路、幕下小脑上入路、翼点入路、大脑半球入路（额底入路、颞部入路、额颞入路、颞底入路、颞枕入路、顶枕入路）、前纵裂入路、纵裂-胼胝体-透明隔入路、纵裂-胼胝体-侧脑室入路、乙状窦后入路、前囟门入路、鼻孔蝶窦入路、侧脑室三角区入路、眶颧入路、眉弓入路、联合入路。
肿瘤切除程度评估：术中镜下切除肿瘤并经术后MRI复查作为是否全切的标准。全切除：术中显微镜下瘤体全切，术后复查肿瘤完全消失；次全切除：肿瘤切除95%以上，术中残留少许与重要神经和血管粘连紧密的瘤组织或包膜，MRI复查显示瘤体消失，或见到残留极小瘤体；大部切除：术中切除瘤体的60%-95%，术后复查有明显瘤体残留。活检：对于生长于脑干等重要结构的肿瘤，如果手术风险较大，可先给予活检以明确病理；
2.1.3非手术治疗：
放射治疗和化学治疗：儿童脑胶质瘤WHO I~IV级的各级别放疗、化疗方案， 髓母细胞瘤的放疗、化疗方案。低龄患儿的放疗、化疗方案。

« 管理方面：
如何切实有效的使得各医院及各医院小儿神经外科、放疗科和儿童血液/肿瘤科之间的临床资源达到最大化共享、病例的统筹管理、合理分配各自的现有资源、着重发挥重点科室的优势，完善相互配合机制及监督机制，进而能更协调地将各医院、各科室进行整合，形成一个有机的整体，将有利于儿童脑胶质瘤规范化综合治疗方案尽早地制定和完善。

2.2 拟解决的技术难点：
针对我国目前儿童脑胶质瘤治疗现状，结合儿童脑胶质瘤重大疾病治疗新方案的需求，本项目拟解决以下关键技术难点：
①能否实现安全、有效的治疗儿童脑胶质瘤的多学科综合治疗流程。
②能否整合国际优势和国内现状，并通过上述方案的实施和随访，首次建立和完善中国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案。

2.3 创新点：
①通过整合国际优势和国内现状，建立适合中国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案。
②通过中国儿童脑胶质瘤的规范化综合治疗方案的实施，派生出基础与临床多学科相结合的新课题。

3、儿童胶质瘤研究方法、技术路线的分析；

3.1研究方法和技术路线：
目前，小儿神经外科已经联合放疗科、儿童血液/肿瘤科，通过借鉴“欧美儿童脑胶质瘤的规范化治疗方案”，共同制定出适合我国儿童脑胶质瘤的综合化治疗方案大纲，具体如下：

3.1.1小儿神经外科入院检查流程：

1) 诊断和术前准备：

a) 详细询问临床病史资料，尤其是具体的临床症状和体征，并填写完成儿童中枢神经系统肿瘤的标准格式化住院病历；
i. 询问并检查一般症状和体征（颅内压增高所致），包括：
Ÿ 呕吐
Ÿ 头痛
Ÿ 视乳头水肿
Ÿ 头围增大和破壶音阳性（McCewen征）
Ÿ 复视
Ÿ 意识改变
ii. 询问并检查局限性定位症状和体征（肿瘤对脑组织局部压迫和破坏所致），包括：
Ÿ 视力减退和视野缺损、
Ÿ 颈部抵抗感及强迫头位
Ÿ 癫痫发作
Ÿ 走路不稳及共济运动障碍
Ÿ 眼球震颤
Ÿ 锥体束征生长发育的异常
Ÿ 多饮多尿
iii. 填写儿童中枢神经系统肿瘤标准的格式化住院病历（模板见表1）；

b) 实验室检查：
i. 一般常规检查：血常规、凝血常规、肝肾功能、尿常规、心电图、正位胸片、血清电解质Na+、K+、Cl-；
ii. 内分泌指标检测：TT3、TT4、FT3、FT4、ACTH、FSH、LH、皮质醇、睾酮、hGH，如果内分泌指标异常需排除肾上腺疾病；
iii. 肿瘤指标：AFP、CEA、β-HCG；
iv. CSF肿瘤脱落细胞检测；
v. 留取患儿5ml全血，筛查患儿体液中的肿瘤相关性分子标记物；

c) 影像学检查：
i. 头颅CT和/或头颅MRI（平扫、增强）显示颅内占位性病变，观察：
Ÿ 病灶的生长部位：①幕上、幕下、颅底；②前颅窝、中颅窝、后颅窝；③大脑半球、鞍区、下丘脑、松果体区、脑干、脑室、脚间池、基底节区、小脑、海绵窦、岩斜；
Ÿ 病灶是否为实性、囊性或囊实性；
Ÿ 病灶是单发或多发；
Ÿ 病灶是否存在钙化、出血及血供情况；
Ÿ 是否合并其它疾病或畸形，如：脑积水（梗阻性/交通性、“戴帽征”）、蛛网膜囊肿、Dandy-walker畸形、Chiari畸形等；
ii. 头颅MRS分析颅内病灶的良恶性；
iii. 头颅DTI分析颅内病灶与传导束之间的联系；
iv. DSA脑血管造影明确颅内病灶的供血动脉、引流静脉和周边血管的情况；
v. 应用神经外科导航系统把患儿术前的影像学资料与患儿的具体位置通过高性能计算机紧密地联接起来，准确显示出患儿颅内病灶的三维空间位置及其邻近重要神经血管结构；

2) 手术治疗：

a) 根据颅内病灶的生长部位，应用神经导航定位，选取适当的手术入路，显微镜下进行切除。

b) 手术入路包括：
Ÿ 小脑延髓裂入路
Ÿ 小脑蚓部入路
Ÿ 幕下小脑上入路
Ÿ 翼点入路
Ÿ 大脑半球入路：额底入路、颞部入路、额颞入路、颞底入路、颞枕入路、顶枕入路
Ÿ 前纵裂入路
Ÿ 纵裂-胼胝体-透明隔入路
Ÿ 纵裂-胼胝体-侧脑室入路
Ÿ 乙状窦后入路
Ÿ 前囟门入路
Ÿ 鼻孔蝶窦入路
Ÿ 侧脑室三角区入路
Ÿ 眶颧入路
Ÿ 眉弓入路
Ÿ 联合入路：翼点联合前颅窝底入路、前颅窝底联合纵裂入路

c) 如果患儿入院时已合并严重的脑积水症状，出现频繁的头痛、呕吐、甚至昏迷等脑疝症状，头颅CT或MRI提示严重的梗阻性脑积水，并有“戴帽症”，可以在肿瘤切除术前急诊行Ommaya泵置入手术、脑室镜下三脑室底造口术或脑室-腹腔内分流术（V-P分流术）；

d) 术中切除的肿瘤组织用于：
a) 术中冰冻、病理；
b) DNA、RNA提取行肿瘤分子标记物筛查和检测（如：基于分子病理基础之上的新的胶质瘤分类）；
c) 脑肿瘤干细胞研究；
附：手术切除标本行科研项目的家属知情同意书（见表2）；

e) 术中评估肿瘤的颜色、大小、形状、质地、钙化、血供、生长侵犯部位、残留部位等；

3) 肿瘤切除程度评估：

术中镜下切除肿瘤并经术后MRI复查作为是否全切的标准。
i. 全切除：术中显微镜下瘤体全切，术后复查肿瘤完全消失；
ii. 次全切除：肿瘤切除95%以上，术中残留少许与重要神经和血管粘连紧密的瘤组织或包膜，MRI复查显示瘤体消失，或见到残留极小瘤体；
iii. 大部切除：术中切除瘤体的60%-95%，术后复查有明显瘤体残留。
活检：对于生长于脑干等重要结构的肿瘤，如果手术风险较大，可先给予活检以明确病理；

3.1.2 病理解剖学：
1) 此项工作必须由神经病理学专家担任；
2) 立体定向手术活检取组织病理，需要保证活检质量（肿瘤组织要有足够的体积和细胞数）。
3) 所取标本一定要满足生物学检测的需要，术前一定要得到病人的同意，填写知情同意书并签字（见表2）。
a) 对于少突胶质瘤和少突胶质星形细胞瘤要检测标本中1p/19q的编码，将患儿血液置入抗凝管，实验室寻找1p/19q杂合子的缺失。
b) 为了基因的研究（MGMT、PDGF-R、p53…..），保存的组织必须冰冻。
c) 所取的组织学病理分类按照WHO 2007年标准分类。为了基因的研究（MGMT、PDGF-R、p53…..），保存的组织必须冰冻。
d)
3.1.3 影像学的评估：
1) 治疗前需行头颅MRI检查，小儿神经外科手术后必须在72小时之内复查头颅MRI，可辨别是否存在残留的肿瘤组织。影像学检查要求行MRI-T1、T2和flair图像，和/或造影剂增强（钆喷造影剂）。在MRI报告中需要描写病灶的位置、直径、有无增强、有无水肿、有无中线结构的移位、有无肿瘤内的出血。
利用MRI的技术包括：
Ÿ 弥散图像（diffusion）
Ÿ 频谱分析（MRS）
Ÿ 灌注图像（perfusion）
Ÿ 功能成像（Function MRI）
2) 在诊断脑肿瘤时，行头颅MRI时存在三个不同的层次水平：
①水平一：
Ÿ 矢状态位的T2像
Ÿ 横断面的T1、SE像（钆喷增强剂）
Ÿ Flair像的横断面
Ÿ 矢状位的T1、SE（注射后）
Ÿ 冠状位3D T1像
②水平二 = 水平一 + MRI-diffusion和MRI-perfusion
③水平三 = 水平二 + MRS
3) 随访（举例）：
如病理诊断脑肿瘤属于WHO II：头颅MRI至少做矢状位T2、横断面T1 SE，用增强剂后行横断面flair、横断面T1 SE、3D额状位。尽可能增加MRI-perfusion和MRI-diffusion的序列。理想的话可以行MRS。
4) 治疗后影像学的效果评判标准（采用MacDonaid 1990标准）：
Ÿ 完全反应（CR）：连续2次间隔1个月的头颅MRI显示没有肿瘤，同时停用激素后，患儿神经症状稳定或者改善。
Ÿ 部分反应（PR）：连续2次间隔1个月的头颅MRI显示肿瘤体积缩小≥50%。
Ÿ 进展（PD）：肿瘤直径增加≥25%和/或出现新的病灶，或患儿神经症状加重，或增加了激素的用量。
Ÿ 稳定（SD）：除以上的情况。
5) PET：
主要用于治疗早期反应的评估，但是示踪剂的应用还没有统一，建议用于转移性脑肿瘤或颅内淋巴瘤。

参考文献：
1. CAO Y, et al. Physiologic and metabolic magnetic resonance imaging in gliomas J Clin Oncol. 2006;24:1128-35.
2. ULLRICH RT, et al. Neuroimaging in patients with gliomas. Semin Neurol 2008 28: 284-94.

3.1.3.4 外科治疗：
1) 外科手术的目的是小儿神经肿瘤外科医生在保留患儿神经功能的情况下切除肿瘤。
2) 头颅MRI和功能性头颅MRI可以用于小儿神经外科评估患儿语言功能、认知功能和运动功能。
3) 神经传导束成像（DTI）：可以非常清晰的看到神经锥体束、视神经、深部神经传导束。
4) 神经导航系统：神经导航技术是由立体定向手术、数字化扫描技术、计算机软硬件和显微外科手术等各项技术的最新进展综合发展而来，所以小儿神经外科导航系统能把患儿术前的影像学资料与术中患儿的具体位置通过高性能计算机紧密地联接起来，由于它能准确地显示患儿颅内病灶的三维空间位置及其邻近重要神经血管结构，不仅有助准确地设计手术方案，而且可实时、客观地指导手术操作，较科学地判断病灶切除的程度。术中应用小儿神经外科导航系统还具有下列优点：(1)准确地定出手术所处的三维空间位置；(2)显示术野邻近的结构；(3)指出靶灶方位及其与目的手术部位的空间关系；(4)帮助设计理想的手术入路；(5)显示手术入路可能遇到的结构；(6)显示重要结构的位置；(7)显示靶灶空间大小和范围。但是对于术中脑组织的移位不能进行很好的调节。
5) 术中头颅B超：可以在术中实时的定位脑肿瘤，尽管术中存在肿瘤形变或移位，但头颅B超依然可以精确地进行实时定位。
6) 大脑皮质的刺激：在手术中，经常用于WHO II的胶质瘤，便于确认肿瘤或者瘤旁的功能区域。同时可以辨别肿瘤和传导束的界限，从而使小儿神经外科医师能更精确的切除病灶而不损伤神经功能。同时采用术中唤醒技术，可以辨别功能区的位置（语言、视觉和运动）。
7) 术中应用显微镜或脑室镜，可以清晰地看到脑组织深部和脑室内的肿瘤是否被切除干净。
8) 术中荧光技术可以清晰地看见肿瘤组织被特异性染色。
9) 对于某些肿瘤，可以行术中局部化疗，如：用卡莫司汀。
10) 如果缺乏外科手术指征，可以行立体定向活检术，这样可以明确肿瘤病理，进而更好地指导下一步的治疗。

3.1.3.5 颅高压的治疗：
a) 激素治疗：
Ÿ 可以消除肿瘤周围水肿、增加血管通透性和抗炎治疗。

皮质激素
抗炎反应
持续作用时间
mg相当剂量
可的松
0.8
8-12小时
25
强的松龙
4
12-36小时
5
强的松
4
12-36小时
5
甲基强的松龙
5
12-36小时
4
地塞米松
25
＞36小时
0.75

1) 通常口服强的松剂量为1-1.5mg/天，在某些严重的病例中，可静脉用甲基强的松龙 3-5mg/kg。
2) 激素治疗的临床起效非常快，一般在使用后6小时起效。主要取决于肿瘤糖皮质激素的受体、肿瘤恶性程度及水肿的严重程度，对于转移灶治疗会有较好的效果。
3) 激素虽能够很好的改善患儿的临床症状，但是副反应众多且严重，故需要小剂量应用，且应用的时间尽可能短。
4) 骤然停用激素可以带来停药反应，停药后通常引起肿瘤再次增长，罕见病例可引起肾上腺功能不足。

b) 甘露醇：
①通过增加血管渗透压和减少血浆的粘稠度来减少脑组织的水容量，如果患儿自身代偿功能良好，会引起脑血管的代偿性重建。
②甘露醇可同时减少脑脊液的分泌和容量。
③通常静脉注射0.5-2g/kg，需在15分钟内迅速滴完，如果颅内压持续上升，可以加量至25g。
④需要注意肾功能不全、脱水、反跳反应等副反应。

c) 速尿：
利尿剂通常与糖皮质激素联合应用，能增加和延长甘露醇的疗效。