CEBPG、DNMT1、miR-214-3p在卵巢癌组织中的表达及相关性.pdf

临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期Expression and correlation of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p inovarian cancer tissueSHI Bo1,YUAN Caiping2*(1.Pathology Department;2.Gynecology Department,Baoji Chencang Hospital,Baoji 721300,China)ABSTRACT:Objective To explore the expression and correlation of CCAAT enhancer binding protein 酌(CEBPG),DNA methyltransferase 1(DNMT1)and micro ribonucleic acid-214-3p(miR-214-3p)in ovariancancer tissue.Methods Immunohistochemical staining was performed on cancer tissue and adjacent tissuesamples from ovarian cancer patients;Western blot was used to detect the expressions of CEBPG andDNMT1,and reverse transcription-polymerase chain reaction(RT-PCR)was used to detect the expression ofmiR-214-3p.The expression levels of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p in adjacent tissue and cancertissue were compared;the relationship between the expression levels of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p incancer tissue and pathological features of ovarian cancer patients were analyzed;the correlation between theexpressions of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p in cancer tissue were analyzed;the predictive value ofsingle and combined detection of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p for prognosis of ovarian cancer were analyzed.Results The expression levels of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p in cancer tissue were higher thanthoseinadjacent tissue(P0.05).Compared with patients with no distant metastasis,stage 玉垣域,high differentiationand good prognosis,patients with long-term metastasis,stage 芋垣郁,low to medium differentiation and poorprognosis have higher expression levels of CEBPG,DNMT1 and miR-214-3p(P0.05).Spearman correlationanalysis results showed that CEBPG was positively correlated with DNMT1 expression(r=0.427,P=0.001);CEBPG was positively correlated with miR-214-3p expression(r=0.503,P=0.001);DNMT1 was positivelycorrelated with miR-214-3p expression(r=0.537,P=0.001).The combination of the three has the highestpredictive value for prognosis of patients with ovarian cancer.Conclusion The abnormal expression ofCEBPG,DNMT1 and miR-214-3p in ovarian cancer is closely related to the occurrence and development ofovarian cancer,and their combination has high predictive value for prognosis of ovarian cancer.CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 在卵巢癌组织中的表达及相关性史博1，袁彩萍2*（宝鸡市陈仓医院：1.病理科；2.妇科，陕西 宝鸡，721300）摘要：目的 探讨 CCAAT 增强子结合蛋白 酌（CEBPG）、DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）、微小核糖核酸-214-3p（miR-214-3p）在卵巢癌组织中的表达及相关性。方法 取卵巢癌患者癌组织、癌旁组织标本进行免疫组化染色，Western blot 法检测 CEBPG、DNMT1 表达，逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测 miR-214-3p 表达。比较癌旁组织、癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平；分析癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p表达水平与卵巢癌患者病理特征的关系；分析癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达的相关性；分析 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 单一及联合检测对卵巢癌预后的预测价值。结果 癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平高于癌旁组织（P约0.05）。与无远处转移、玉垣域期、高分化、预后良好患者相比，有远期转移、芋垣郁期、低中分化、预后不良患者的 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平更高（P约0.05）。Spearman相关性分析结果显示，CEBPG 与 DNMT1 表达呈正相关（r=0.427，P=0.001）；CEBPG 与 miR-214-3p 表达呈正相关（r=0.503，P=0.001）；DNMT1 与 miR-214-3p 表达呈正相关（r=0.537，P=0.001）。三者联合对卵巢癌患者预后的预测价值最高。结论 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 在卵巢癌中表达异常与卵巢癌发生发展密切相关，三者联合对卵巢癌预后具有较高的预测价值。关键词：卵巢癌；CCAAT 增强子结合蛋白 酌；DNA 甲基转移酶 1；微小核糖核酸-214-3p中图分类号：R737.31文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)28-0013-05DOI:10.19347/ki.2096-1413.202328004作者简介：史博（1977），男，副主任医师。研究方向：病理诊断。*通讯作者：袁彩萍，E-mail:.专题讨论13-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌1-2。未育、高脂饮食、子宫内膜异位症等均为诱发卵巢癌的危险因素3。由于卵巢在盆腔内部，位置较深，体积较小，且发病后症状并不明显，故许多卵巢癌患者早期难以确诊，若能在发病早期诊断，可大大提高患者生存率4。因此，对卵巢癌做到尽早诊断，对患者治疗具有重要意义。有临床研究显示，CCAAT 增强子结合蛋白 酌（CCAAT enhancer binding protein gamma,CEBPG）可通过抑制 C/EBPB 阻碍细胞衰老并促进多种细胞增殖，表明 CEBPG 可能在肿瘤发生发展中扮演着重要角色5。DNA 甲基转移酶 1（DNA methyltrans原ferase 1,DNMT1）主要负责维持基因组甲基化状态，对抑制抑癌基因的表达有重要作用，其活性升高被认为是肿瘤细胞早期分子改变的一个特征6。微小核糖核酸-214-3p（micro ribonucleic acid-214-3p,miR-214-3p）在多种恶性肿瘤中发挥重要作用7。本研究对卵巢癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p表达水平进行检测，旨在探究其相关性及联合检测对卵巢癌患者预后的预测价值，现将具体内容报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2018 年5 月至 2020 年 5 月我院诊治的82例卵巢癌患者，年龄 28耀62 岁，平均年龄（42.80依13.80）岁；病理类型：浆液性腺癌 42 例，黏液性腺癌29 例，子宫内膜样腺癌 11 例。本研究经我院伦理委员会批准；患者均知情同意。1.2 纳入及排除标准纳入标准：淤临床资料完整；于经病理及组织学检查证实为卵巢癌；盂符合卵巢癌的诊断标准8。排除标准：淤存在手术禁忌证；于其他妇科恶性肿瘤；盂接受过化疗；榆高血压、心脏病；虞精神疾病。1.3 方法（1）标本采集。取患者手术切除的卵巢癌组织及距癌组织 5 cm 以上的癌旁组织，用 4%中性福尔马林固定、石蜡包埋，厚度为 3 滋m，连续切片做免疫组化标记，保存待检。（2）免疫组化染色。将待测标本进行脱蜡、水化处理，置于浓度为 0.01 mol/L、温度为 97 益的枸橼酸缓冲液中，自然冷却。滴入 3%过氧化氢封闭液，10 min 后使用磷酸盐缓冲液（phosphate buffer solu原tion,PBS）洗涤 3 次（3 min/次），滴入 5%牛血清白蛋白（bovine serum albumin,BSA）孵育 0.5 h，抽离封闭液，添加一抗，4 益环境下孵育。次日，使用 PBS 洗涤3 次，添加二抗，常温放置 1 h 后再次使用 PBS 洗涤3 次，进行二氨基联苯胺（diaminobenzidine,DAB）显色、封片。（3）Western blot 法检测 CEBPG、DNMT1 表达。于待测标本提取 50 滋g 蛋白并煮至蛋白变性、十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（sodium dodecylsul原fate polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE），切开凝胶转至聚偏二氟乙烯（polyvinylidene fluoride,PVDF）膜，Western 封闭液封闭待测、内参蛋白，添加CEBPG、DNMT1 抗体（1颐1 000）、内参抗体（1颐2 000）后孵育 1 d，取出后使用 Western 洗涤液清洗 5 次，1颐5 000 加入山羊抗兔，Western 洗涤液洗涤后显色、曝光、成像，检测 CEBPG、DNMT1 相对表达量。每组重复检测 3 次，取平均值。（4）逆转录-聚合酶链式反应（reverse transcrip原tion-polymerase chain reaction,RT-PCR）检测 miR-214-3p 表达。取 TRIzol试剂添加至标本，静置 15 min，添加 600 滋L 三氯甲烷搅拌至混合溶液颜色为乳白色，4 益环境下保存 15 min 后取出进行离心处理，取上清，等量添加异丙醇后再次离心处理，1 mL 75%乙醇洗涤后提取总核糖核酸（ribonucleic acid,RNA），测试完整性，合成 cDNA，逆转录处理后行 PCR 扩增，2-吟吟Ct法计算 miR-214-3p 表达。miR-214-3p 引物序列为 F：5忆-GCGACAG-CAGGCACAGACA-3忆，R：5忆-AGTGCAGGGTCCGAGGTATT-3忆。U6 引物序列为 F：5忆-GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT-3忆，R：5忆-CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT-3忆。（5）预后评估。患者出院后通过电话或门诊形式定期随访，根据随访结果分为预后良好、预后不良。预后良好为病灶恢复良好、无病情进展现象；预后不良为病灶增大跃50%、出现新病灶、远处转移、患者死亡。随访截止日期为 2022 年 5 月，82 例患者中预后良好者 53 例，预后不良者 29 例。1.4 统计学方法采用 SPSS26.0 统计学软件分析数据，计量资料KEYWORDS:ovarian cancer;CCAAT enhancer binding protein 酌;DNA methyltransferase 1;microribonucleic acid-214-3p14-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期图 猿癌旁组织、癌组织中 CEBPG、DNMT1 蛋白表达图表 1癌旁组织、癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p表达水平比较（x軃依泽）标本类型例数CEBPGDNMT1miR-214-3p癌旁组织820.97依0.121.28依0.211.41依0.24癌组织821.43依0.251.85依0.282.07依0.36t14.85014.75013.813P约0.001约0.001约0.001表 2癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平与卵巢癌患者病理特征的关系（x軃依泽）病理特征类别DNMT1miR-214-3p远处转移无1.61依0.251.23依0.31有2.10依0.322.83依0.38P约0.001约0.001例数4240CEBPG1.25依0.211.61依0.29约0.001t7.7487.8516.461P约0.001约0.001约0.001TNM 分期玉垣域期711.19依0.181.58依0.231.19依0.28芋垣郁期112.97依0.523.59依0.452.87依0.69t22.04023.18014.485P约0.001约0.001约0.001分化程度高分化221.21依0.191.59依0.251.16依0.30低中分化601.51依0.301.94依0.332.78依0.37t4.3704.5157.047P约0.001约0.001约0.001预后情况良好531.22依0.181.61依0.261.15依0.28不良291.81依0.292.28依0.322.85依0.55t11.37010.27018.585用x 軃依泽 表示，组间比较用独立样本 t 检验，组内比较用配对 t 检验，相关性采用 Spearman 相关性分析，P约0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 癌旁组织、癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p表达水平比较癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平高于癌旁组织，差异具有统计学意义（P约0.05，表1）。免疫组化染色图见图 1、2，CEBPG、DNMT1 蛋白表达图见图 3。2.2 癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平与卵巢癌患者病理特征的关系分析与无远处转移、玉垣域期、高分化、预后良好患者相比，有远期转移、芋垣郁期、低中分化、预后不良患者的 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达水平更高（P约0.05）。见表 2。图 1癌旁组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 免疫组化染色图（伊40）注：图 A 为 CEBPG；图 B 为 DNMT1；图 C 为 miR-214-3p。图 2癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 免疫组化染色图（伊40）注：图 A 为 CEBPG；图 B 为 DNMT1；图 C 为 miR-214-3p。ABCABCCEBPGDNMT1GAPDH癌旁组织癌组织15-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期2.3 癌组织中 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 表达的相关性分析Spearman 相关性分析结果显示，CEBPG 与DNMT1 表达呈正相关（r=0.427，P=0.001）；CEBPG与miR-214-3p 表达呈正相关（r=0.503，P=0.001）；DNMT1 与 miR-214-3p 表达呈正相关（r=0.537，P=0.001）。2.4 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 单独及联合检测对卵巢癌预后的预测价值比较三者联合对卵巢癌患者预后的预测价值最高，见表 3。3 讨论女性生殖系统肿瘤发病率高，破坏性强，卵巢癌是其中恶性程度较高的一种肿瘤，可发生在任何年龄段，严重威胁女性的身心健康9-10。当下社会发展速度较快，人们生活节奏加快、缺乏锻炼，逐渐养成了一些不健康的生活习惯，导致卵巢癌的发病率逐渐上升11。由于目前没有较好的诊断方法，且卵巢癌早期症状不明显，绝大多数患者确诊疾病时已是晚期，因此，寻找卵巢癌发生发展的关键因子，对提升卵巢癌早期诊断率具有重要意义。CEBPG 是 CCAAT 增强子结合蛋白家族中的一员，与其他成员相比，家族特性比较差，但可以通过抑制某些家族成员的转录，起到阻碍细胞衰老、促进细胞增殖的作用12。有研究表示，CEBPG 在肿瘤的发生发展中起到重要作用，研究其表达可能有助于肿瘤的早期诊断13。本研究结果显示，卵巢癌癌组织中 CEBPG 表达水平高于癌旁组织，且随着远处转移的出现、TNM 分期的进展、分化程度的降低，预后不良的出现，CEBPG 表达水平也随之升高，说明CEBPG表达对判断卵巢癌发生、发展具有重要意义。DNMT1 以复制病灶为靶点，在细胞分裂过程中发挥重要的、维持甲基化状态的作用14。有研究表示，DNMT1 是微小核糖核酸-185（micro ribonucleic acid-185,miR-185）直接作用靶点，miR-185 过表达能够直接下调胃癌细胞中 DNMT1 的表达，通过抑制DNMT1 表达发挥抑制胃癌细胞增殖及迁移的作用15。目前，关于 DNMT1 表达与卵巢癌患者预后相关性的研究还较少。基于此，本研究对不同病理特征卵巢癌组织中 DNMT1 表达水平进行比较，结果显示，随着远处转移的出现、TNM 分期的进展、分化程度的降低，预后不良的出现，DNMT1 表达水平随之升高，由此推测，DNMT1 参与卵巢癌的发展演进，并且与患者预后具有密切联系。miRNA 可调控基因的表达，与机体免疫状态、炎症反应、组织细胞分化、凋亡等有关联，miRNA 可靶向调节大量与肿瘤相关的基因，与肿瘤的发生发展具有密切联系16。有研究表示，miRNA 有抑癌、促癌的特性，是常用于诊断肿瘤的标志物17。miR-214-3p为 miRNA 家族的重要成员，有研究表示，miR-214-3p在胃癌中表达异常18。本研究发现，相比于癌旁组织，癌组织中 miR-214-3p 表达水平相对较高，并且有远处转移、芋垣郁期、低分化、预后较差患者的miR-214-3p表达水平相对较高，由此推测，miR-214-3p表达水平与肿瘤病变程度密切相关，可以作为初步评价卵巢癌患者预后的一个指标。同时，Wang等19通过慢病毒转染方法，上调 miR-214-3p 的表达，再次验证 miR-214-3p 在卵巢癌发生、发展过程中发挥癌基因作用。本研究对 CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 在卵巢癌中的表达相关性及对患者预后的预测价值进行分析，结果显示，CEBPG 与 DNMT1 表达呈正相关（r=0.427，P=0.001）；CEBPG 与 miR-214-3p 表达呈正相关（r=0.503，P=0.001）；DNMT1 与 miR-214-3p表达呈正相关（r=0.537，P=0.001）。三者联合对卵巢癌患者预后的预测价值最高。综上所述，CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 在卵巢癌中表达异常与卵巢癌发生发展密切相关，三者联合对卵巢癌预后具有较高的预测价值。参考文献：1 熊焰,梁承蓉,邵安娜.RIPK 4 通过调控 NF-资B 参与 TNF琢信号通路从而促进卵巢癌细胞增殖和迁移J.中国计划生育和妇产科,2020,12(8):62-66,70.2 陈健.RIP1 蛋白在卵巢癌中的表达及其对卵巢癌细胞增殖和化疗敏感性的影响J.现代肿瘤医学,2020,28(16):2770-2774.3 马明月,吴瑾.上皮性卵巢癌预后因素的研究进展J.现代肿瘤医学,2020,28(17):3085-3088.4 GRUNEWALD T,LEDERMANN JA.Targeted therapies for o原varian cancerJ.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2017,41:139-152.表 3CEBPG、DNMT1、miR-214-3p 单独及联合检测对卵巢癌预后的预测价值比较指标曲线下面积95%CIPCEBPG0.6120.524耀0.699 0.014DNMT10.6470.559耀0.730 0.002miR-214-3p 0.6230.532耀0.704 0.009三者联合0.8750.831耀0.945 0.000灵敏度（%）75.4783.0179.2487.56特异度（%）Cut off值75.861.6268.971.8372.411.7562.0716-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期鳞癌组织 EMT 的发生，从而抑制肿瘤进展。参考文献：1 LI HR,WU XH,CHENG X.Advances in diagnosis and treat原ment of metastatic cervical cancerJ.J Gynecol Oncol,2016,27(4):e43.2 CHEN Q,TIAN WJ,HUANG ML,et al.Association betweenHIF-1 alpha gene polymorphisms and response in patientsundergoing neoadjuvant chemotherapy for locally advancedcervical cancerJ.Med Sci Monit,2016,22:3140-3146.3 QIAN YY,SHI YY,LU SH,et al.Extracts of celastrus orbicula原tus inhibit cancer metastasis by down-regulating epithelial-mesenchymal transition in hypoxia-induced human hepato原cellular carcinoma cellsJ.Chin J Integr Med,2019,25(5):334-341.4 YANG SW,ZHANG ZG,HAO YX,et 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