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哺乳犊牛自身免疫系统究竟如何成熟及何时免疫为宜？
2013-07-18 07:31 荷斯坦奶农俱乐部网 访问量：30
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　　如何做好规模奶牛场哺乳犊牛工作(5)
　　张廷青博士 GEA奶牛场咨询顾问 陈鸣雷 奥氏集团技术支持
　　上期讨论专门强调了初乳中高含量维生素A和E，以及母源细胞对哺乳犊牛自身免疫系统成熟和具备完整功能的重要性。那么，还有哪些因素对此会有影响呢?
　　三、其它营养因素的影响有哪些?
　　除脂溶性维生素A和E缺乏会影响到哺乳犊牛自身免疫系统成熟和具备完整功能外，微量元素锌、硒、铜和铬不足也会有负面影响。不过，应恰到好处提供这些微量元素给哺乳犊牛，过量饲喂并无益处，只会增加成本。表1是美国国家科学委员会公布的最新版“奶牛的营养需要”中有关哺乳犊牛代乳粉和开食料所需要的各种营养成分含量(第七版，2001年)。此外，哺乳犊牛饲喂蛋白质和能量不足也会造成其自身免疫系统发育成熟滞后，应答反应功能低下。近来，发达国家对哺乳犊牛采用加速饲养方案，即满足哺乳犊牛潜在快速生长所需要的能量和蛋白质。对做这样饲喂的哺乳犊牛自身免疫系统发育成熟过程的初步研究发现：干扰素γ生成减少，而一氧化氮生成增多。因为这两种物质均为免疫反应的重要介质，其含量的变化间接证明加速饲养方案可能会促进哺乳犊牛自身免疫系统的发育成熟和早日具备完整功能。
　　表1. 哺乳犊牛代乳粉和开食料中所需各种营养成分含量
营养成分
代乳粉
开食料
全乳
钙（%）
1.00
0.70
0.95
磷（%）
0.70
0.45
0.76
镁（%）
0.07
0.10
0.10
钠（%）
0.40
0.15
0.38
钾（%）
0.65
0.65
1.12
氯（%）
0.25
0.20
0.92
硫（%）
0.29
0.20
0.32
铁（毫克/公斤）
100
50
3.0
锰（毫克/公斤）
40
40
0.2～0.4
锌（毫克/公斤）
40
40
15～38
铜（毫克/公斤）
10
10
0.1～1.1
碘（毫克/公斤）
0.50
0.25
0.1～0.2
钴（毫克/公斤）
0.11
0.10
0.004～0.008
硒（毫克/公斤）
0.30
0.30
0.02～0.15
维生素A（国际单位/公斤干物质）
9000
4000
11500
维生素D（国际单位/公斤干物质）
600
600
307
维生素E（国际单位/公斤干物质）
50
25
8
　　四、应激因素的影响有哪些?
　　传统理念认为应激会影响哺乳犊牛正常生长和疾病抵抗力，这在通常情况下依然正确。然而，最新研究观察到：急促和短期应激(仅持续数小时)可改进哺乳犊牛免疫反应。这是因为，应激期间所释放的皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素在数小时内能够改善免疫系统的许多反应。不过，缓慢和长期应激(持续数日)，如寒冷、高温、饥饿、口渴、过挤、大小混养、惊骇杂音，低能量、低蛋白质、脂溶性维生素和矿物质缺乏，以及各种疾病(尤其是肠道和呼吸道疾病)等等，只要持续时间稍长，哺乳犊牛体液循环中前述升高的应激激素就会破坏其免疫应答反应。读者只要重新温习一下皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的药理作用，大概就能理解了。
　　五、母源抗体对免疫注射的影响有哪些?
　　哺乳犊牛体液循环中存在的母源性抗体会干扰免疫注射效果，这是不争的事实。然而近期研究表明，即使存在母源性抗体干扰，如果强行做免疫注射，哺乳犊牛自身免疫系统将会克服母源性抗体干扰而完成一定的免疫应答反应，并产生相应免疫物质，待母源性抗体减少到不足以保护哺乳犊牛时，这些免疫物质就可接替母源性抗体功能而发挥保护哺乳犊牛的作用。还有，如果体液循环中存在的母源性抗体水平不高，进行免疫注射会获得较好的免疫应答反应。笔触及此，某些饱受哺乳犊牛发病率高和死亡率高折磨的奶牛场管理技术人员会问：既然如此，那我们为何不提早对哺乳犊牛实施免疫注射，以达“一针保永生”的效果呢?回答是否定的，理由如下：
　　1. 对哺乳犊牛和成年母牛使用相同疫苗进行免疫注射，哺乳犊牛的免疫应答反应并不如成年母牛那样充足和广泛。换言之，即使提早对哺乳犊牛实施免疫注射，其保护力也有限。
　　2. 我们对哺乳犊牛某些易感染性疾病的致病微生物缺乏有效疫苗来防护，如大肠杆菌。
　　3. 对哺乳犊牛进行免疫注射所获得的保护效果远不如及时给予足够高质量初乳的保护效果。
　　4. 母源性抗体对哺乳犊牛体液免疫和细胞免疫具有不同的影响，参见表2.
　　表2. 母源性抗体对哺乳犊牛自身免疫系统的影响 
母源性抗体将不会干扰对下列疾病进行免疫注射所致的细胞免疫反应
母源性抗体将会干扰对下列疾病进行免疫注射所致的体液免疫反应
牛呼吸道合胞体病毒
牛病毒性腹泻
牛病毒性鼻气管炎
巴氏杆菌
牛副感冒病毒
溶血曼海姆菌
钩端螺旋体病

伪狂犬病毒

　　综上所述，至少在目前，对哺乳犊牛所设计的任何免疫注射方案均赶不上到位的初乳饲喂管理所赋予的保护作用。这不仅仅因为高质量初乳含有丰富的抗体，同时也含有大量已效应好的母源性免疫细胞。我们可以如此这样简单理解：母体通过初乳，将自己的体液免疫物质和细胞免疫物质传递给子代，藉以暂时性地保护其离体子代。更进一步，联系到各地初乳管理实践，我们需要的高质量初乳的定义是：无致病微生物、抗体含量高和母源性功能化免疫细胞丰富(冷冻和巴氏消毒均会破坏母源性细胞)。
　　六、犊牛自身免疫系统究竟何时成熟?
　　我们通过以下科学研究初步积累的证据来分析犊牛自身免疫系统究竟何时成熟：
　　1. 初生犊牛落地时其免疫系统结构和组件与成年母牛完全相同。
　　2. 早期哺乳犊牛的自身免疫系统并未效应化;区域免疫系统尚未充分发育，如淋巴结系统。
　　3. 藉助母源性细胞，哺乳犊牛的区域免疫系统迅速发育。
　　4. 早期哺乳犊牛易受致病微生物攻击而罹病，并非由于其自身免疫系统无应答反应，而是缘于其自身免疫系统尚未效应好，以及局域免疫系统还未充分发育(即哺乳犊牛机体第一道免疫防御线还没有建立完毕)。
　　5. 早期哺乳犊牛体液循环中含有数量众多的吞噬细胞，但不具备吞噬功能。这种现象要一直持续到4月龄。
　　6. 初生犊牛落地时，其循环系统补体含量仅相当于成年母牛的12%至60%;6月龄时，方可达到成年母牛的水平。
　　7. 直至8月龄，小母牛的T细胞(CD4+、CD8+和TCRγδ+)才可达到峰值水平。
　　8. 哺乳动物免疫系统的成熟是一缓慢过程，当达到性成熟并出现周期性发情时，自身免疫系统的成熟过程亦告结束。
　　综上所述，一般认为牛类动物自身免疫系统的成熟应该发生在5月龄至8月龄。
　　七、如何对哺乳犊牛进行免疫注射?
　　既然如此，那么究竟如何对哺乳犊牛进行免疫注射呢?总体来说，应该满足下列条件再行对哺乳犊牛做免疫注射：
　　1. 哺乳犊牛必须生长发育正常，免疫注射前后自始自终日粮中能提供足量各种营养物质，如脂溶性维生素、矿物质、蛋白质和能量。
　　2. 免疫注射前后几日一定避免任何应激。
　　3. 初生犊牛落地后，应及时给予足够、高质量、洁净、非巴氏消毒新鲜初乳;1小时内灌服4升，过6小时后再灌服2升。在可能情况下，应尽量多喂几天高质量、非巴氏消毒的新鲜初乳，以顺利建立被动免疫并补充母源性细胞。迫不得已，可使用高质量并经巴氏消毒后的初乳做灌服，这至少可以提供充足的免疫球蛋白。
　　4. 避免对不足1月龄的哺乳犊牛进行免疫注射，因此时母源性抗体水平还高，做免疫注射极难达到预期保护效果。
　　八、如何克服母源性抗体对哺乳犊牛进行免疫注射的干扰?
　　在体液循环存在母源性抗体情况下，对哺乳犊牛进行免疫注射获取的结果变异较大，这主要缘于疫苗性质、注射次数、哺乳犊牛月龄、母源性抗体水平，以及检测免疫应答所采用的手段等等。目前北美奶牛犊牛临床兽医普遍的共识如下：
　　1. 如前所述，拟进行免疫注射的哺乳犊牛必须超过1月龄。
　　2. 使用弱毒苗进行免疫注射，首次注射后2至4周再进行一次加强注射。
　　3. 在体液循环存在母源抗体下，对哺乳犊牛免疫注射后难以检测到相关抗体滴度升高。因此，万勿将未发生血清转化视为免疫失败的证据。
　　1. 进行免疫注射后，即使没有发生血清转化，但可发见哺乳犊牛T细胞被激活。T细胞活动增强的现象一直可持续数周至数月。
　　2. 目前认为对哺乳犊牛进行免疫注射有效的疫苗仅限于预防呼吸系统疾病，如牛病毒性腹泻1型和2型、牛传染性鼻气管炎、牛呼吸道合胞体病毒，以及牛副感冒3型病毒。
　　3. 对被动免疫建立不全或完全没有建立的哺乳犊牛来说，使用上述弱毒疫苗相对安全和有效，但有时也会造成明显的免疫损伤。为避免这种情形发生，首次免疫注射可使用灭活苗，若干天以后再使用弱毒苗。
　　4. 使用灭活苗的效果某些时候可类同于使用弱毒苗，能否获得免疫成功很大程度取决于疫苗佐剂。
　　上述北美奶牛犊牛临床兽医的经验的确宝贵，我们在实际工作中可参考其基本原理和做法。但是，由于口蹄疫在北美绝迹多年，故而北美犊牛免疫方案中并不包括预防口蹄疫内容，进而也就谈不上我们在这方面借鉴北美的经验。对哺乳犊牛如何有效地做好预防口蹄疫免疫，应该是一重大有意义急需解决的生产性课题，我们只有依靠中国人自己的努力和智慧来解决。
　　九、北美推荐的犊牛免疫程序是什么?
　　以下介绍六月龄前美国犊牛标准免疫程序。在进行免疫方案设计时，一些最基本的原则应该努力遵守：
　　1. 任何时候都不能同时给予两种以上的革兰氏阴性致病菌疫苗。
　　2. 革兰氏阴性致病菌疫苗如下：
　　(1) 钩端螺旋体5种血清型。
　　(2) 弧菌(毒性强)。
　　(3) 嗜血杆菌(毒性强)。
　　(4) 红眼病(毒性强)。
　　(5) 梭状杆菌7种血清型或8种血清型(毒性中等)。
　　(6) 沙门氏菌(毒性强)。
　　(7) 巴氏杆菌。
　　(8) 大肠杆菌(J-5，预防腹泻疫苗)。
　　(9) 布氏杆菌(毒性强)。
　　3. 北美牛群目前需要免疫预防的重点疾病是：
　　(1) 牛病毒性腹泻(1型和2型)。
　　(2) 牛传染性鼻气管炎。
　　(3) 牛呼吸道合胞体病毒。
　　(4) 牛副感冒3型病毒。
　　(5) 钩端螺旋体(至少5种血清型)。
　　(6) 梭状杆菌。
　　(7) 大肠杆菌乳房炎。
　　(8) 布病(必要时)。
　　六月龄前美国犊牛标准免疫程序
　　1. 初生至1周龄
　　(1) 预防腹泻
　　可以通过以下三种途径来预防初生犊牛腹泻。
　　A. 及时给予足够高质量初乳，这是最经济和最有效的办法。只要对干奶牛进行合理科学免疫，其初乳中就会含有保护初生犊牛避免大肠杆菌、梭状杆菌、轮状病毒和冠状病毒攻击的丰富抗体。
　　B. 口服市售抗体补充物。
　　C. 在灌服初乳0.5至1小时前，口服弱毒轮状和冠状病毒疫苗。
　　(2) 预防呼吸系统疾病
　　鼻腔粘膜接种牛传染性鼻气管炎病毒疫苗和牛副感冒3型病毒疫苗。
　　(3) 禁止进行其它免疫，因为不足1周龄的初生犊牛尚未从与母体分开的巨大变化应激中完全适应，同时体内存在高水平的固醇类激素，加之自身免疫系统虽然完整但并未成熟及免疫应答幼稚，故只限于口服接种免疫和鼻腔粘膜接种免疫。
　　2. 3至5周龄
　　禁止进行任何免疫，因为在此阶段哺乳犊牛的被动免疫功能正逐步减弱，而自身免疫系统尚未完全成熟和具备完整功能。如果强行免疫，免疫应答会比较差，并且还会影响到哺乳犊牛以后的免疫注射效果。
　　3. 5周龄
　　(1) 注射四联弱毒苗(牛病毒性腹泻、牛病毒性鼻气管炎、牛呼吸道合胞体病毒和牛副感冒3型病毒)。
　　(2) 注射钩端螺旋体疫苗，4至6周内需要再免疫注射1次。
　　4. 4月龄
　　(1) 注射四联弱毒苗(牛病毒性腹泻、牛病毒性鼻气管炎、牛呼吸道合胞体病毒和牛副感冒3型病毒)+5种血清型钩端螺旋体疫苗。不可同时注射弧菌疫苗和钩端螺旋体疫苗，这两种疫苗必须分开注射。
　　(2) 注射7种或8种血清型梭状杆菌疫苗。
　　(3) 如果需要，还可注射巴氏杆菌疫苗。
　　5. 5月龄
　　(1) 因为在4月龄做免疫注射时，某些犊牛仍有可能受到其体内残存母源性抗体的干扰而难以免疫应答理想，所以需要再次重复注射四联弱毒苗(牛病毒性腹泻、牛病毒性鼻气管炎、牛呼吸道合胞体病毒和牛副感冒3型病毒)+5种血清型钩端螺旋体疫苗。
　　(2) 重复注射7种或8种血清型梭状杆菌疫苗。
　　(3) 重复注射巴氏杆菌疫苗。
　　(4) 如有必要，可进行布病疫苗免疫注射。
　　七、我们怎么办?
　　我国牛群整体健康水平与北美相比仍存在相当差距，北美牛群需重点预防的那些疾病，我国牛群当然也需要，但苦于无疫苗，所以只是望洋兴叹、一纸空谈。从现实出发，可能首当其冲要做好的还是如何预防哺乳犊牛口蹄疫疾病。比照北美牛群免疫方案设计的基本原理，提供以下思路供第一线同道们参考。
　　1. 改进母牛初乳质量：实施以下免疫注射方案提高初乳中口蹄疫病毒抗体含量。
　　(1) 对所有妊娠母牛在干奶日注射灭活口蹄疫疫苗。
　　(2) 28日后再加强注射一次。
　　2. 及时对哺乳犊牛进行免疫注射。
　　(1) 5周龄时注射灭活口蹄疫疫苗。
　　(2) 21日后再加强注射1次。
　　(3) 然后等待7～10日方可断奶和转群。
　　(4) 以后则遵照口蹄疫疫苗说明书定期免疫。