单基因遗传病专题知识宣讲专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,二、单基因遗传病,(single gene disorder),(monogenic disorder),单基因遗传病专题知识宣讲,第1页,单基因遗传病,是受一对等位基因控制,其突变引发疾病。,它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为试验材料所描述特征相同或相同，所以称为孟德尔遗传病。,单基因遗传病专题知识宣讲,第2页,单基因遗传病分类：,常染色体显性遗传病,常染色体遗传病,常染色体隐性遗传病,X连锁显性遗传病,性连锁遗传病,X连锁隐性遗传病,Y连锁遗传病,单基因遗传病专题知识宣讲,第3页,先证者(proband):,家族中第一个被医生或遗传研究者发觉罹患某种遗传病患者或含有某种性状组员,大多数孟德尔性状遗传方式是经过观察家系取得,单基因遗传病专题知识宣讲,第4页,系谱（pedigree）,系谱：,从先证者入手，追溯调查其全部家族组员数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成图解,单基因遗传病专题知识宣讲,第5页,系谱中惯用符号,单基因遗传病专题知识宣讲,第6页,(一)常染色体显性遗传病（autosomal dominant inheritance,AD),概念：致病基因位于常染色体上（122），在杂合子时发病，称为AD。,单基因遗传病专题知识宣讲,第7页,常染色体显性遗传病,单基因遗传病专题知识宣讲,第8页,婚配类型与子代发病风险,单基因遗传病专题知识宣讲,第9页,并指I型家系系谱,单基因遗传病专题知识宣讲,第10页,常染色体完全显性遗传特点,患者双亲中有一方患病。,患者同胞中1/2将会发病，而且男女患病机会均等。,患者儿女中，约有1/2个体将患病。,在一个家系中连续几代都有发病患者，即连续传递。,单基因遗传病专题知识宣讲,第11页,完全显性：,杂合子（Aa）和纯合子（AA）患者在表型上无差异。,2.常染色体显性遗传,几个类型,单基因遗传病专题知识宣讲,第12页,（1）,不完全显性（半显性）,：,比如,：,软骨发育不全，4p16.3。,80%为新突变，散发病例。,致病基因：,FGF3,(成纤维细胞生长因子受体3基因),I,1,2,1,2,3,II,A,a,A,a,A,a,aa,AA,单基因遗传病专题知识宣讲,第13页,（1）,不完全显性（半显性）：,杂合子（Aa）（患者）表现介于纯合子（AA）（患者）和纯合子（aa）表型之间。,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子,AA Aa aa,病情重 病情轻 正常,2.常染色体显性遗传,几个类型,单基因遗传病专题知识宣讲,第14页,（2）,共显性，Codominance,人类ABO血型系统，受控于3个等位基因I,A,、I,B,、i,复等位基因,2.常染色体显性遗传,几个类型,单基因遗传病专题知识宣讲,第15页,复等位基因：,在一个群体中，一个特定基因座位上有三种或三种以上基因。不过每一个体只能拥有其中任何两个等位基因.,共显性遗传：,一对常染色体上等位基因彼此之间,无显性和隐性区分,，在杂合状态时两种基因都能表示，分别独立地产生各自基因产物，这种遗传方式称为,共显性遗传,（co-dominant inheritance),2.常染色体显性遗传,几个类型,（2）,共显性，Codominance,单基因遗传病专题知识宣讲,第16页,（3）,不规则显性,：,杂合子(Aa)在不一样条件下，能够表现为显性，也能够表现为隐性，传递不规则。,1 2 3,1 2 3,1 2 3,1 2,多指(轴后A型)系谱,2.常染色体显性遗传,几个类型,单基因遗传病专题知识宣讲,第17页,不规则显性原因：,外显率降低,表现度不一样,单基因遗传病专题知识宣讲,第18页,外显率（penetrance）：,是指在一个群体中带有某一致病基因个体表现出对应表现型百分比，普通用百分率（%）表示。,完全外显：,杂合子个体100%表现出对应表现型,不完全外显：,低于100%外显率，称不完全外显。外显率高可达7080%，低者仅为2030%。,对一个个体来讲外显率表现为,“全和无”,现象。,杂合子个体不表现出对应疾病，该个体为未外显。出现,隔代遗传,现象。,（3）不规则显性,单基因遗传病专题知识宣讲,第19页,Marfan Syndrome,身材瘦高，,皮下脂肪少,指细长,晶状体向上半脱位,主动脉畸形,单基因遗传病专题知识宣讲,第20页,表现度（expressivity）,：致病基因在不一样个体表示程度不一样，即患病严重程度有差异。,（3）不规则显性,单基因遗传病专题知识宣讲,第21页,（4）延迟显性（Delayed Dominance）,Age,expression,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,杂合子(Aa)在生命早期，致病基因并不表示，到达一定年纪后，其作用才表示出来，个体才发病现象。,单基因遗传病专题知识宣讲,第22页,Huntington chorea(MIM 143100),Huntington舞蹈病是一个进行性神经病变，临床症状为进行性不自主舞蹈样运动，常于3040岁间发病，平均发病年纪35岁。但也有10多岁发病或60多岁以后发病。,因为发病年纪延迟，有可能携带致病基因个体在病症出现之前已生育而且把致病基因传递给下一代。,单基因遗传病专题知识宣讲,第23页,1 2 3,4,5,1 2,1 2 3 4 5,44,45,42,31,41,30,46,Huntington舞蹈病 特殊现象,若致病基因从,父亲,传来，发病年纪,小,，多在,20岁之前,发病且病情,重,。,若致病基因从,母亲,传来，发病年纪,大,，多在,40岁以后,前发病且病情,轻,。,单基因遗传病专题知识宣讲,第24页,Huntington舞蹈病 特殊现象：遗传印记,基因来自父方或母方而产生不一样表型现象称为,遗传印记（genetic imprinting）,致病基因,Huntingtin,定位于4p16.3，基因5端有,（CAG）,三核苷酸重复，正常人934次，患者37100次，是动态突变引发疾病。,单基因遗传病专题知识宣讲,第25页,（5）早现遗传（Anticipation Genetic）,一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年纪一代比一代提早，且病情逐步加重，这种现象称为,早现遗传,。,单基因遗传病专题知识宣讲,第26页,AD中，杂合子表示受性别影响，在某一性别表示对应表型，另一性别不表示对应表型。称,限性遗传,；,某一性别发病率高于另一性别，称,从性遗传,。,（6）限性遗传（,sex-limited inheritance）和 从性遗传（Sex-conditioned inheritance）,单基因遗传病专题知识宣讲,第27页,限性遗传（sex-limited inheritance）,单基因遗传病专题知识宣讲,第28页,早秃(baldness)(AD),绝大部分患者为男性。,秃顶基因表示还受雄性激素水平影响,男性杂合子发病，女性纯合子才发病,从性遗传（Sex-conditioned inheritance）,单基因遗传病专题知识宣讲,第29页,原发性血红蛋白病,多出铁沉积在人体器官中而引发皮肤色素从容、肝硬化、糖尿病、心功效紊乱等；,男性 女性；女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁沉积。,从性遗传（Sex-conditioned inheritance）,单基因遗传病专题知识宣讲,第30页,（二）常染色体隐性遗传病,(autosomal recessive,AR),一、AR定义：,位于常染色体上隐性致病基因在杂合时，致病基因作用不表现，表型正常，只有隐性纯合子才会发病。这类疾病称AR。,单基因遗传病专题知识宣讲,第31页,患儿，女，出生时正常，逐步皮肤和毛发颜色变浅。就诊时头发枯黄，皮肤干燥，虹膜黄色，尿有鼠臭味或霉臭味，反应迟钝，智力发育障碍。,检验：脑小畸形，肌张力增高、腱反射亢进、常有痉挛发作，行走时步态不稳。脑电图检验异常。血中苯丙氨酸增高显著1.2mmol/L(正常人在0.1mmol/L),家族史：家族中无类似患者，但该患儿是姨表兄妹所生。,临床诊疗：？,二、AR举例,单基因遗传病专题知识宣讲,第32页,（二）常染色体隐性遗传病(autosomal recessive,AR),单基因遗传病专题知识宣讲,第33页,临床表现：毛发、皮肤和尿有特殊气味，鼠尿味；患者毛发和皮肤颜色浅；智力发育障碍,致病,基因：12q22-24苯丙氨酸羟化酶（PAH）；,PAH基因全长85kb，含13个外显子；基因缺点以点突变为主,病因：PAH缺乏造成苯丙氨酸代谢异常，使血、尿中苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸,遗传方式：AR,二、AR举例：苯丙酮尿症（PKU）,单基因遗传病专题知识宣讲,第34页,患PKU孩子不能正常代谢食物中苯丙氨酸。苯丙氨酸会经过血脑屏障，侵害脑细胞，影响脑部发育，若不及时干预，孩子会变成智障。,肉类含有苯丙氨酸，孩子家长为了不勾起孩子食欲，只能背着孩子偷吃肉。,进食人奶、牛奶或其它奶食3-4个月后出现症状，如不限制奶类摄入，病情会逐步加重,二、AR举例：苯丙酮尿症,单基因遗传病专题知识宣讲,第35页,Guthrie test,（枯草杆菌抑制试验）,出生72小时，抽取足跟一滴血即可诊疗。,PKU早期筛查,单基因遗传病专题知识宣讲,第36页,三、AR婚配类型及子代发病风险,2/3,单基因遗传病专题知识宣讲,第37页,四、常染色体隐性遗传特征,常染色体隐性遗传经典系谱,单基因遗传病专题知识宣讲,第38页,患者双亲表型往往正常，但都是致病基因携带者，此时出生患儿可能性约占1/4，患者正常同胞中有2/3可能性为携带者；,因为基因位于常染色体上，所以它发生与性别无关，男女发病机会相等；,系谱中患者分布往往是散发，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；,近亲婚配时，儿女中隐性遗传病发病率要比非近亲婚配者高得多。这是因为他们来自共同祖先，往往含有某种共同基因。,四、常染色体隐性遗传特征,单基因遗传病专题知识宣讲,第39页,白 化 病,遗传方式：AR,关 键 酶：酪氨酸酶,基因定位：11q14-21,基因全长50kb，含5个外显子,基因缺点以点突变为主,临床表现：,皮肤、毛发淡黄色或银白,虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，,眼球震颤，易患皮肤癌,单基因遗传病专题知识宣讲,第40页,先天性耳聋,E E e e D d,d d X D D e E,两个先天性聋哑人婚配所生儿女均为正常人？,单基因遗传病专题知识宣讲,第41页,遗传异质性,：相同或相同表型能够由不一样遗传基础所决定。,遗传异质性可深入分为,等位基因异质性,和,基因座异质性,。,等位基因异质性,是指同一基因不一样突变所引发相同或相同表型。,基因座异质性,是指不一样基因座上不一样基因突变所引发相同或相同表型。,两个先天性聋哑人婚配所生儿女均为正常人？,AR遗传分析时问题,单基因遗传病专题知识宣讲,第42页,彭水矮人家族,（迟发性脊椎骨髓发育不良）,头、胸、椎柱、四肢等全身骨骼：椎体变偏，椎间隙显著狭窄；髋关节坏死，全身骨质疏松。,患者严重矮小、有骨痛表现、关节病变等临床特征,单基因遗传病专题知识宣讲,第43页,（三）X连锁遗传,一些致病基因位于X染色体上，上下代之间伴随X染色体传递，称为,X连锁遗传病,。,男性X连锁基因只能从母亲传来，未来只能传给他女儿，不存在男性到男性传递，称为,交叉遗传,。,男性细胞中只有一条X染色体，Y染色体缺乏对应等位基因，即男性X染色体上基因不是成对存在，只有成对基因中一个，称为,半合子,（hemizygote）。,不论基因决定性状是否为显性，男性X染色体上只要有突变基因就会发病。,单基因遗传病专题知识宣讲,第44页,1.X连锁隐性遗传,定义,：某种疾病致病基因位于X染色体上，性质是隐性，杂合时不发病。称为X,连锁隐性遗传(,XR)。,男性为半合子，只要有1个致病基因就患病，女性只有致病基因纯合子才发病，杂合状态下表型正常，但能够把致病基因传给下一代，这么个体称,携带者,。,单基因遗传病专题知识宣讲,第45页,1.X连锁隐性遗传,基因型：在XR中致病基因用X,b,表示，则正常男性基因型,，正常女性基因型,，男性患者基因型,，女性患者基因型,。,男性发病率就是致病基因频率，女性发病率是男性发病率平方，女性携带者数目是男性半合子患者数目标2倍。,单基因遗传病专题知识宣讲,第46页,XR举例：Duchenne,肌营养不良,遗传方式：XR,DMD基因,（,Duchenne muscular dystrophy）,遗传性缺点,基因定位：Xp21.2-3,基因全长2400kb，含79个外显子（最大基因）,蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白,临床表现：,肌无力,腓肠肌假性肥大,进行性肌萎缩,伴智力低下,单基因遗传病专题知识宣讲,第47页,Gower,综合征,单基因遗传病专题知识宣讲,第48页,DMD,假性肥大性肌营养不良,表现为腓肠肌假性肥大，病变肌纤维肿胀，粗细不等散布于正常纤维之间，残余肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。,Dystrophin基因缺点后，蛋白产物不能在肌细胞膜上正常表示，使细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质降解，造成发病,单基因遗传病专题知识宣讲,第49页,XR举例：Duchenne,肌营养不良,单基因遗传病专题知识宣讲,第50页,Affected male mates with normal female,All his daughters will be carriers;,None of his sons will be affected,XR II,XR II,XR婚配类型和发病风险,单基因遗传病专题知识宣讲,第51页,Normal male mates with carrier female,Half her daughters will be carriers;,Half her sons will be affected,XR婚配类型和发病风险,单基因遗传病专题知识宣讲,第52页,Affected male mates with carrier female,XR III,XR III,Half her daughters will be carriers;,Half her daughters will be affected,Half her sons will be affected,XR婚配类型和发病风险,单基因遗传病专题知识宣讲,第53页,XR 典 型 系 谱,单基因遗传病专题知识宣讲,第54页,XR遗传特征,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；,双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子假如发病，母亲必定是一个携带者，女儿也有1/2可能性为携带者；,男性患者弟兄、姨表弟兄、舅父与外甥、外祖父与外孙等也有可能是患者。（交叉遗传）,单基因遗传病专题知识宣讲,第55页,红绿色盲,X连锁隐性遗传病遗传(X-linked recessive,XR),单基因遗传病专题知识宣讲,第56页,Hemophilia,A,Hemophilia A is a classic XR disorder in which the blood fails to clot normally because of a deficiency of factor VIII,a protein in the clotting cascade.,单基因遗传病专题知识宣讲,第57页,Hemophilia A has been recognized as the“royal hemophilia”because of its occurrence among descendants of Britains Queen Virtoria,who was a carrier.,单基因遗传病专题知识宣讲,第58页,单基因遗传病专题知识宣讲,第59页,X连锁显性遗传病遗传(X-linked dominant，XD),定义,：某种疾病致病基因位于X染色体上，杂合时就发病。称为X,连锁显性遗传(,XD)。,女性有两条X染色体，只要有一个致病基因就发病，所以，女性XD发病率比男性高。,单基因遗传病专题知识宣讲,第60页,抗维生素D性佝偻病,12岁女患者,，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。生长发育障碍。,曾服用普通剂量维生素D，不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低Ca和抽搐。,XD举例：抗维生素D性佝偻病,单基因遗传病专题知识宣讲,第61页,抗维生素D性佝偻病,又称,低磷酸盐血症,。是低磷酸盐血症造成骨发育障碍为特征遗传性骨病。,患者因为肾小管对磷酸盐再吸收障碍，造成血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。,女性患者病情较男性患者轻，少数只有低磷酸盐血症，无佝偻病骨骼改变。,XD举例：抗维生素D性佝偻病,单基因遗传病专题知识宣讲,第62页,XD举例：抗维生素D性佝偻病,单基因遗传病专题知识宣讲,第63页,Affected female mates with normal male,Half of daughters will be affected,Half of sons will be affected,XD婚配类型与发病风险,单基因遗传病专题知识宣讲,第64页,Affected male mates with normal female,All his daughters will be affected,None of his sons will be affected,XD II,XD II,XD婚配类型与发病风险,单基因遗传病专题知识宣讲,第65页,X连锁显性遗传病遗传(X-linked dominant，XD),单基因遗传病专题知识宣讲,第66页,X连锁显性遗传特点,人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；,患者双亲中必有一名是该病患者；,男性患者女儿全部都为患者，儿子全部正常,女性杂合子患者儿女中各有50可能性是该病患者；,系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,单基因遗传病专题知识宣讲,第67页,单基因遗传病专题知识宣讲,第68页,Y连锁遗传病遗传,假如决定某种疾病基因位于Y染色体，那么这种遗传病传递方式称为,Y连锁遗传病,。,Y连锁遗传传递规律比较简单，含有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，所以称为,全男性遗传,。,单基因遗传病专题知识宣讲,第69页,外耳道多毛症,Y连锁遗传病遗传,单基因遗传病专题知识宣讲,第70页,练习题,正常男性A(不是致病基因携带者)与表型正常女性B婚配,生一男孩C(表型正常)。另一对夫(D)妇(E)(表型均正常),婚后生育二女(F和G)一儿（H）。G是苯丙酮尿症患者，F、H正常。F与C,婚后生育一苯丙酮尿症男孩I和一 甲型血友病男孩J。H与其姨表妹K婚配，生一女L。已知苯丙酮尿症发病率为1/3600。,要求：1）依据题意绘制系谱；2）回答以下问题：,写出B基因型（设苯丙酮尿症致病基因为d，甲型血友病致病基因为h）,写出C基因型，写出F基因型，H是苯丙酮尿症致病基因携带者概率是多少？G是甲型血友病致病基因携带者概率是多少？L苯丙酮尿发病概率？,单基因遗传病专题知识宣讲,第71页,