原料药工艺验证.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,原料药工艺验证,目录,前提要素,工艺验证方法学,验证方案组成要素,验证汇报组成要素,相关工艺验证,原料药工艺验证,2/26,前提要素：,1.,研发汇报主要性,:,研发汇报或系列汇报详细地对API,（药品中活性成份）,或中间体历史进行描述，汇报应包含全部支持现行工艺试验室试验综述。,研发汇报为工艺验证提供技术参数来,源。,原料药工艺验证,3/26,前提要素：,2.关键参数,工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺或产品质量有主要影响。,关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反应温度、PH、压力、搅拌速,度、反应时间等。（如普卢利沙星关键参数包含温度、反应时间、真空度、含量等；而蛋白关键参数主要以PH为主。）,关键参数确实定：,a.质量原因：当生产操作超出此参数，可能会影响产品质量；,b.安全原因：当生产操作超出此参数，可能会增加安全方面风险；,c.环境保护原因：当生产操作超出此参数，可能会对环境保护产生负面影响；,d.经济原因：当生产操作超出此参数，可能会影响成本和收率等。,原料药工艺验证,4/26,前提要素：,3.工艺验证起点,：,原料药验证起点是辨明那些工序需要验,证，通常考虑：,a.申报工序,b.最终半成品工序,c.药品活性关键形成工序,d.去除主要杂质工序,原料药工艺验证,5/26,前提要素：,4.验证范围界定,必须深入辨明那些单元操作会对产品质量和工序重现性有影响。,关键工序包含：,a.相关改变发生主要步骤(溶解与结晶工艺),b.分离步骤(过滤或离心工艺),c.可造成化学改变工序,d.可造成温度或PH值波动工序,e.提纯工序,f.原料混合工序,g.可造成API表面积，粒度，堆/松密度及均匀性改变工序,原料药工艺验证,6/26,前提要素：,5.关键质量特征：,原料药工艺验证应该考虑相关关键质量特征，包含：,a.化学纯度,b.杂质组成,c.物理特征,d.多晶性/异构体,e.水分或溶媒组成,f.均匀性,g.微生物,原料药工艺验证,7/26,前提要素：,6.设备确认关键设备与辅助系统必须经过恰当确实认以展示其能,满足工艺预期需求。,设备配置文件确证关键设备与辅助系统（如空调、水系统和工序,控制系统连接合理性）,原料药工艺验证,8/26,前提要素：,7.分析方法：,除了药典方法或其它被认可方法，全部分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中适用性。分析仪器确实认应该在分析方法确实认之前进行。,原料药工艺验证,9/26,工艺验证方法学：,1.,为了展示工艺可靠与连续稳定最,少连续三批，依据工艺复杂程度可能需要更多批次，此时可采取矩阵设计,。,2.必须对关键工序参数进行监控，控制范围可依据历史数据、扩批生产汇报和研发汇报而定，控制办法必须在验证开始之前明确。,3.接收标准必须事先明确，通常包含：,a.每批质量关键参数;b.相对于质量标准批化验结果接收;,c.批均匀性显示;d.期望收率或者收率范围,4.应制订取样计划，取样计划包含：,a.取样点;b.取样时机;c.取样量;d.计划检测指标;e.所用检测方法;F.取样责任人。,原料药工艺验证,10/26,工艺验证方法学：,5.失败情况处理：,a.与工艺不相关原因:剔除此批，补充一批即可。,b.与工艺相关:调查原因，落实纠正办法，再重复三批才可。,c.假如由与工艺及设备能力不相关原因造成偏差，且偏差不造成批不合格。经过判断可不增加验证批次。,6.偏差与调查,必须对偏差与失败原因进行调查，如必要给出纠正办法，全部这一切作为验证原始统计一部分给予保留。,原料药工艺验证,11/26,验证方案组成要素：,1.验证范围,界定草案适用范围，主要介绍工艺验证包括详细工作内容。,2.职责,分部门描述草案执行、试验、审核、同意等职责。技术部门与质量,部门应给予最终同意。,3.工序描述,应给出计划验证工序详细工艺流程图.图中显示全部起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产品、废料、提纯等。工艺流程图通惯用于区分关键工序。,原料药工艺验证,12/26,验证方案组成要素：,4.,物料,应给出一份工序中所用物料,清单(包含所用滤纸、助滤物)。清单,上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供给商。这通惯用于判别某一物料在工序中那一步使用。,5.设备,a.每一主要设备判别号、设备确认方案及汇报参考号,b.相关操作SOP名称、参考号,c.相关清洁SOP名称、参考号、清洁验证档案,d.设备需要特殊运行条件,如致冷剂、压力等,原料药工艺验证,13/26,验证方案组成要素：,6.,厂房,a.列出工艺所要求生产环境，如必要话，应给出验证时生产环境,监测统计,b.假如使用自控系统给出自控系统相关文件参考号,c.厂房验证文件参考号,7.关键工序参数,a.所相关键控制参数、控制范围，它们设定依据,b.列出关键工序参数控制系统,原料药工艺验证,14/26,验证方案组成要素：,8.在线过程试验,列出全部在线过程试验，应包含：工序段、试验地点、使用方法。如试验用于放行判断，应注明。,9.取样计划,a.应制订一取样计划以描述工艺中取样时机。,b.计划中应包含取样地点、取样量、取样方式（或参考程序)、标识、怎样送给化验室。,10.接收标准,应列出全部接收标准，包含：全部在线工序试验、工序参数及最终,结果,原料药工艺验证,15/26,验证方案组成要素：,11.工艺验证期间环境检测情况和工艺用水检测情况,应列出全部测试日期、频率、接收标准等。,12。人员培训情况和体检情况,应列出全部参加工艺验证人员文件培训情况和体检情况。,13.偏差和调查,这部分描述影响验证偏差怎样被调查、评定和统计,原料药工艺验证,16/26,验证汇报组成要素：,1.验证介绍,对验证工作本身及相关验证方案和背景信息进行简单介绍,2.验证职责,描述最终汇报准备、审核和同意职责,3.验证总结,对验证工作进行简单总结；要求汇总趋势和结论。,4.接收标准,经过表格形式将全部验证结果(数据)与方案中接收标准进行比较，对每一接收标准给出经过或失败评定。,原料药工艺验证,17/26,验证汇报组成要素：,5.偏差和调查,列出验证中全部偏差并对每一偏差进行简单描述，将每一偏差报 告附后。,6.再验证,写出如工艺发生改变应安排再验证,7.最终止论,基于对验证接收标准满足程度、偏差影响、及工艺表现一致性展示，对验证成功还是失败下出最终止论。,8.数据,所参考原始数据出处。全部和工艺验证相关统计表格附在后面。,原料药工艺验证,18/26,结晶工艺验证：,结晶工艺是原料药形成关键步骤，也决定收率。,项目包含：晶种添加数量和条件；结晶温度、pH值、搅拌速度、压力等。,很多企业在结晶岗位采取计算机系统控制，所以应该联合验证。,对于无菌原料药，加入晶种无菌质量和操作过程，都是很关键。,另外，,环境检测和工艺用水系统应该保持检测统计。,原料药工艺验证,19/26,离心工艺验证：,离心工艺验证是用于验证离心、洗涤效能。,经过取样，监测每台离心机工艺参数，包含离心洗涤所用溶剂浓度及用量，洗涤次序，离心、洗涤、甩干时间。,普通离心后每,批,湿料最少取一个样品，测定色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等项目，以证实每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂,质、无机杂质等到达要求。,原料药工艺验证,20/26,干燥工艺验证：,经过相同位置屡次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最正确干燥时间范围。,经过不一样位置屡次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据RSD来确定干燥器性能。,原料药工艺验证,21/26,混合工艺验证：,混合机投料量能够是混合机实际容积60%,-,75%考虑，要考查含量、堆积密度等问题。,经过不一样时间间隔屡次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态分布；,不一样时间不一样取样点含量分布。,原料药工艺验证,22/26,包装工艺验证：,因为原料药普通控制关键工艺和工序,中,，外包装普通不属于工艺验证范围；对于制剂产品，全部操作都属于工艺验证范围。,假如外包装中有自动化系统参加包装，应该纳入工艺验证范围。,为了确保工艺验证完整性，提议原料药外包装操作也纳入工艺验证范围。,原料药工艺验证,23/26,杂质研究,：,对于新生产工艺，应该对杂质分布情况（定性、定量）进行研究，进行不一样批次之间比较，杂质含量应该一致而且符合标准。,假如某批产品杂质有猛烈波动，必须调查。,假如进行工艺革新和生产地址改变，应该进行工艺再验证；,除,验证批次以外，还要和以前工艺验证结果进行比较，质量应该相当或者,更加好。,原料药工艺验证,24/26,稳定性研究,：,不论是新生产工艺，还是工艺变更，工艺验证产品一律进行加速试验和长久稳定性试验。,正常工艺没有改变，每年最少1批追加进入长久稳定性试验；除非当年没有生产。,因为原料药生产详细特殊性，普通要生产几个中间体，假如时间有差异，会造成中间体暂存状态，需要进行中间体稳定性考查。,（如蛋白中间体检测时间较长，所以需进行中间体稳定性试验）,生产3批中间体，进行模拟包装（和成品相同，特殊情况除外），进行稳定性考查，确定储存时间或者复验周期。,原料药工艺验证,25/26,溶媒回收和套用,：,溶媒能够回收，进行套用；不过不能带入超出标准杂质，造成交叉污染。,套用溶媒会进入不一样工艺阶段，假如控制不妥，会造成严重后果,普通要求套用溶媒质量和新购进质量一致；而且不用于最终精制阶段。,伴随物料屡次套用，微量杂质会积累，造成最终无法除掉；应该进行验证，确定套用次数。普通搜集10批30批数据来分析残留溶媒积累。,原料药工艺验证,26/26,