甘精胰岛素与肿瘤风险综述.pptx

Cliquez pour modifier le style du titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,#,|,#,Cliquez pour modifier le style du titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,2013/6/7,#,|,#,Cliquez pour modifier le style du titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,2013/6/7,#,|,#,Cliquez pour modifier le style du titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,#,Cliquez pour modifier le style du titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,T11.3/B12,|,#,甘精胰岛素与肿瘤风险综述,甘精胰岛素的肿瘤风险起源于,2009,年,2009,年,6,月,30,日，,Diabetologia,在线发表了,4,篇文章,|,2,德国研究：,使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究,瑞典,研究：,甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率,瑞典基于人群的随访研究,苏格兰,研究：,苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究,英国,研究：,降糖药物治疗对,2,型糖尿病肿瘤风险的影响,苏格兰和英国研究显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险，而德国和瑞典研究引发了对肿瘤风险的,担忧,总例数,随访,时间,结果,Hemkens,(,德国数据库,),127031,1.64,yrs,未经校正时甘精胰岛素不增加癌症风险，只有经胰岛素剂量校正后才与癌症风险增加相关。,Johansson,(,瑞典,),114841,2 yrs,总体癌症发生率没有改变。,甘精胰岛素单药治疗增加乳腺癌风险，但联合治疗则没有。,甘精胰岛素联合治疗时可降低总体癌症及消化道癌症发生风险。,Colhoun,苏格兰糖尿病研究网,(SDRN),流行病学组,36254,4 yrs,使用甘精胰岛素与苏格兰在,4,年时间内各种癌症或部位特异性癌症的风险增加没有关联。,Currie,英国卫生信息网络,(THIN),62809,2.42 yrs,胰岛素和磺脲类药物与癌症风险增加有关，而,二甲双胍则降低癌症风险。胰岛素类似物与人胰岛素两者间无差异。,甘精胰岛素,的肿瘤风险成为关注焦点，体外研究数据被重新审视,|,4,长效胰岛素类似物促增殖的可能机制,增加的,IGF-,1,受体亲和力,IGF-,1,受体,胰岛素受体,延长的与,胰岛素,受体的结合,代谢效应,促增殖效应,ERK,通路的激活,IGF-1,受体亲和力,促,增殖能力,Kurtzhals P,et al.Diabetes.2000;49:999-1005.,一篇发表于,2000,年的,文章显示：甘精胰岛素在肿瘤细胞中,IGF-1,受体亲和力和促有丝分裂能力高,人骨肉瘤细胞,(Saos/B10),过度表达,IGF-1R,1,胰岛素,胰岛素受体亲和力,(%,人胰岛素,),代谢能力,(%,人胰岛素,),IGF-1,受体亲和力,(%,人胰岛素,),促有丝分裂能力,(%,人胰岛素,),B10Asp,205,207,587,975,门冬胰岛素,92,101,81,58,赖脯胰岛素,84,82,156,66,甘精胰岛素,86,60,641,783,A21Gly,78,88,42,34,B31B32diArg,120,75,2,049,2,180,地特胰岛素,18*,27,16*,11,3,H,胸苷摄取,;,*,无白蛋白缓冲系统,;,游离,(,非白蛋白结合,),能力,甘精胰岛素与肿瘤风险综述,2009,观察性研究引发了对甘精胰岛素肿瘤风险的担忧,2009-2011,大量相关研究发表，随机对照研究结果一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2012ORIGIN,研究中涉及甘精胰岛素肿瘤风险的结果发布,|,6,体外研究：生理浓度下甘精胰岛素和人胰岛素的,IGF-1,受体亲和力相当,Ciaraldi TP,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:5838-5847.,*,P,6,月,1,个,5,年,ORIGIN,研究中期安全性分析表明，甘精胰岛素不增加肿瘤风险,22,“,截止目前，受试者已进行了平均,4,年的随访，超过,50,000,患者年的甘精胰岛素总暴露量”,“研究过程中,收集所有主要严重的安全性事件，包括癌症,”,“针对近期相关报道中提出的质疑，独立数据监督委员会对研究的两个治疗组中与癌症相关的数据进行了认真审阅，并且得出结论：,目前没有必要担忧,也没有安全性问题需要改变研究设计,”,ORIGIN,研究入选了,12,500,多例血糖异常受试者（包括,IFG,、,IGT,或早期,2,型糖尿病患者），患者随机分为两组，即甘精胰岛素组（每天一次）或标准治疗组。研究目的是评价与标准治疗相比，以甘精胰岛素控制空腹血糖达标是否能降低心血管事件发生。,2009,年,8,月发布的,ORIGIN,研究安全性分析,23,ACCORD,研究,5,年数据分析表明，甘精胰岛素不增加癌症相关的住院或者死亡风险,校正以下因素：,年龄、性别、,BMI,、胰岛素的使用、吸烟、饮酒和心血管事件病史；血糖治疗组、血压或血脂治疗或强化,BP,或贝特类药物治疗；治疗时平均,A1c,ACCORD,研究纳入,10 251,例心血管高危受试者，随机接受强化或标准降糖治疗；胰岛素的使用非常普遍（分别为,79%,和,61%,）。平均随访,5,年，进行管理治疗和医疗后果的系统追踪,ACCORD,研究,5,年数据分析,风险比,95%,CI,P,值,所有胰岛素,1.19,0.79-1.79,0.41,基础胰岛素,1.18,0.65-2.14,0.6,甘精胰岛素,1.00,0.53-1.86,0.99,餐时胰岛素,2.30,1.08-4.90,0.03,校正基础胰岛素暴露后的餐时胰岛素,2.41,1.05-5.49,0.03,ADA,2011,.,Abstract No:0365-OR,为什么一致的随机对照研究结果无法终结甘精胰岛素肿瘤风险的争议？,|,24,A,B,C,ADA,证据,等级,随机,对照研究,系统综述及荟萃分析,队列研究,系列病例,病例报道,观点、述评、意见,动物研究,体外研究（包括试管实验）,病例对照研究,一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,M1,例数不够多,时间不够长,甘精胰岛素与肿瘤风险综述,2009,观察性研究引发了对甘精胰岛素肿瘤风险的担忧,2009-2011,大量相关研究发表，随机对照研究结果一致显示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2012ORIGIN,研究中涉及甘精胰岛素肿瘤风险的结果发布,|,25,2012,：,ORIGIN,研究结果,公布,|,26,12537,例,患者,其中甘精胰岛素,6264,例,中位随访,6.2,年,中位剂量,0.4 IU/kg,对照组以口服药治疗为主，,89%,患者单纯使用口服药治疗,The ORIGIN Trial Investigators.N Engl J Med.2012 Jun 11.Epub ahead of print,甘精胰岛素,(N=6264),标准治疗,(N=6273),P,研究结束时药物使用情况,无糖尿病人群停用胰岛素前,未服口服降糖药,(%),35,19,0.001,1,种口服降糖药,(%),51,39,0.001,2,种口服降糖药,(%),12,28,3,种口服降糖药,(%),3,14,0.001,速效胰岛素,(%),2,5,0.001,任何胰岛素,(%),80,11,0.001,二甲双胍,(%),47,60,0.001,磺脲类,(%),25,47,0.001,ORIGIN,研究结束时药物使用情况,2012,：,ORIGIN,研究结果公布,-,长期使用甘精胰岛素不增加肿瘤风险,|,28,The ORIGIN Trial Investigators.N Engl J Med.2012 Jun 11.Epub ahead of print,HR(95%CI),P,HR,甘精胰岛素,标准治疗,人数,(%),率,人数,(%),率,癌症死亡,0.94(0.77,1.15),0.52,189(3.0),0.51,201(3.2),0.54,任何癌症,1.00,(,0.88,1.13),0.97,476(7.6),1.32,477(7.6),1.32,肺癌,1.21(0.87,1.67),0.27,80(1.3),0.22,66(1.1),0.18,结肠癌,1.09(0.79,1.51),0.61,76(1.2),0.21,70(1.1),0.19,乳腺癌,1.01(0.60,1.71),0.95,28(0.4),0.08,28(0.4),0.08,前列腺癌,0.94(0.70,1.26),0.70,88(2.1),0.36,89(2.2),0.38,黑素瘤,0.88(0.44,1.75),0.71,15(0.2),0.04,17(0.3),0.05,其他,0.95(0.80,1.14),0.59,233(3.7),0.64,245(3.9),0.67,任何皮肤癌,1.02(0.78,1.33),0.88,110(1.8),0.30,108(1.7),0.29,标准治疗更好,胰岛素更好,甘精胰岛素与肿瘤风险相关声明,|,29,2009,年多个学会声明,：,不,建议,更换任何胰岛素治疗,2009,年多个学会声明,：,不,建议,更换任何胰岛素治疗,FDA,2011,年,1,月,12,日更新声明,:,医生应当继续处方来得时,At this time,FDA has not concluded that Lantus increases the risk of cancer.,FDA,从未得出来得时增加癌症风险的结论,Healthcare professionals should continue to follow the recommendations in the drug label when prescribing Lantus.,医生应当继续,根据,来得时,药品说明书中的用药推荐进行,处方,Patients should continue taking Lantus unless told otherwise by their healthcare professional.,患者应当继续使用来得时,，除非医生建议停止用药,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239376.htm,2012,：,ADA,表示甘精胰岛素不增加肿瘤风险,www.diabetes.org/for-media/2012/sci-sessions-insulin-cancer.html,2013,：,EMEA,表示,甘精胰岛素不增加肿瘤风险,2013,年欧洲药品管理局完成对甘精胰岛素癌症风险,数据的,审查，并于,5,月,31,日发布公告，认定现有证据提示,“,甘精胰岛素不会增加癌症风险,”,。,,www.ema.europa.eu,