临床药理学个体化药物治疗和精准医疗培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,药物基因组学和精准医学,Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act(S.976),Senator Obamas Introductory Remarks,March 23,2007,奥巴马总统宣布“精准医学计划”,（Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine),2015年1月30日,个体化医学现状和基本原理,每年,220,万患者出现药物不良反应,每年需花费,1770,亿美元,药物撤离市场的最主要原因之一,导致,5%,住院率,每年,70,万人伤残或死亡,排在,1998,年以来美国住院病人死因的第,6,位,59%,药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致,死亡原因,死亡人数,心脏病,652,091,恶性肿瘤,559,312,心脑血管疾病,143,579,下呼吸道疾病,130,933,意外事故,117,809,药物不良反应,106,000,National Vital Statistics Reports,Vol.56,No.10,March 7,2008,2001United States Data,药物不良反应很严重,药物治疗反应个体差异是普遍现象,使用相同剂量后体内药物浓度和总量,无效浓度,安全有效浓度,毒性浓度,无效人群,安全有效人群,毒性反应人群,Spears et al.TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.5 May 2001,药物平均有效率不到40-60%,25%,肿瘤,阿滋海默症,失禁,丙肝病毒感染,骨质疏松,类风湿关节炎,偏头痛,心律失常,哮喘,25%,30%,40%,47%,48%,50%,51%,60%,60%,有效率,药物有效性的个体差异,药物,剂量（mg）,呋塞米,20-250,依地尼酸,50-400,氨苯蝶啶,25-200,普萘洛尔,10-240,美托洛尔,12.5-200,卡托普利,6.25-25,异喹胍,20-400,缬沙坦,80 320,维拉帕米,80 480,利血平,0.125-1,降压药的剂量范围,降糖药的剂量范围,药物,剂量范围,甲苯磺丁脲,5002000mg/日,格列吡嗪,2.520mg/日,格列美脲,16mg/日,格列喹酮,15180mg/日,格列本脲,510mg/日,罗格列酮,48mg/日,吡格列酮,1530mg/日,瑞格列奈,0.54mg,那格列奈,60120mg,苯乙双胍,25-75mg/日,二甲双胍,250mg750mg/日,被撤出市场的药物,适用症,毒性,原因,阿洛司琼（Alosetron）,肠道综合症,缺血性结肠炎,遗传变异,阿司咪唑（Astemizole）,变态反应,QT 延长,西立伐他汀（Cerivastin）,高脂血症,横纹肌溶解,西沙必利（Cisapride）,胃十二指肠返流,QT 延长,右芬氟拉明（Dexfenfluramine）,肥胖,肺动脉高压,罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx),疼痛,心脏猝死,特非那定（Terfenadine）,变态反应,QT,扭转型室速,地来洛尔（Dilevalol）,高血压,肝毒性,西布曲明（Sibutramine）,肥胖,心血管病风险,舍吲哚(Sertindole),精神分裂症,QT,扭转型室速,特罗地林（Terodiline）,尿失禁,扭转型室性心动过速,1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物,由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！,制药企业损失：400亿美元；,年龄,老年，儿童，新生儿,性别,体重/身高,合并症,病程,基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因,器官功能,肝脏,肾脏,心脏,遗传,环境因素,食物,/,吸烟,/,合并用药,无效,安全有效,毒性,相同治疗方案,决定性因素,药,物代谢动力学,药,物效应动力学,药,物效应和毒性差异,基,因组,基,因多态性,药,物靶点,药,物转运体,药,物代谢酶,基,因,与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应,遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节,环境因素,药物反应 个体差异,药物相互作用,遗传因素,药物靶点,代谢,细胞,转运体,药物,遗传变异的类型,变异类型,要点,单核苷酸多态性 SNP,遗传变异的主要形式，90%,可变数目串联重复序列 VNTR,微卫星：2-6碱bp重复,小卫星：6bp重复,拷贝数变异 CNV,大片段DNA重复或缺失，1000bp,MicroRNA,转录后修饰，21-23bp的非编码功能性RNA，结合到目标转录本的3-UTR，降低靶基因的表达,组蛋白乙酰化,一般来说，高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达有关,DNA甲基化,改变染色质构象或阻止转录因子与DNA的结合从而降低翻译水平,10q24.2,Chromosome 10,CYP2C9,gene,9 Exon,55kb,490 AA,10q24.2,C,G,T,A,SNP,CYP2C9*1,Normal enzymatic activity,G,A,G,G,A,C,C,G,T,G,T,T,C,A,A,Glu,Asp,Arg,Val,Gln,5,3,CYP2C9*2,No enzymatic activity,T,430CT(,Arg144Cys),Cys,个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP),90%,以上的人类变异是由,SNP,引起,导致人类药物代谢和反应差异的主要原因,G,T突变,.,C C,A,T T G A C.,.,C C,A,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,T,A A C T G.,.,C C,A,T T G A C.,.,C C,G,T T G A C.,G G,T,A A C T G.,G G,C,A A C T G.,.,C C,G,T T G A C.,.,C C,G,T T G A C.,G G,C,A A C T G.,G G,C,A A C T G.,wt/wt,野生型纯合子,SNPs的基因型,X,X,X,wt/mut,野生型杂合子,mut/mut,突变纯合子,遗传药理学和药物基因组学,遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):,研究,DNA,变异如何引起药物反应差异,药物基因组学,(,Pharmacogenomics,PGx,):,研究,DNA,如何影响药物反应,遗传药理学属于药物基因组学的范畴,=,药理学,+,基因组学,目标,:,查明药物反应的遗传易感性,指导新药开发,根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量,传统用药的新变革,个体化药物治疗,药物基因组学研究领域和目标,个体化用药,国家药,政管理,开发安全,有效新药,遗传因素在药物安全性和有效性中的作用及临床意义,个体化药物治疗(Personalized Therapy),个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息选择最合适的药物和治疗方案,基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域,16,当今药物治疗模式：“反复探索”医学,观察,诊断,治疗,安全有效,毒性,无效,调整用药,观察,诊断,治疗t,基因检测,安全有效,未来治疗模式：“量体裁衣”医学,个体化医学模式,基因组医学：个体化和人人受益,药物毒性但有效,药物毒性且无效,药物无毒性也无效,药物无毒性且有效,相同诊断，,相同治疗方案,相同诊断，,个体化治疗方案,药物既无毒性也很有效l,个体化治疗给我们带来了什么,19,早期查出疾病，早期有效治疗,选择最优治疗,减少反复摸索,(,trial-and-error,),的处方,提高病人依从性,改善药物开发的靶点选择,降低药物临床试验的时间、费用和失败率,挽救临床试验淘汰或撤出市场的药物,降低药物开发费用,(,因开发时间缩短,),避免药物从市场撤出,减少药物不良反应,从药物治疗向预防转化,降低医疗保健总费用,Source:Personalized Medicine Coalitions“The Case for Personalized Medicine”;Burrill&Company,服用40 mg 奥美拉唑后,Mean95%可信区间,奥美拉唑(mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19,基因型/表型-基因剂量效应,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,慢代谢者(PM),EM(快代谢者),S-Warfarin,Tolbutamide,Glipizide,Celecoxib,Fluvastatin,Phenytoin,Glibenclamide,Ibuprofen,Losartan*,Candesartan,Irbesartan,CYP2C9*3/*3,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*1/*1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,CYP2C9基因型与药物代谢清除率,Kirchheiner et al.,CPT 77:1-16,2005,CYP2D6基因型与去甲替林药物代谢,Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose,Weinshilboum R,N Engl J Med 2003;348:529-537,根据,CYP2C9,基因型调整磺脲类降糖药剂量,Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002,Niemi 2002Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Kirchheiner 2004,Niemi 2002,0,20,40,60,80,100,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列甲嗪,格列美脲,那格列奈,CYP2C9*3/*3,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*1/*1,%常规剂量,根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量,38,39,米帕明,多虑平,马普替林,曲米帕明,地昔帕明,去甲替林,氯米帕明,帕罗西丁,文拉法辛,阿米替林,米安色林,PM,IM,EM,UM,182,132,174,80,3,0,128,81,38,174,129,92,81,132,179,41,81,125,98,119,152,92,118,138,74,75,93,115,135,94,116,132,70,84,110,130,64,115,93,60,148,170,52,38,38,%平均剂量,Kirchheiner J,Nickchen K,Bauer M,et el.Mol Psychiatry 2004 May;9(5):442-73.,Percentage of standard dose,阿立哌唑,氟哌噻吨,氟哌啶醇,奥氮平,甲哌丙嗪,甲哌丙嗪,利培酮,甲硫达嗪,氯哌噻吨,%平均剂量,根据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量,Drug,Gene,Disease,ICER(QALY),Threshold of ICER(QALY),Cost effectiveness(rate),Clopidogrel,Prasugrel,CYP2C19,Acute coronary syndrome,$13,605,$52,500,-74%,Carbamazepine,HLA-B*1502,HLA-A*31:01,Epilepsy,$21,055,$28,147,-25%,Warfarin,CYP2C9 VKORC1,Atrial Fibrillation,$50,000,$100,000,-50%,Warfarin,CYP2C9 VKORC1,Stroke,$2,843,$50,000,-94%,Abacavir,HLA-B*5701,HIV,$36,700,$50,000-$100,000,-45%,药物基因检测后患者的治疗成本降低,从19个报告来看，其中15个显示更加经济和节省医疗资源，占比78.9%。,王辰院士：精准医学与药物基因组学,美国已经有,166,种药物将基因信息标注在说明书上，欧洲药品管理局（,EMA,）有,88,种，日本药品和医疗器械局（,PMDA,）有,28,种，但在中国只有,7-8,种药物提出模糊要求但并不强制执行。这就是我们的差距。,以华法令为例，有,200,多万美国人在服用华法令，如果以基因信息指导华法令的精准使用的话，出血等严重药物不良反应会减少,10,多万，节省医疗资源,11.3,亿美元。,我国如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免氯吡格雷、华法林、别嘌醇、卡马西平、巯基嘌呤、甲氨蝶呤等药物的严重不良事件，可有效减少药品的无效使用，预计可将医保的无效支付减少,50%,以上，从而每年为国家节约至少,500,亿元的支出。,药物基因组学与新药开发,传统药物临床试验的剂量确定,无效 毒性,血内药物浓度,人 数,中间代谢,（杂合子）,100mg,快代谢,(野生纯合子)500mg,慢代谢,(突变纯合子)10mg,剂量：100mg,传统临床试验,基于PGx试验,无效,中毒,Response,Sub.1,Sub 2,Sub 3,Sub 4,Group Mean,Dose,传统临床试验个体与群体量效关系,CYP2D6 EM,CYP2D6 PM,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受试者例数,100,80,60,40,20,0,任一中心,对,CYP2D6,底物,的,耐受性,可能,作出错误结论,任一中心获得的,PK,参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群,抗心律失常药普罗帕酮多中心I,期,中心,T1/2,(hr),平均血浆浓度 (ng/ml/mg 日剂量),口服清除率,(ml/min),CNS 副作用(%),1,4.5,2.1,0.9,0.4,1048,1312,12%,2,6.9,3.2,1.4,0.4,1426,896,16%,3,13.2,4,8.0,2.2,0.5,764,48,47%,抗心律失常药普罗帕酮多中心I,期,三个试验中心分别计算所得数据,表型,T1/2,平均血浆浓度(ng/ml/mg日剂量),口服清除率(ml/min),CNS 副作用(%),EM,5.5,2.1,1.1,0.6,1115,1238,14%,PM,17.2,4,8.0,2.5,0.5,264,48,67%,三个试验中心合并并根据药物代谢酶表型分层计算所得数据,失败案例1：西布曲明,2010,年,10,月,30,日，国家药监局（,SFDA,）发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场，而国家,SFDA,直到美国,FDA,宣布将西布曲明撤出市场后才如法炮制，也因此倍受压力；,卫生部首席法律顾问,表示，该事件不仅说明政府相关部门的监管,，严重,，而且还说明了药品不良反应监测的制度形同,；,我国药物基因组学创始人周宏灏院士,2008,年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶,CYP2B6,所代谢，其基因多态性导致酶活性降低,70%,甚至完全丧失。,结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加,252%,，代谢产物增加,148%,，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。,失败案例,2.,非那西丁,非那西丁因引起肾毒性、致癌和高铁血红蛋白血症于上世纪,80,年代被英国从市场上撤出；,非那西丁首先由,CYP1A2,氧位脱乙基化生成对乙酰氨基酚，然后结合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽经尿液排出体外；,CYP1A2,基因存在多种导致代谢活性下降的基因突变，如,CYP1A2*11,突变可导致非那西丁的氧位脱乙基化途径受阻，导致药物经过其他通路代谢而产生有毒产物；,结论：可惜！,失败案例3.曲格列酮,目前我国确诊的糖尿病患者人数已经超过,2000,万,并且预计到,2025,年该患病人数将增加至,5000,万；,新型的治疗糖尿病药物，因其可导致严重甚至致命的肝毒性而被,FDA,从市场上撤出；,日本人群临床研究分析了,51,个候选基因上的,68,个基因多态性，发现曲格列酮所致的转氨酶升高由,GSTM1,和,GSTT1,同时沉默基因型所导致；,结论：可惜！,失败案例4.西伐他汀,中国高脂血症的发病率保守估计为,8%,，全国有约一亿人口患有高脂血症，且脑力劳动者最容易出现；,西立伐他汀为,HMG-,CoA,还原酶抑制剂，作为他汀类降脂药于,1999,年被美国,FDA,批准上市。上市以来，全球,80,多个国家,600,多万人服用过该药，仅美国服用人数超过,70,万；,2001,年，因西立伐他汀可导致严重的横纹肌溶解症而撤市；,OATP1B1,基因的,T521C,基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义。,Table.Maximal statin dose detemined according to,SLCO1B1*5,genotype.,Drug,SLCO1B1,c.521TT(wild-type)(mg/day),SLCO1B1,c.521TC,(mg/day),SLCO1B1,c.521CC,(mg/day),Normal dose range in the USA,(mg/day),Simvastatin,80,40,20,580,Pitavastatin,4,2,1,14,Atorvastatin,80,40,20,1080,Pravastatin,80,40,40,1080,Rosuvastatin,40,20,20,540,Fuvastatin,80,80,80,2080,Pharmacogenomics(2011)12(1),113,124,欧洲EMA宣布他汀类药物应根据SLCO1B1 521TC基因突变情况给予不同剂量，可避免横纹肌溶解毒性,西伐他汀本可在列！,成功案例1：赫塞汀,期临床中最有名的案例是曲妥珠单抗（罗氏,-,Genetec,，赫塞汀，以,HER2,为靶点的单抗药物）；,该实验仅入选,470,名生物标记为阳性的受试者亚群即获得,FDA,批准上市；,而估计不检测,HER2,靶标表达的临床试验样本保守估计超过,2200,名，时间成本与经济成本超过数倍；,批准时间,6,个月。,成功案例2：伊马替尼,特异性抑制,Bcr,-,Abl,酪氨酸激酶，用于治疗白血病和胃肠道肿瘤等多种肿瘤。,采用个体化药物的开发模式，针对,C-kit,特定基因型,患者，其临床研究规模小，时间短，投资少。,2003,年市场销售额就达到了,3,亿美元，远远超过了其预测市场的,5000,万美元,/,年。,治疗艾滋病药物阿巴卡韦，约,5%,的白人可发生过敏反应，,FDA,在药品说明书中发布黑框警告药物安全性；,药厂和科研单位的研究成果发现,HLA-B*5701,是阿巴卡韦过敏的遗传标记；,FDA,特地就说明书做出修改：“阿巴卡韦应用前应检测,HLA-B*5701,基因突变，可降低药物过敏的风险，初次应用无过敏反应的患者再次应用该药时也推荐检测,HLA-B*5701,基因突变。”,在,FDA,和,EMEA,公布该信息后的,6,个月内该药在欧洲的销量和处方量增加了,9,倍，因为,HLA-B*5701,基因检测使病人对药物安全性的信心大增。,成功案例3：阿巴卡韦,新旧药物临床试验模式的成本效益分析,药物临床试验新旧模式的异同,内容,传统模式,个体化模式,剂量选择,根据疗效和毒性平均估算,根据患者基因类型优化剂量,试验人群类型及样本量选择,根据方程估算样本量,根据患者基因类型优选人群并减少样本量,医疗费用,大量无效人群的纳入,而增加开支,根据患者基因型去除潜在无效人群，节省开支（公司潜在风险是失去部分消费者）,ADR风险,无法提前预知,通过患者基因信息优化剂量最大限度减少ADR,临床花费,常规入组所需花费,新增基因检测花费，降低无效人群花费,招募难度,知情同意,新增基因检测的知情同意,基于药物基因组学的新药临床试验,传统新药临床试验,基于药物基因组学的新药临床试验,不加区分的患者群体,反应者,FDA：基于症状的用药模式将被基于PGx的个体化用药所取代，重磅炸弹型药物开发模式将被精密制导型新药开发模式所取代。,上市时间由10-12年缩短为3-5年；投资降低2-5倍，甚至10倍,药物基因组学与精准治疗,案例：卡马西平与SJS/TEN,适应症：,用于治疗癫痫和心律失常；,药理机制：,卡马西平稳定过渡兴奋的神经细胞膜，抑制反复的神经放电，减少突触对兴奋冲动的传递。通过封闭电压依从性钠离子通道，抑制儿茶酚胺的积累和谷氨酸的释放起抗癫痫作用；通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的积累抗躁狂。,PGx标签：,人类白细胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101携带者发生SJS/TEN的风险增高数百甚至上千倍，严格禁止使用卡马西平。,多形性红斑，发热、小疱、紫癜、坏死；,死亡率,3040%,多形糜烂性红斑,(Stevens-Johnson Syndrome，,SJS),N Engl J Med 2011;364:1126-33.,Pharmacogenomics.2010 Mar;11(3):349-56,案例：顺铂与耳毒性,Nature GeNetics volume 41|number 12|december 2009,顺铂耳毒性：,顺铂是目前所知的耳毒性最强的药物之一，10-25%的成人接受顺铂化疗将导致严重、双侧、永久性的听力损伤；儿童约60%可导致耳毒性，严重影响听力，甚至语言和认知的发育；,顺铂耳毒性可导致化疗剂量减低、疗程提前终止等后果，进而影响肿瘤化疗后的生存率；TPMT参与顺铂及其,毒性代谢产物的解毒过程。,PGX标签：,TPMT*2、*3、*4、*18,变异者应用顺铂时面临耳毒性高,风险；携带1个以上TPMT风险等,位基因的患者应减低顺铂的剂量或,调整用药方案。尤其是对儿童而言。,案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性,适应症：,与5-FU和亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的治疗，或用于5-FU化疗后复发或进展性的转移性结直肠癌；,药理机制：,伊利替康在体内由羧酸酯酶代谢为活性强1000倍的SN38进而抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶，SN38进而由葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1代谢排出。UGT1A1*28/*28导致酶活性降低，清除减慢，可引起4度粒细胞降低或严重威胁生命的腹泻。,PGx标签：,UGT1A1*28/*28(UGT1A1*6/*6)纯合子使用剂量大于250mg/m,2,者，需降低30%剂量，此时可根据中性粒细胞计数适当增加剂量。UGT1A1野生型纯合子无需调整剂量。,Pharmacogenetics and genomics.,2014.Barbarino Julia M,et al.,Table.Maximal statin dose detemined according to,SLCO1B1*5,genotype.,Drug,SLCO1B1,c.521TT(wild-type)(mg/day),SLCO1B1,c.521TC,(mg/day),SLCO1B1,c.521CC,(mg/day),Normal dose range in the USA,(mg/day),Simvastatin,80,40,20,580,Pitavastatin,4,2,1,14,Atorvastatin,80,40,20,1080,Pravastatin,80,40,40,1080,Rosuvastatin,40,20,20,540,Fuvastatin,80,80,80,2080,Pharmacogenomics(2011)12(1),113,124,案例：他汀类药物与横纹肌溶解毒性,案例：伏立康唑和严重ADR,基因型,临床意义和用药指南,CYP2C19 PM：*2/*2,*2/*3,*3/*3（2-15%）,监测血药浓度，原则上应将剂量降低至25%左右，有效且防止ADR,CYP2C19 IM：*1/*2,*1/*3,*2/*17（18-45%）,监测血药浓度，原则上应将剂量降低至50%左右，有效且防止ADR,CYP2C19 EM：*1/*1（35-50%）,使用正常剂量,CYP2C19 UM：*1/*17,*17/*17（5-30%）,可因血药浓度过低而耐药，如疗效不佳则考虑换药,PGX机制：伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。经CYP2C19代谢，PM者血药浓度过高可引起肝损伤、视觉损伤、心脏毒性、神经毒性和严重过敏反应。,Pharmacogenomics.2011 Jun;12(6):861-72,J Clin Pharmacol.2009 Feb;49(2):196-204,案例：,氟氯西林与严重肝损伤,适应症：,葡萄球菌所致外周感染；,药理机制：,氟氯西林是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分解，从而起到抗菌作用。氟氯西林可能导致瘀胆型肝损伤，严重者可致命，常见于女性患者、老年人及长程治疗者。,PGx标签：,携带HLA-B*5701等位基因患者与氟氯西林引起的肝毒性间存在强相关性，突变基因型发生严重肝毒性风险增高80倍，需严密关注或者换药。临床上也可采用HCP5基因rs2395029位点代替HLA-B*5701。不携带HLA-B*5701等位基因者可常规使用氟氯西林。,Nat Genet.2009 Jul;41(7):816-9.,案例：西布曲明与心血管毒性,2010,年,10,月,30,日，国家药监局（,SFDA,）发公布减肥药西布曲明因可能增加,严重心血管风险,而将之撤出市场；,周宏灏院士,2008,年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶,CYP2B6,所代谢，其基因多态性导致酶活性降低,70%,甚至完全丧失。,结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加,252%,，代谢产物增加,148%,，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。,Clinical pharmacology&Therapeutics|VOLUME 86 NUMBER 5|NOVEMBER 2009,CYP2C19*2和CYP2C19*3,案例：氯吡格雷与心血管事件,基因型,临床意义和用药指南,PM：*2/*2,*2/*3,*3/*3（2-15%）,血小板抑制作用显著降低，心血管事件风险显著增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛）,IM：*1/*2,*1/*3,*2/*17（18-45%）,血小板抑制作用降低，心血管事件风险增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛）,EM：*1/*1（35-50%）,血小板抑制作用正常，使用正常剂量,UM：*1/*17,*17/*17（5-30%）,血小板抑制作用增强，出血风险增大，可使用正常剂量，需严密关注ADR,PGX机制：氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经CYP2C19代谢转化为活性代谢产物才能抑制血小板的聚集。,Clinical pharmacology&Therapeutics|VOLUME 94 NUMBER 3|SEPTEMBER 2013,第一阶段：基因型预测起始剂量,CYP2C9,*1/*1,*1/*3,*3/*3,*1/*1,*1/*3,*3/*3,*1/*1,*1/*3,*3/*3,VKORC1,GG,GG,GG,GA,GA,GA,AA,AA,AA,推荐起始剂量(mg/天),5,3.75,3.75,3.75,2.5,2.5,2.5,1.25,1.25,案例：华法林与出血风险,第二阶段：综合数学模型预测起始剂量,案例：华法林与出血风险,Warfarin dose（mg/d）=5.6044 0.2614,(age),+0.0087,(height in cm),+0.0128,(weight in kg),0.8677(VKORC1-1639 A/G,),1.6974(VKORC1-1639 A/A,),0.4854(VKORC1 genotype unknown),0.5211(CYP2C9*1/*2,),0.9357(CYP2C9*1/*3,),1.0616(,CYP2C9*2/*2,),1.9206(,CYP2C9*2/*3,),2.3312(,CYP2C9*3/*3,),0.2188(,CYP2C9,genotype unknows),0.1092,(Asian race),0.2760,(Blacks),0.1032,(Mixed race),+1.1816,(Enzyme induces),0.5503,(Amidarone),2,/7,Pharmacogenetic,dosing algorithm(international multiple center containing 9,contries,and 4043 subjects,The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium,N Engl J Med 2009;360:753-64.,第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量,www.WarfarinDosing.org,案例：华法林与出血风险,个体化医学的伦理、法律、社会问题,（1）保护个人基因信息隐私权,未经本人同意，均不能获知相关的个人基因信息。,尊重被检者本人因种种原因而不愿知道自己某些基因信息的选择。,基因检测单位应制定合理获得、转移、保留个人遗传信息的程序和规定。,（,2,）尊重个人基因知情权,检测前，必须告知被检者检测的目的、意义、程序、结果及风险，由本人同意。,经本人同意而得出的检测结果，应当真实地告知个人。,科学地、全面地、正面地向其解释在疾病发生中的风险评估以及在药物治疗当中的积极意义，使病人能正确地、积极地对待个体的基因信息。,(3),反对基因歧视原则,个人的基因信息可能带来基因歧视。要保护个体不受基因歧视，在当今首要的是要保护个人基因信息的隐私，其次就是要建立完善的法律体系和社会道德体系。,在个体化治疗的基因检测中，虽然不是以遗传性疾病检测和疾病预测为目的，但因其仍需检测基因突变且存在潜在的疾病易感性和预后预测的可能，会带来社会、心理及经济的风险。因此，除体细胞突变检测外，在采集标本前应告知患者以上风险并签署知情同意书。,Page,57,Acknowledgment,Thank you for your attention,谢谢!,