2024年执业药师继续教育教材中药质量一致性目标的标准化.doc

中药质量一致性目标的标准化

学习指引
开展仿制药质量一致性评价，全面提升仿制药质量是《国家药物安全“十二五”规划》的重要任务，是连续提升药物质量的有效伎俩，对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具备重要意义。通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐渐完善仿制药质量评价体系，裁减内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达成或接近国际先进水平。
学习重点：熟悉仿制药质量一致性评价措施。

一、仿制药的概念及发展现实状况
（一）仿制药的基本概念
仿制药（Generic Drug）是指与被仿制药在剂量、安全性和效力（无论怎样服用）、质量、作用以及适应症上相同的一个仿制品。与被仿制药具备相同的活性成份、剂型、给药途径和治疗作用，具备减少医疗支出、提升药物可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。目前我国的仿制药重要有两种：一个是国内企业仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期的药物（新3类），另一个则是国内企业之间已上市产品的相互仿制（新4类）。
（二）国内仿制药存在的问题
从 年1 月1 日起至 年12 月31 日的5 年间，全球将有多达631个专利药到期，这对于发展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间，在取得机遇的同时，国内仿制药也存在大量问题：
1、目前国内仿制药有些是依照其他仿制药的标准来生产的，其参考的仿制药标准不完整、规范，不可防止的与原研药在安全性、有效性方面差距巨大。
2、除了参考标准的不规范性，国内仿制药申报工作中也存在大量问题：
（1）低水平重复问题：因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市场，可较早得到效益，一般称“短、平、快”品种。因此在选择品种时，往往只注意市场短缺、效益大的品种，而不够重视产品的质量，对于工艺操作简单的品种，往往仿的企业较多。
（2）质量标准不可控：在申报的中药和化学药物中，有部分药物质量标准有待提升，其中中药物种居多。因中药仿制品种质量标准绝大多数起源于原卫生部药物标准，其中有些品种内容较简单，工艺不够完善，质量不可控。
（3）申报资料不规范、不严谨：药物审评中心从1999年6月1日开始审评仿制药物资料，到12月底，同意生产592个品种，只有极少数品种一次性通过。这是因为申报资料没有按法规要求书写，试验做的不严谨，没有采取药物质量标准分析措施进行验证。
（4）集中突击申报：有的企业一次申报十几个品种，这些企业大多技术力量差，仪器设备短缺，甚至没有检测仪器设备，申报资料时是依托外单位检测，这种措施轻易直接影响到申报资料的质量，靠这种资料申报的品种，不轻易确保药物质量。
二、仿制药一致性评价的有关政策
（一）《药物注册管理措施》——一致性评价的开端
，通过四次较大规模修订的《药物注册管理措施》公布，对我国新药研发与注册产生较大的影响。其中第七十四条提出：仿制药应当与被仿制药具备同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已经有多家企业生产的品种，应当参考有关技术指引标准选择被仿制药进行对照研究。这是仿制药一致性评价的开端。
（二）《仿制药质量一致性评价工作方案》——一致性评价的顶层设计
对仿制药一致性评价工作进行顶层设计始于 年的《国家药物安全“十二五”规划》，随即的2月制定了《仿制药质量一致性评价工作方案》，提出“国家食品药物监督管理局组织有关技术部门及教授，按照给定的评价措施和标准，对药物生产企业提出的仿制药自我评定资料进行评价，评判其是否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具备一致性”的工作目标。
（三）《国务院有关改革药物医疗器械审评审批制度的意见》——一致性评价的强势推进
8月，《国务院有关改革药物医疗器械审评审批制度的意见》出台，其中明确提出要提升仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力求底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。
（四）《国务院办公厅有关开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》——一致性评价权威指引标准
2月6日，国务院办公厅下达了《国务院办公厅有关开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔〕8号文），文献明确指出：“开展仿制药质量和疗效一致性评价（如下简称一致性评价）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药物安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具备十分重要的意义。”
文献对开展一致性评价工作提出如下意见：
1、明确评价对象和时限。化学药物新注册分类实行前同意上市的仿制药，凡未按照与原研药物质量和疗效一致标准审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（）中10月1日前同意上市的化学药物仿制药口服固体制剂，应在底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
化学药物新注册分类实行前同意上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药物生产企业的相同品种标准上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
2、确定参比制剂遴选标准。参比制剂标准上首选原研药物，也能够选用国际公认的同种药物。药物生产企业可自行选择参比制剂，报食品药物监管总局立案；食品药物监管总局在要求期限内未提出异议的，药物生产企业即可开展有关研究工作。行业协会可组织同品种药物生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药物监管总局审核确定。对参比制剂存有争议的，由食品药物监管总局组织教授公开论证后确定。食品药物监管总局负责及时公布参比制剂信息，药物生产企业标准上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。
3、合理选用评价措施。药物生产企业标准上应采取体内生物等效性试验的措施进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验标准的品种，允许药物生产企业采取体外溶出度试验的措施进行一致性评价，详细品种名单由食品药物监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药物生产企业应依照仿制药生物等效性试验的有关要求组织实行。无参比制剂的，由药物生产企业进行临床有效性试验。
4、落实企业主体责任。药物生产企业是一致性评价工作的主体，应积极选购参比制剂开展有关研究，确保药物质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价成果及调整处方、工艺的资料，按照药物注册补充申请程序，一并提交食品药物监管部门。国内药物生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，能够国外注册申报的有关资料为基础，按照化学药物新注册分类申报药物上市，同意上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同毕生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药物，视同通过一致性评价。
5、加强对一致性评价工作的管理。食品药物监管总局负责公布一致性评价的有关指引标准，加强对药物生产企业一致性评价工作的技术指引；组织教授审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准同意上市的药物收入参比制剂目录集并公布；设置统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药物注册补充申请。对药物生产企业自行购置尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药物监管总局以一次性进口方式同意，供一致性评价研究使用。
6、激励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的药物品种，由食品药物监管总局向社会公布。药物生产企业可在药物阐明书、标签中予以标注；开展药物上市许可持有人制度试点区域的企业，能够申报作为该品种药物的上市许可持有人，委托其他药物生产企业生产，并负担上市后的有关法律责任。通过一致性评价的药物品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药物通过一致性评价的生产企业达成3家以上的，在药物集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药物生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，能够申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
三、仿制药一致性评价操作
（一）有关概念
1、仿制药：是指与被仿制药具备相同的活性成份、剂量、规格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用的药物。
范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类）
2、参比制剂：是指用于仿制药质量一致性评价的对照药物，可为原研药物或国际公认的同种药物。
3、原研药物：是指已通过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具备完整和充足的安全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有有关专利、或取得了专利授权、在境外或境内首先同意上市的药物。
4、国际公认药物：是指与原研药物质量和疗效一致的药物。
5、生物利用度（Bioavailability，F）：是指药物活性成份从制剂释放吸取进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（一般以为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂取得的药物活性成份吸取进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂取得的药物活性成份吸取进入体循环的相对量。
6、生物等效性（Bioequivalency , BE）：是指一个药物的不一样制剂在相同的试验条件下，予以相同剂量，其活性成份吸取程度和速度的差异无统计学意义。一般意义的BE研究是指用BA研究措施，以药代动力学参数为终点指标，依照预先确定的等效标准和程度进行的比较研究。在药代动力学措施确实不可行时，也能够考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充足证明所采取的措施具备科学性和可行性。
7、药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：假如两制剂含等量的相同活性成份，具备相同的剂型，符协议样的或可比较的质量标准，则能够以为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不一样或生产工艺差异等也许会导致药物溶出或吸取行为的变化。
8、治疗等效性(Therapeutic equivalence)：假如两制剂含有相同活性成份，并且临床上显示具备相同的安全性和有效性，能够以为两制剂具备治疗等效性。假如两制剂中所用辅料自身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证明两制剂治疗等效性最适宜的措施。假如药物吸取速度与临床疗效无关,吸取程度相同但吸取速度不一样的药物也也许达成治疗等效。而含有相同的活性成份只是活性成份化学形式不一样（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不一样（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也也许治疗等效。
9、基本相同药物（Essentially similar product）：假如两个制剂具备等量且符协议一质量标准的药物活性成份，具备相同剂型，并且通过证明具备生物等效性，则两个制剂能够以为是基本相同药物。从广义上讲，这一概念也应适合用于含同一活性成份的不一样的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相同药物是能够替代原研药使用的。
（二）最新药物药物注册分类：CFDA第220号
注册
分类
分类
阐明
包括的情形
监测期
1
境内外均未上市的创新药
含有新的结构明确的具备生理或药理作用的分子或离子，且具备临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等措施制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的变化等。
5年
2
境内外均未上市的改良型新药
2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者变化其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。
3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新使用方法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、境内未上市的药物
具备与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和使用方法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符合统计学要求）
无监测期
无新药证书
4
仿制境内上市的药物
具备与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和使用方法用量的制剂及其原料。（针剂直接报产—1年左右获批）（口服BE—1.5年获批）
无监测期
5
境外上市的药物申请在境内上市
境外上市的原料或制剂申请在境内上市。

（三）评价对象及要求
序号
评价对象
法规要求
1
已经同意上市的仿制药
凡没有按照与原研药质量和疗效一致的标准审批的，均需按照上述标准开展一致性评价。
基药物种
对10月1日前同意/基本药物目录（/化学药物口服固体制剂，应在底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药物同意文号。
非基药物种
---对此前同意上市的其他仿制药物和10月1日之后同意的质量疗效不一致的仿制药物，十年至十五年分期分批完成。
---自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药物同意文号。
---药物同意文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销。
2
正在注册的仿制药
中国境内已经有同意上市原研药
申请注册的仿制药没有达成与原研药质量和疗效一致的，不予同意。
中国境外已上市但境内没有同意上市原研药
---按原要求进行审评审批，但在药物同意上市3年内需按照国发〔〕44号文献要求进行质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药物同意文号；
---企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，同意上市后免于进行质量和疗效一致性评价。
3
拟注册的仿制药
---仿制药按与原研药质量和疗效一致的标准受理和审评审批。
---国内药物生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，能够国外注册申报的有关资料为基础，按照《药物注册管理措施》（局令第28号）申报药物上市，同意上市后视同通过一致性评价。
（四）一致性评价的指标与措施
1、体外药学一致 （重要指多条溶出曲线一致）
（1）多个溶出度检测措施
年4 月，国家局组团赴日本国立医药物食品卫生研究所药物部了解该国实行的详细步骤与效果，并结合美国情况，最后确定“采取体外多条溶出曲线开展我国已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作”，阐明采取多个溶出度检测措施对口服固体制剂进行比较，被公认是最客观可行的一致性评价措施，在很大程度上体现出产品内在质量的一个重要技术伎俩。现已明确口服固体制剂仿制药质量一致性评价要做到四条溶出曲线都要与原研药或参比制剂一致，且批间产品测定成果一致。
（2）《一般口服固体制剂溶出度试验技术指引标准》
一、序言
本指引标准适合用于一般口服固体制剂，包括如下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）依照生物药剂学特性建立溶出度标准的措施；（3）溶出曲线比较的统计学措施；（4）体内生物等效性试验豁免（即采取体外溶出度试验替代体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指引标准还针对药物的处方工艺在同意后发生变更时，怎样通过溶出度试验确认药物质量和疗效的一致性提出了提议。附录对溶出度试验的措施学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸取取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。因为药物的溶出和溶解对吸取具备重要影响，因此，体外溶出度试验有也许预测其体内行为。基于上述考虑，建立一般口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验措施，有下列作用：
1.评价药物批间质量的一致性；
2.指引新制剂的研发；
3.在药物发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药物质量和疗效的一致性。
在药物同意过程中确定溶出度标按时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等原因，以确保药物批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药物质量的一致性。
对于新药申请，应提供核心临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应依照可接收的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度成果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统
依照药物的溶解性和渗透性，推荐如下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：
1类：高溶解性–高渗透性药物
2类：低溶解性–高渗透性药物
3类：高溶解性–低渗透性药物
4类：低溶解性–低渗透性药物
上述分类标准可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外有关性（IVIVC）。在37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可以为是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸取程度高于85%或有证据表白其良好渗透性的药物，可以为是高渗透性药物。
在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15∼20分钟。对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0.1mol/L HCl为介质，在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度不小于85%时，可以为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相同。在这种情况下，胃排空速度是药物吸取的限速步骤。假如药物制剂溶出比胃排空时间慢，提议在多个介质中测定溶出曲线。
对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出是药物吸取的限速步骤，有也许建立很好的体内外有关性。对于此类制剂，提议在多个介质中测定溶出曲线。
对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸取的限速步骤，也许不具备好的体内外有关性，吸取程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。
对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。
四、溶出度标准的建立
建立体外溶出度标准的目标是确保药物批间质量的一致性，并提示也许的体内生物利用度问题。对于新药申请，应依照可接收的临床试验样品、核心生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及药物研发过程中的经验，确定溶出度标准。假如稳定性研究批次、核心临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可依照稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。
对于仿制药申请，应依照可接收的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。假如仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不一样于参比制剂的溶出度标准。建立了药物的溶出度标准后，药物在有效期内均应符合该标准。
一般口服固体制剂可采取下列两种溶出度控制措施：
1.单点检测
可作为常规的质量控制措施，适合用于迅速溶出的高溶解性药物制剂。
2. 两点或多点检测
（1）可反应制剂的溶出特性。
（2）作为某些类型药物制剂的常规质量控制检查（如卡马西平等水溶性差且迟缓溶解的药物制剂）。
采取两点或多点溶出度检测法，能愈加好地反应制剂的特点，有利于质量控制。
（一）新化合物制剂溶出度标准的建立
考查药物制剂的溶出度特性应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa，同时，测定药物的渗透性或辛醇/水分派系数也许有利于溶出措施的选择和建立。应采取核心临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。假如拟上市样品与核心临床试验中所用样品处方存在明显差异，应比较两种处方的溶出曲线并进行生物等效性试验。
应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，例如篮法50∼100 转/分钟或桨法50∼75转/分钟，取样间隔15分钟，取得药物的溶出曲线，并在此基础上制定溶出度标准。对于迅速溶出的药物制剂，也许需要以10分钟或更短的间隔期取样，以绘制取得完整的溶出曲线。对于高溶解性（BCS 1类和3类）和迅速溶出的药物制剂，大多数情况下，标准中采取单点控制即可，取样时间点一般为30～60分钟，溶出程度一般应为不少于70％～85％。对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），依照疗效和/或副作用的特点，可采取两点检测法进行药物的溶出控制，第一点在15分钟，要求一个溶出度范围，第二个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%。药物在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准。假如制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生变化，应依照该样品与核心临床试验（或生物等效试验）用样品的生物等效性成果，决定是否变更溶出度标准。为了确保放大生产产品以及上市后发生变更的产品连续的批间生物等效性，其溶出曲线应与取得审批的生物等效批次或核心临床试验批次的溶出曲线一致。
（二）仿制药溶出度标准的建立
依照参比制剂是否有公开的溶出度试验措施，可考虑如下三种仿制药溶出度标准建立措施：
1.中国药典或国家药物标准收载溶出度试验措施的品种
提议采取中国药典或国家药物标准收载的措施。应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不一样溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并依照试验数据确定最后的溶出度标准。复方制剂的国家药物标准未对所有成份进行溶出度测定期，应对所有成份进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成份进行溶出度检查。
2.国家药物标准未收载溶出度试验措施但可取得参考措施的品种
提议采取国外药典或参比制剂的溶出度测定措施，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不一样溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并依照试验数据确定最后的溶出度标准。
3.缺乏可参考的溶出度试验措施的品种
提议在不一样溶出度试验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不一样的溶出介质（pH值1.0∼6.8）、加入或不加表面活性剂、不一样的溶出装置和不一样的转速。应依照生物等效性成果和其他数据制定溶出度标准。
（三）特例-两点溶出试验
对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为确保药物的体内行为，提议采取两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。
（四）绘图或效应面法
绘图法是确定核心生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间有关性关系的过程。核心生产变量包括可明显影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和措施的变化（Skelly 1990, Shah 1992）。该措施的目标是制定科学、合理的溶出度标准，确保符合标准的药物具备生物等效性。已经有几个试验设计可用于研究CMV对药物性能的影响。其中一个措施如下：
1.采取不一样的核心生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特性；
2.采取一定受试者（例如n≥12），对具备最快和最慢溶出度特性的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验；
3.测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系。具备极端溶出度特性的样品亦称为边缘产品。假如发觉具备极端溶出度特性的样品与参比制剂或拟上市样品具备生物等效性，则将来生产的溶出特性符合要求的产品可保持生物等效。通过此项研究，能够为溶出度程度的合理设定提供依据。
采取绘图措施确定的药物溶出度标准可愈加好地确保稳定的药物质量和性能。依照研究的样品数，绘图研究可提供体内外有关性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。
（五）体内-体外有关性
对于高溶解性（BCS 1类和3类）药物，采取常规辅料和生产技术制备的一般口服固体制剂，建立体内外有关性较为困难。对于水溶性差（如BCS 2类）的药物，有也许建立体内外有关性。
对于一个药物制剂，假如能够建立其体内体外有关性，则采取溶出度试验来预测药物制剂体内行为的质控意义就会明显提升，通过体外溶出度测定就可辨别合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具备生物等效性。为建立药物的体内体外有关性，应当最少得到三批具备不一样体内或体外溶出行为的样品数据。假如这些样品的体内行为不一样，能够通过调整体外溶出度试验的条件，使体外的数据能够反应体内行为的变化，从而建立体外-体内有关性。假如这些批次的体内行为没有差异，但体外溶出特性有差异，则也许需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定成果相同。大多情况下，体外溶出度试验比体内试验具备更高的灵敏性和更强的辨别能力。因此，从质量确保的角度，提议采取较灵敏的体外溶出度试验措施，这么能够在药物的体内行为受到影响之前及时发觉药物质量的变动。
（六）溶出度标准的验证和确认
一个体外检查措施的验证，也许需要通过体内研究来确认。在此情况下，应选用处方相同但核心工艺参数不一样的样品开展研究。制备两批体外溶出行为不一样的样品（绘图法），进行体内测试。假如两批样品显示了不一样的体内行为，则可以为该体外溶出度试验措施得到了验证。但假如两批样品的体内行为没有差异，则可以为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶出程度的合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进行验证或者确认。
五、溶出曲线的比较
药物上市后发生较小变更时，采取单点溶出度试验也许就足以确认其是否未变化药物的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲线比较。在整体溶出曲线相同以及每一采样时间点溶出度相同时，可以为二者溶出行为相同。可采取非模型依赖法或模型依赖措施进行溶出曲线的比较。
（一）非模型依赖法
1. 非模型依赖的相同因子法
采取差异因子（f1）或相同因子（f2）来比较溶出曲线是一个简单的非模型依赖措施。差异因子（f1）法是计算两条溶出曲线在每一时间点的差异（%），是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：

其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。
相同因子（f2）是衡量两条溶出曲线相同度的参数，计算公式如下：

其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。
差异因子和相同因子的详细测定步骤如下：
（1）分别取受试（变更后）和参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。
（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，依照上述公式计算差异因子（f1）或相同因子（f2）。
（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则以为两条曲线相同。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可以为两条曲线具备相同性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具备等效性。
这种非模型依赖措施最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比较，采取本措施时应满足下列条件：
•应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采取变更前生产的最近一批产品作为参比样品。
•药物溶出量超出85%的取样点不超出一个。
•第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏差不得超出20%，其他取样时间点的溶出量相对标准偏差不得超出10%。
•当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≧85%时，能够以为二者溶出行为相同，无需进行f2的比较。
2.非模型依赖多变量置信区间法
对于批内溶出量相对标准偏差不小于15%的药物，也许更适于采取非模型依赖多变量置信区间措施进行溶出曲线比较。提议按照下列步骤进行：
（1）测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相同性程度。
（2）确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。
（3）确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%置信区间。
（4）假如受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的相同性程度，可以为两个批次的样品具备相同性。
（二）模型依赖法
已经有某些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采取这些模型比较溶出度曲线，提议采取如下步骤：
1.选择最适当的模型比较拟合标准批次、变化前批次和已同意受试批次的溶出曲线。提议采取不多于三个参数的模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。
2.依照各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采取最适宜的模型拟合。
3.依照参比样品拟合模型的参数变异性，设定相同区间。
4.计算受试和参比样品拟合模型参数的MSD。
5.确定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。
6.比较置信区间与相同性程度。假如置信区间落在相同性程度内，可以为受试与参比样品具备相同的溶出曲线。
六、一般口服固体制剂上市后变更的溶出度研究
在《已上市化学药物变更研究技术指引标准》中，对于一般口服固体制剂同意上市后的变更，依照变更程度，已经对研究验证内容及申报资料要求进行了论述。依照变更程度和药物的生物药剂学特点，指引标准中提出了对应的体外溶出度试验要求以及体内生物等效性研究要求。依照药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不一样，对体外溶出度试验条件的要求也不一样。对于该指引标准中未提及的处方变更，提议在多个介质中进行溶出比较试验。对于生产场所的变更、放大设备变更和较小的工艺变更，溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有变化。该指引标准推荐采取非模型依赖相同因子（f2）措施进行溶出度的对比研究，以确认变更前后产品质量是否一致。
七、体内生物等效性试验的豁免
对于多规格药物，溶出度比较试验还可用于申请小剂量规格药物体内生物等效性试验的豁免。
当药物具备线性动力学的特点且不一样剂量规格药物处方组成百分比相同时，可对最大剂量规格的药物开展生物等效性研究，基于充足的溶出度比较试验，能够豁免小剂量规格药物的体内研究。处方组成百分比相同性的判定可参见《已上市化学药物变更研究技术指引标准》中“变更药物处方中已经有药用要求的辅料”项下的对应内容。新增规格药物生物等效豁免是否，取决于新增规格与原进行了核心生物等效性试验规格药物的溶出曲线比较成果及处方组成的相同性。溶出曲线的比较应采取本指引标准第五部分项下所述的措施进行测定和评价。
2、体内生物利用度一致 （即BE试验）
（1）生物等效性试验
生物等效性试验是另一个一致性评价的途径。生物等效性试验是指用生物利用度研究的措施，以药代动力学参数为指标，比较同一个药物的相同或者不一样剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸取程度和速度有无统计学差异的人体试验。许多业内拥护者以为，仿制药只有真正用于人体试验，才能评价其与原研药是否一致，而溶出度曲线是模拟状态。生物等效性试验要求更高，花费也更大，是欧美普遍采取和认同的措施。仿制药一致性评价在《中国药典》 年版也有表述，在四部通则的药物制剂人体生物利用度和生物等效性指引标准中提出：生物等效性是仿制药物申请的基础。建立生物等效性的目标是证明仿制药物和一个参比药物生物等效，以桥接与参比药物有关的临床前试验和临床试验。仿制药物应当与参比药物的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药物的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。选择用于生物等效性试验的参比药物应当基于含量分析和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外阐明理由，用于受试药物的批号的测得含量不应与使用的参比药物相差5%以上。
（2）临床疗效一致(取得广大医生和患者的普遍认可）
临床疗效一致(治疗等效TE)=体外药学等效(PE)+体内生物等效（BA）
五、从仿制药一致性评价看中药质量一致性目标的标准化
（一）中药及其制剂质量存在的问题
中药是在老式中医药理论指引下应用的药物总称，包括中药材、中药饮片及中药制剂，绝大部分中药都属于天然药物，是世界药物（分为天然药物、化学制品和生物制品）的重要组成部分。伴随中药在国际市场的广泛应用，因为其独特的多靶点和整体治疗理念越来越受到青睐。但因为中药产地分散，类同品、代用具不停，加之生长环境、采收期、加工炮制措施不一样及制剂生产工艺等原因，导致不一样厂家生产的同一品种中药产品及同一厂家不一样生产批次产品间，其内在质量即其所含化学成份及临床疗效的差异。有效成份不明，作用机制不清，质量的可控性不够等原因严重制约了中药国际化和当代化的步伐，因此，采取有效合理的方式和技术伎俩进行中药质量一致性评价，以确保中药产品的安全、有效和质量可控，成为了中药国际化和当代化的重点与难点之一。
（二）中药及其制剂质量控制既有标准与法规
从最早的中药标准《神农本草经》，最早的中药材炮制标准《雷公炮制论》，到李时珍的《本草纲目》，再到当代的《中国药典》，中医药标准化、规范化一直伴伴随中药的发展，为确保中药的安全性和有效性做出了贡献。目前，我国已制定的中药质量控制标准有：GLP（药物非临床研究质量管理规范）、GMP（药物生产质量管理规范）、GCP（药物临床试验质量管理规范）、GSP（药物经营质量管理规范）、GAP（中药材生产质量管理规范），但因为中药作用机理难于清楚阐明，质量难于量化控制，加之成份复杂，复方制剂种类繁多，这些标准还远不能够覆盖中药生产的系列步骤，严重制约了中药的发展。国务院十六部委公布的《中医药创新发展规划纲要-》明确提出了建立国际认可的中医药标准规范体系的战略目标，并把中药技术标准研究作为优先发展领域。这是政府全面推进中医药发展的一项重大举措，为我国中药发展提供了重要的政策保障。
（三）中药及其制剂质量一致性评价的现实状况
1、药物质量一致性评价现实状况
人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse, ICH)在公布的ICH Q6A和ICH Q8指引标准中，将药物“质量(Quality)”定义为“原料药或制剂对其预期使用目标的合用性，包括判别、规格和纯度等属性”。药物质量一致性即是各项质量属性的一致性，它是确保用药安全、有效的前提。提升药物质量的本质就是减少质量的波动性、确保质量一致性。化学合成药物的组成相对筒单，一般由活性药物成份(Active Pharmaceutical Ingredient，API)、辅料以及微量杂质组成,质量属性明确，能够对每一个质量属性都建立对应的标准来确保药物质量一致性。
中药是一个由众多化学成份组成的复杂物质体系，多数中药的化学组成尚未完全明确；有效成份不是少数几个化合物，而是若干成份协同组成的活性分子群。导致的成果是关乎用药安全性和有效性的质量属性并不十分明确。中药与化学合成药物不一样的特点，使得中药的质量一致性评价措施与化学合成药物也有所不一样。中药质量一致性意味着整体化学组成的一致性,一致性评价需要兼顾各成份含量以及成份间百分比关系的波动情况。
中药一般以分批方式生，通过对原料药材进行生产工艺要求的一系列单元操作，包括提取、浓缩、分离、干燥等，最后经制剂工艺制备成药。批次间原料中药质量有效性质量评价，即怎样证明中药产品临床疗效的一致，目前尚无一致的结论。考虑到中药产品的特殊性，借鉴学习化学仿制药与原研药、生物类似物与原研药质量一致性评价措施思绪，选择适宜的方式评价中药质量一致性，既能确保各项安全性指标符合程度要求，又能确保产品的疗效一致性，但因为中药的特殊性，化学合成药、生物制品质量一致性评价的措施与技术伎俩并不完全适合用于中药质量一致性的评价。
2、制药过程一致性评价现实状况
制药过程的批次一致性意味着过程中物料的各项质量属性均保持批次间的一致性，它是确保产品质量批次一致性的前提。中药制药过程复杂，包括提取、浓缩、纯化、干燥等多个工艺步骤，操作参数数量众多；在工艺过程中，物料接触水、醇、酸、碱等多个化学物质，经由加热、冷却处理，化学成份也许发生复杂的变化。
然而，中药生产长期以来依赖于操作经验，对制造工艺缺乏深入系统的研究，各种操作参数对质量