5卵巢高反应人群的标准化管理.pptx

卵巢高反应人群的标准化管理,循证探索,靳镭，徐蓓,华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心,提 纲,卵巢高反应与,OHSS,风险,卵巢高反应人群促排策略,卵巢高反应人群扳机策略,卵巢高反应人群,OHSS,预防策略,卵巢高反应,卵巢高反应是指卵巢对,Gn,刺激异常敏感，发生多卵泡发育。,目前缺乏统一的诊断标准,文献多定义为获卵数,15,或,E2,峰值,3000pg/ml,。,多囊卵巢综合症,年轻,低体重或低,BMI,免疫高敏,既往卵巢高反应史,既往,OHSS,史,卵巢高反应人群,Human Reproduction Update,2014,20:124140,卵巢高反应增加,OHSS,风险及周期取消,Human Reproduction Update,2014,20:370385,AMH,，,AFC-,预测卵巢高反应的有效指标,Hum Reprod Update 17:46,2011,AFC v/s AMH to predict hyper-response(ROC),AFC,AMH,Hum Reprod 2011;26:31233129,不同指标预测卵巢高反应的切点值,AMH,（,35pmol/l,即,5 ng/ml),较,AFC,（,19,）具有更高的灵敏度和特异度。,卵巢高反应与,OHSS,发生,卵泡数：,至少存在,13,个,11mm,卵泡时，中度,OHSS,风险增加,至少存在,25,个,11mm,卵泡时，重度,OHSS,风险增加,E2,水平：,扳机日血清雌激素,水平超过,4,000,pg/ml,重,度,OHSS,风险增加,Papanikolau et al(2006),Shapiro et al(2005),卵泡数及扳机后血清,hCG,水平,对,重度,OHSS,的预测,Shapiro et al(2005),提 纲,卵巢高反应与,OHSS,卵巢高反应人群促排策略,卵巢高反应人群扳机模式,卵巢高反应人群,OHSS,预防策略,高反应人群的促排卵治疗,诱发排卵,：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。,IVF,超促排卵,：提高,IVF,妊娠率,降低,OHSS,发生。,诱发排卵方案,口服药物：,LE vs CC,Gn:,低增方案,vs,递减方案,克罗米芬,“PCOS,无排卵,”,患者,一线用药,D3,5,天给药,50mg/d,共,5,天,不敏感者每周期递增,50 mg/d,最高剂量为,250 mg/d,“,CC,抵抗,”,:,连续,3,个周期失败,(,约,20%,25%),。,CC,排卵率：,70%-92%,CC,妊娠率：,30%,40%,多胎妊娠率（几乎均为双胞胎）：,5%,cc,是顺式（,En,）、反式异构体（,Zn,）的消旋混合物，两者比例为,38%,和,62%,竞争性占据下丘脑和垂体,ER,阻止内源性雌激素的负反馈,刺激内源性,GnRH,释放,促进脑垂体分泌,FSH,及,LH,诱发排卵,作用机制,来曲唑,:,第三代芳香化酶抑制剂,作用机制：,中枢,：非甾体芳香化酶抑制剂雌激素下降解除雌激素对下丘脑和垂体的抑制,外周：卵巢局部雄激素增加，增加,FSH,受体表达，对,FSH,敏感性增加，,IGF-1,等自分泌和旁分泌因子表达,增加,D3,5,天给药,2.55mg/d,，共,5,天,无直接雌激素和抗雌激素作用,，,避免,CC,促排卵中常见的对子宫内膜的不良,效应,，,半衰期,短（45,h,）,来曲唑,vs,克罗米芬在,PCOS,患者应用的疗效比较,随机双盲多中心研究,750,例,PCOS,患者给予最多,5,个周期,LE,或,CC,促排治疗,LE,累积排卵率（,61.7%,）高于,CC,组（,48.3%,）,活产率（,27.5%,）高于,CC,组（,19.1%,）,两组间多胎妊娠率无差异（,3.4%vs 7.4%,）,来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米芬相当，甚至更优。,N Engl J Med.2014,10;371:119-29,诱发排卵方案,口服药物：,LE vs CC,Gn,促排,:,低增方案,vs,递减方案,低剂量缓慢递增方案,低剂量缓慢递增方案,递减方案,递减方案,减少,减少,递增方案,vs,递减方案,(RCT),Low dose step-up,Step down,P value,No.of patients,85,72,Duration of treatment(days),15.2 7,9.7 3.1,0.001,Total dose of rec-FSH(IU),951 586,967 458,NS,Mono-follicular growth,68.2%,32%,0.0001,Ovulation rate,70.3%,61.7%,0.02,Pregnancies/cycle,18.7%,15.8%,NS,OHSS,2.25%,11%,0.001,Hum Reprod 18:1626,2003,高反应人群促排卵治疗,诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。,IVF,超促排卵,：提高,IVF,妊娠率,降低,OHSS,发生。,高反应者,IVF,方案的选择,降调方案的选择：,GnRH,激动剂,vs,拮抗剂,扳机方案的选择：,hCG vs GnRHa,GnRH agonist,长,方案,30,年历史，经典方案，广泛使用,GnRHa,的应用防止过早,LH,峰，降低取消率，使卵泡发育同步，增加获卵率。,同时也增加了,Gn,用药及,OHSS,的风险,自,1980,年,GnRHa,应用以来，重度,OHSS,的风险增加了,6,倍,GnRH,拮抗剂,Vs GnRH,激动剂（作用机理）,竞争性结合受体,flare-up,效应 受体降调,GnRH,激动剂,GnRH,拮抗剂,激动剂长方案,拮抗剂方案,GnRH,拮抗剂,Vs GnRH,激动剂（卵泡发育）,GnRH,拮抗剂方案的优势,有效预防,LH,峰，作用快速可逆,没有激发效应，无需提前抑制垂体，疗程简化，更接近生理过程,避免因垂体降调、卵巢过度抑制所致的卵巢低反应、慢反应,治疗周期短，用药少,募集卵泡少，,E2,水平低,降低,OHSS,发生,可选择,GnRH,激动剂扳机,World wide survey,Results of179,300IVF treatment cycles(262 centers from 68 countries)for PCOS patients,GnRH,拮抗剂的,妊娠,结局,（,Meta,分析）,Cochrane Database Syst Rev,（,2011,）：共纳入,45 RCTs,，,7511,例患者,5:CD001750.,与长方案相比，拮抗剂显著降低,OHSS,发生率；其活产率、继续,PR,有降低的趋势,(,无显著差异）,流产率两者相似。,Al-Inany et al,Cochrane Database Syst Rev 11;(5):CD001750,2011,GnRH,拮抗,剂在高反应人群的应用,Meta,分析（拮抗剂,vs,长方案）：,Human Reproduction Update,2011,17(4):435,与长方案相比，临床妊娠率无差异，但拮抗剂方案显著减少重度,OHSS,发生。,提 纲,卵巢高反应与,OHSS,卵巢高反应人群促排策略,卵巢高反应人群扳机策略,卵巢高反应人群,OHSS,预防策略,hCG,触发排卵,hCG,糖基化幅度大于,LH,hCG,具有比,LH,更长半衰期,hCG,具有更高的效能（,6,倍于,LH),hCG,被用于代替,LH,峰,trigger,hCG,模式图,hCG,触发排卵,60,年历史,半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平,E2,和,P,，增加,OHSS,的风险,GnRH,拮抗剂方案可选择,GnRH,激动剂扳机,选择激动剂扳机的理论基础,作用时间短，,24-48h,作用消失,与,GnRH,竞争结合受体，受浓度和亲和力的影响,GnRHa,扳机的原理,：,-,通过“,flare-up”,效应诱发内源性,LH,峰，促使卵母细胞成熟,-,同时释放,FSH,峰，更接近生理,LH,的半衰期少于,hCG,对黄体的刺激作用较,hCG,弱，可能减少,OHSS,的发生。,扳机后,LH,与,hCG,清除比较,Fauser et al,2002,使用,GnRH,a,扳机预防,PCOS,患者,OHSS,GnRH agonists vs hCG,扳机临床结局,Griesinger et al,Human Reprod Update 12:159,2006,GnRHa,：临床妊娠率降低，孕早期丢失增加,GnRH agonists vs hCG,扳机临床结局荟萃分析,Youssef et al,Cochrane Database Syst Jan 19;(11):CD008046,2011,11RCTs(n=1055),GnRH agonist versus HCG trigger,：,OHSS,发生率：,0-2.6%vs 3%,OR=0.10(95%CI=0.01 to 0.82)*,活产率,:12%vs 30%,OR=0.44(95%CI=0.29 to 0.68)*,继续妊娠率,:22%vs 30%,OR=0.45(95%CI=0.31 to 0.65)*,获卵数,MII,率,受精率和胚胎质量评分无显著性差异,(,Griesinger 2006,),两项研究,GnRH,激动剂组,MII,卵母细胞率显著增加,(GnRH,激动剂诱发,FSH,峰,?),(Humaidan 2005;2009),冷冻复苏周期胚胎着床率，妊娠率和活产率无明显差异,(,Griesinger 2007,),供卵者通过,GnRHa,或,hCG,trigger,可获得相同的妊娠率和着床率,(Melo 2009;Sismanoglu 2009;Galindo 2009;Bordi 2009;Erb 2009;Hernandez 2008;Acevedo 2006),GnRHa trigger,妊娠结局差的可能原因,卵子质量差,?,Not,likely!,14h,GnRHa stimulated,LH surge,Natural LH surge,4h,20h,14h,20h,0,24h,48h,Itskovitz 1991;Hoff 1983;Westergarard 2007,可能原因,黄体功能缺陷,?,黄体功能缺陷,?,GnRH,诱发的,LH,峰持续时间短,，,2436h,，幅度更低，无平台期,LH,总量减少,与自然,LH,峰比，血,LH,水平减少,75%,，分别为,1.5 IU/l vs 6 IU/l,E2,，,P,水平低,GnRH-a,扳机雌激素水平下降,50%,，卵泡液孕酮水平低,25%,黄体期短,赠卵研究表明，,GnRH-a,扳机,5.2,天,vs.hCG10.2,天,vs.,自然周期,14,天,GnRHa,扳机妊娠结局差的可能原因,GnRHa,诱发的,LH,峰所引起的促黄体信号不足，导致黄体功能缺陷,GnRH,激动剂诱发排卵周期如何支持黄体,增加,E2/,孕酮给药的剂量和持续时间，直至早孕期,GnRHa trigger+,改良,LPS,方案：,GnRHa,后,35,小时给予,hCG1500IU,支持黄体,dual trigger,方案,限于,低,OHSS,风险患者,GnRH,激动剂诱发排卵周期通过,增加,E2/,孕酮给药的剂量支持黄体,:2 RCT,Humaidan et al.HR 2009;24:2389,纳入对象为高反应患者,GnRHa,扳机结合低剂量,hCG,支持黄体,:,多中心研究,275,例高反应患者，拮抗剂方案,GnRHa trigger+,改良,LPS,方案：,GnRHa,后,35,小时给予,hCG1500IU,支持黄体,hCG,日,E2,水平,:,12000,p,mol,/l,获卵数：,1,7.8,8.4,临床妊娠率,:,41.8,%,仅,2,例发生,OHSS(0.72%),Stamatina,et al.HR 20,13,;2,8,:2,529-2536,“,dual trigger,在高反应患者中的应用,利用,GnRHa trigger,减少,OHSS,风险,利用低剂量,hCG trigger,进行黄体功能的补救。,需警惕,OHSS,的发生,仅限于低,OHSS,风险患者（卵泡数,20,E2,20,个卵泡，,E2,25,00 pg/ml,继往,OHSS,病史）,拮抗剂方案,+,新鲜周期囊胚移植,Dual-trigger,组,(182,例,):4 mg leuprolide+,低剂量,hCG(200pg/ml,P15ng/ml,）,Fertil Steril 2011;95:2715-17,“,dual trigger,在卵巢高反应人群中的应用,双重,trigger,组妊娠结局优于其他组，仅,1,例发生晚发,OHSS,（妊娠后）,“,dual trigger,在卵巢高反应人群中的应用,2,患者,(,102,例,):,高,OHSS,风险,(,13,个,11mm,以上卵泡，,E2,14mm,时给予,Ganirelix,0.25mg,直至,hCG,日。,双,trigger,组：,1mg,leuprolide,+1000IU rhCG trigger,（,34,例）,GnRHa trigger,组：,1mg,leuprolide,trigger,（,68,例）,Fertil Steril 2012;97:1316-20,“,dual trigger,在卵巢高反应人群中的应用,双重,trigger,组胚胎着床率，临床妊娠率和活产率明显增加。,双重,trigger,组仅,1,例轻度,OHSS,发生，,GnRHa trigger,组,0,例发生,OHSS.,Fertil Steril 2012;97:1316-20,高反应者,agonist,扳机后全胚冷冻,减少,OHSS,的有效途径,Griesinger et al(2010),减少早发及晚发,OHSS,发生的风险，同时避免激动剂扳机可能导致的黄体功能不足,高反应者激动剂扳机,OHSS,发生,虽然高反应者采用拮抗剂方案,+,GnRH,激动剂扳机,+,全胚冷冻可减少,OHSS,发生，但仍有重度,OHSS,发生的病例报道。,需警惕：该方案并不能完全消除,OHSS,发生。,Ling et al.(2014),Fatemi et al.(2014),提 纲,卵巢高反应与,OHSS,卵巢高反应人群促排策略,卵巢高反应人群扳机策略,卵巢高反应人群,OHSS,预防策略,卵巢高反应人群,OHSS,预防策略,减少多卵泡发育：选择低剂量促排，推迟启动时间,周期取消，全胚冷冻,减少,hCG,剂量,Coasting,二甲双胍,白蛋白,羟乙基淀粉,卵泡抽吸,IVM,芳香化酶抑制剂,GnRH,拮抗剂应用,卡麦角林,减少,FSH,启动剂量,Human Reproduction Update,2014,20:124140,推迟启动时间,（同济医院资料）,纳入标准：本院,2011.7-2012.12,期间GnRH-a长方案降调,达降调标准：双侧卵泡直径5mm，血清LH3IU/L，E230ng/ml,研究组：给予,HMG 75IU qod,预处理，推迟启动时间至平均窦卵泡直径,6mm,或者连续使用一周（,4,支）后,rFSH,启动（,672,周期）,对照组：降调后直接予以,rFSH,促排（,672,周期,两组之间按照年龄,卵巢储备,卵泡大小进行1:1匹配）,IVF,相关参数比较,mean.dif,sd.dif,median.dif,P,HCG,日,E2,-508.94,4767.54,-387,0.01,Gn,时间,-0.56,2.73,-1,0.01,Gn,总量,-339.48,1011.78,-225,0.01,14mm,卵数、,HCG,日,16mm,卵数、获卵数、,MII,、,2PN,、受精率、可用胚胎数、着床率差异均无统计学意义。,推迟组Gn使用时间短，Gn使用总量低，HCG日E2值较非HMG预刺激组低（P0.01）,注：mean.dif为预处理组-对照组差值的平均值,IVF,临床结局比较,（同济医院资料）,推迟启动,组,对照组,P,OHSS,发生率,11.76%,19.94%,0.05,周期取消率,18.9%,26.19%,0.05,采卵周期临床妊娠率,41.82%,34.38%,0.05,移植周期临床妊娠率,51.56%,46.57%,0.05,减少,hCG,剂量,与,10000,IU,相比，,5000,IU,hCG,能有效诱发排卵,不影响妊娠结局,Fertil Steril 2004;82:8416,更低,hCG,有效剂量的报道：,21,例高,OHSS,风险患者,；,HCG,2500 IU,，无中重度,OHSS,发生，,13,例妊娠,(61.9%),，,3,例双胞胎,RBMOnline 2007;14:682,2000IU hCG,获卵率低,Fertil Steril 1987,48,95896,rhCG VS uhCG:,妊娠率和,OHSS,率相当，,500 mg rhCG,重度,OHSS,发生率高于,250mg,组,（,3.4%vs1.1%,）,Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD003719,Coasting,1993,年由,Sher,提出：当有,30,卵泡直径超过,15mm,，血,E2,6000pg/ml,总卵泡数,30,个时，终止,Gn,使用，而继用,GnRH-a,，当,E2,3000pg/ml,时注射,HCG,。,Sher,报道,51,例病人,Coasting,时间,6,天无一例,OHSS,发生。,Coasting3,天，,E2 1,000 pg/ml,，预示不良妊娠结局,Hum Reprod 2005;20(11):3167-72.,Cochrane review,（,2011,）：,16 studies(4 met the criteria),结论：没有足够证据证实,coasting,能有效预防,OHSS,:,OR=0.53(95%CI=0.23 to 1.23),但,coasting,组获卵数明显低于对照组：,OR=-3.92(95%CI-4.47 to-3.37),Cochrane Database Syst Rev.,2011,15:CD002811,二甲双胍在,IVF,中的应用,Hum Reprod 21:1387,2006,Metformin does not improve IVF pregnancy(OR=1.29;95%CI=0.84,1.98)or live birth(OR=2.02,95%CI=0.98,4.14)rates,but reduces the risk of OHSS(OR=0.21;95%CI=0.11,0.41,P,25,对照组：,412,例,新鲜移植（,92,例）,全胚冷冻（,320,例）,项目,用药组,对照组,P,值,例数,478,412,移植周期数,231,92,全胚冷冻率,51.7%,77.7%,0.01,年龄,28.62.99,28.73.07,N.S,AFC,19.14.37,18.94.87,N.S,获卵数,25.24.23,24.553.77,N.S,MII,数,22.04.24,21.83.62,N.S,Gn,时间,10.541.56,10.671.16,N.S,Gn,总量,24.55.56,25.07.15,N.S,hCG,日,E2,水平,(pg/ml),78352367,75072571,N.S,hCG,日,P,水平,(ng/ml),1.120.38,1.060.34,N.S,妊娠率,55.4%,54.4%,N.S,OHSS,（中重度）,10.7%,15.3%,20,个,11 mm,卵泡，不愿取消鲜胚移植）,新鲜周期囊胚移植，根据有无早期,OHSS,症状分为：,研究组,(22,例,):,有早期,OHSS,症状，取卵后,5,日给予,ganirelix 0.25mg 3,日,对照组,(172,例,),：无早期,OHSS,症状，未给予拮抗剂,两组继续妊娠率，活产率，孕龄，新生儿体重及畸形率均无明显差异。,22,例患者均未发展为重度,OHSS.,H,um Reprod,2013;28(7):1929-42,.,黄体期应用,GnRH,拮抗剂降低,OHSS,发生,H,um Reprod,2013;28(7):1929-42,.,卡麦角林,Cabergoline,抑制,VEGF,受体,-2,磷酸化，阻断,VEGF,诱导的血管通透性增加，达到预防,OHSS,的作用。,Cabergoline,（,-,）,卡麦角林在预防,OHSS,中的应用（,Meta,分析）,共纳入,8,项,RCT,研究,Meta,分析结果：,卡麦角林降低中重度,OHSS,风险，不影响临床妊娠率及获卵数。,目前缺乏其对活产率，流产率及新生儿影响的数据,。,Fertil Steril 2014,101:664-675,有争议的预防策略,选择性一侧卵泡提前抽吸术（,ETFA),：,应用,HCG,后,10,12,小时行选择性一侧卵泡提前抽吸,阻止了抽吸卵泡的黄素化。有创操作，增加花费及患者不适，不推荐。,芳香化酶抑制剂：,虽然有减少,E2,产生的作用，但可以增加卵巢低反应者对,FSH,的反应。没有大的临床研究证实其对高反应者,OHSS,的影响。,预防措施,研究结论,证据级别,减少,Gn,暴露,递增方案，微刺激方案,1b,2a,2b,4,GnRH,拮抗剂方案,减少重度,OHSS,风险及住院率,1a,降低,hCG,剂量,降低重度,OHSS,风险，但需要大的,RCT,验证,2a,避免,hCG,支持黄体,P,代替,hCG,支持黄体可减少,OHSS,风险,1a,胰岛素增敏剂,减少,PCOS,患者,OHSS,风险，减少正常人群中重度,OHSS,风险,1a,，,2a,coasting,减轻重度,OHSS,，但缺乏理想的标准,1a,GnRHa,扳机,与,hCG,相比显著减少,OHSS,发生,1b,全胚冷冻,有限证据支持其有效,1a,白蛋白,争议（似乎有效）,1a,羟乙基淀粉,能减少中重度,OHSS,1b,多巴胺激动剂,减少,OHSS,发生率，但不能完全消除,2a,芳香化酶抑制剂,缺乏相关证据,-,周期取消,完全消除晚发,OHSS,风险,4,高反应人群,OHSS,预防的循证学证据,谢谢,