常见血液病.pptx

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,再生障碍性贫血,获得性骨髓造血功能衰竭症,骨髓造血功能低下、全血细胞减少,贫血、出血、感染,免疫抑制剂治疗有效,重型再障（,severe aplastic anemia,SAA,）,非重型再障（,NSAA,）,再生障碍性贫血的定义,再生障碍性贫血,再障是由于多种原因引起的骨髓造血功能衰竭。其主要发病机制是造血干细胞数量减少或质有缺陷。临床上以全血细胞减少为主要表现。,再障是一组异质性疾病，是一组综合征。,再障是一种自身免疫性疾病，其主要机制是,T,细胞功能亢进引起的造血组织损伤。,骨髓衰竭综合征不等于再障，再障只是该综合征中的一种,病 因,发病原因不明确，可能为：,病毒感染：肝炎病毒、微小病毒,B,1,9,化学因素：氯霉素、苯,放射线,免疫异常,再障的发病机制,种子,/,虫子,/,土壤假说,细胞免疫异常是,AA,发病机制的主要环节,1.T,细胞异常：,AA,患者,T,细胞处于预激活状态，对外来刺激的激活潜能大；细胞毒性,T,细胞在抗原刺激下克隆性增殖，这些细胞的增殖可能有自身细胞抗原以共同的机制诱导；,AA,发病中免疫激活的过程同时伴有免疫耐受打破的过程。,2.,细胞因子的造血负调控：,IFN-y,、,IL-2,、,TNF-a(,由淋巴细胞分泌,),；靶细胞受体上调；干组细胞凋亡。,临床表现,重型再障：快速进展的贫血；感染、发热；广泛出血，颅内出血危险,非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻,SAA,呈重度全血细胞,WBC,210,9,L,N0.510,9,/L,PLT,2010,9,L,网织红细胞绝对值,1510,9,L,NSAA:,达不到,SAA,的程度,血象,外周三系减少，淋巴细胞比例升高,NSAA,血象：红细胞形态大致正常，,可见淋巴细胞、中性粒细胞,和血小板,SAA,血象：红细胞形态大致正常，,白细胞仅见一个淋巴细胞。,血小板极少,SAA,多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏,淋巴细胞、非造血细胞比例,骨髓活检：造血组织均匀减少,造血组织,25,，脂肪细胞,75,（正常,11,）,骨髓象,SAA,骨髓象：有核细胞增生,重度减低,NSAA,骨髓象：有核细胞增生,减低,SAA,骨髓象,:,骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（,1,）、,淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞,NSAA,骨髓象,:,淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈,“,炭核,”,样,正常骨髓组织,再障骨髓组织,（脂肪组织填充）,骨髓活检,发病机制检查,CD4,CD8,T,细胞,Th,1,:Th,2,T,细胞,血清,IL,2,、,IFN,、,TNF,骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断,MDS,，或,AA,发生转化为克隆性疾病,骨髓铁染色示贮铁，,NAP,染色强阳性,溶血检查均阴性,再障的诊断标准,根据,1987,年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准，确定再障诊断标准如下：,全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。,一般无脾肿大。,骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。,能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。,一般抗贫血药物治疗无效。,再障的诊断标准,国内急性再障（亦称,SAA-I,型）的诊断标准临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下驻项中之两项：网织红细胞小于,1%,，绝对值小于,15109/L,；白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值小于,0.5109/L;,血小板小于,20109/L,。骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。,国内慢性再障的诊断标准,(1),临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。,(2),血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。,(3),骨髓象：,3,系或,2,系减少，至少,1,个部位增生不良，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。,(4),病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，称,SAA,型。,再障的诊断标准,国外常用的是,1979,年,Camitta,所提出的标准，分为重型和轻型,重型再障诊断标准如下,(1),骨髓细胞增生程度,正常的,25,；如,正常的,50,，则造血细胞应,30,。,(2),血象：须具备下列三项中的两项：粒细胞,0.5109,L,；网织红细胞,1,或绝对值,4109,L,；血小板,20109,L,，若中性粒细胞,0,2109L,为极重型。,轻型再障诊断标准如下。,(1),骨髓增生减低。,(2),全血细胞减少。,英国皇家进修院,Gordn-Smith,于,1983,年提出的再障诊断标准,(1),全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞都减少,(,儿童淋巴细胞可不减少,),，中性粒细胞碱性磷酸酶增加。,(2),骨髓应除外“微量白血病”。骨髓活检示增生减低，网状纤维不增加。,(3),除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症及,Faneconi,贫血等。,获得性,AA,诊断的注意事项,AA,患者不合并感染时通常无肝脾肿大；,35,岁，尤其伴身材矮小和骨骼发育异常的儿童和青少年,AA,患者应常规行细胞遗传学检查以排除先天性,AA,；,骨髓穿刺和活检结果对于,AA,患者具有重要的诊断价值，骨髓无网状纤维组织增生，不伴异常细胞浸润；,大多数,AA,患者外周血呈典型的全血细胞减少，但于病程的早期阶段或不典型病例，其外周血可仅呈一系血细胞的减少，特别是血小板（和,Ret,）的减少；,部分,AA,患者可出现一定程度的血细胞形态学异常，如成熟红细胞的大小不等，中性粒细胞颗粒增粗，以及血小板体积的改变等。,特殊类型再障,AA,伴,PNH,克隆,鉴于,AA,与,PNH,间的密切关联或重叠，诊断获得性,AA,时应常规行,Hams,试验、血细胞糖基磷脂酰肌醇锚链蛋白,(GPI-AP),表达水平及 尿,Rous,试验以排除,PNH,。,流式细胞术检测血细胞,GPI-AP,，如,CD55,及,CD59,，发现至少,2025%,的获得性,AA,患者存在,PNH,小克隆，但,Hams,试验,(),，这种小克隆多见于中性粒细胞和单核细胞并具不确定性，其规模既可能较长时间内稳定地保留，也可能逐渐增加，减少甚或消失，故其临床意义有待进一步确认。,特殊类型再障,病毒性肝炎相关性再障,(HAAA),为病毒性肝炎罕见且严重的并发症之一，常发生于肝炎恢复期或治愈后。肝炎病毒遗传物质可整合到宿主,DNA,中，对宿主细胞增殖及分化产生负调控效应，全部或大部分,HSC,可被破坏，从而导致骨髓造血功能衰竭。,追问患者过去,612,月内有无病毒性肝炎史；肝功能检查；肝炎病毒抗原或抗体检测，但已知的肝炎病毒的检测通常是阴性。,特殊类型再障,妊娠期再障,妊娠期一般骨髓造血旺盛。妊娠期间再障仅偶有发生。妊娠似乎易患再障的观点仍无定论。,需要分析再障与妊娠何者在先，根据具体情况进行全面考虑作出安排处理。有认为大多数妊娠合并再障病人，可能原先就已有再障，只是由于妊娠使再障恶化才显露出来。妊娠前已发生再障的患者在妊娠期间病情常逐渐恶化。因此，再障患者应该避孕。,妊娠相关再障的治疗取决于胎儿年龄。若已受孕或是妊娠后才发现再障者，在妊娠头,3,个月内可进行人工流产；若发现时已在妊娠中晚期，可根据具体情况，加强监护，适当输新鲜血，维持病情稳定等待足月自然分娩，分娩后常常可使,AA,症状缓解。,偶有病人妊娠是再障的病因，产后病情即可见部份缓解或完全缓解，但再次妊娠又复发或恶化。这种妊娠引起的再障若病情严重时应及时进行人工流产或分娩，尽快中止妊娠并劝告患者不要再次怀孕。,妊娠初期，常对绝大多数患者使用支持性治疗，但是在白细胞计数严重低下患者，特别是中性粒细胞减低的情况下，,ATG,是一个选择。,先天性骨髓衰竭综合征,范尼可贫血,FA,（染色体断裂检测法）,先天性角化不良,DC,（流式,-FISH,检测血淋巴细胞亚型的端粒长度）,Diamond-Blackfan,贫血,DBA,（红细胞,ADA,检测）,Shwachman-Diamond,综合征,SDS,（血清胰蛋白酶原检测,(,任何年龄,),、异淀粉酶检测,(,三岁以后,),）,严重先天性中性粒细胞减少症,SCN,（排除周期性和免疫性中性粒细胞减少检测）,无巨核细胞血小板减少症,Amega,（排除免疫性血小板检测）,桡骨缺失血小板减少综合征,TAR,（桡骨缺如鉴定）,阵发性睡眠性血红蛋白尿（,PNH,）,骨髓增生异常综合征（,MDS,）,自身抗体介导的全血细胞减少,白细胞不增高性白血病,恶性组织细胞病,急性造血功能停滞,Fanconi,贫血,鉴别诊断,与全血细胞减少的其他疾病相鉴别,再障的鉴别诊断,PNH,：,可有轻度溶血性黄疸，,Ret,常轻度增高，骨髓中红系细胞增生多活跃，,Hams,试验及尿,Rous,试验常阳性，如有发作性血红蛋白尿则不难鉴别。但对于受累红细胞,10%,的,PNH,，溶血检查常为阴性，不能检测出,PNH,克隆的存在。补体敏感试验（,mCLST,）提高了检测,PNH,的灵敏度，但,mCLST,只局限于检测受累红细胞，对早期或红细胞未受累的,PNH,仍无法凭其确定诊断。目前认为,PNH,克隆是从粒细胞逐渐发展到红细胞，首先受累的是造血祖细胞；当外周血细胞尚无,GPI-AP,分子缺陷时，骨髓细胞可能已有,GPI-AP,分子缺陷，因此检测骨髓细胞比外周血细胞更有意义。,MDS,：,周围血单核细胞往往增多，并可见幼稚细胞；骨髓两系或三系细胞呈病态造血，部分患者骨髓活检显示网硬蛋白增生及不成熟前体细胞异常定位（,ALIP,）现象。另外，通过有核红细胞糖原染色、小巨核酶标、,CFU-L,及染色体核型等实验室检查亦有助于二者间的鉴别。,发作性睡眠后血红蛋白尿,血,Ham,试验阳性，尿含铁血黄素试验（,Rous,）阳性,蛇毒因子溶血试验阳性,微量补体溶血敏感试验（,MCLST,）阳性,骨髓或外周血,CD55,、,CD59,细胞,阵发性睡眠性血红蛋白尿（,PNH,）,骨髓增生异常综合征（,MDS,）,临床表现：,不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著,检查：,1.,外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞,2.,骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等,3.,骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（,ALIP,现象）,4.,细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有,5q-,，,-7,+8,等,5.,造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少,MDS,病态造血,Pelger-Het,畸形 环形中性杆状核粒细胞,双核晚幼红细胞,巨核系病态造血,淋巴样小巨核细胞,RAS,骨髓象,再障的鉴别诊断,IRP,（免疫相关性全血细胞减少症）,急性自限性纯红再障,可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。,纯红细胞再生障碍性贫血,进行性严重贫血，呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，周围血白细胞和血小板数正常或接近正常；骨髓有核细胞并不减少，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺乏。个别病例可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段，出现原红细胞小簇且伴巨幼样变，但缺乏较成熟的幼红细胞。铁动力学测定，显示其本质是红细胞生成障碍。,溶血性贫血的再障危象,骨髓纤维化,低增生性急性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等,治疗,对症支持治疗,免疫抑制治疗,Immunosuppressive therapy,(IST),异基因造血干细胞移植,Allo-HSCT,雄激素,Androgen,造血细胞生长因子：,Hematopoietic Growth Factors,（,HGFs,）,对症支持治疗,贫血：,浓缩,RBC,输注，尤其,Hb60g/L,感染：,WBC110,9,/L,时应注意，尤其,WBC0.510,9,/L,时,隔离病房，消毒,广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂,静脉,IgG,G(M)-CSF,WBC,输注通常不用,出血：,发生严重出血或,血小板,6,个月，或外周血细胞水平完全恢复后,CsA,缓慢减量；如,3,个月时无治疗反应者，可考虑行第二疗程,ATG,治疗，如第二疗程,ATG,治疗,3,个月时仍无治疗反应，或疾病进展为,SAA,，则按,SAA,治疗。,SAA,治疗策略,SAA,宜及早行,HLA,匹配同胞供体的,Allo-BMT,或,ATG+CSA,的,IIST,：,40,岁，选择,ATG+CSA,治疗，,ATG+CSA,、后续治疗同,Non-SAA,，如第二疗程,ATG,治疗,3,个月时仍无治疗反应，,40,岁患者可考虑行第三个疗程,ATG,治疗、或其他处于临床研究的试验性疗法、或支持治疗维持。,AA,的,IST,IST,适用于以下患者：,Non-SAA,依赖血制品输注；年龄,3045,岁,SAA,或,VSAA,；,30,岁,SAA,或,VSAA,但无,HLA,匹配同胞供者。,IST,疗效反应率似不受病因学（如肝炎、病毒接触史、,PNH/AA,综合征）的影响，但由于联合治疗的疗效优于任何单一用药，,ATG+CsA,的联合方案已成为目前,AA,的标准疗法，具体用法为马,ATG,（,20mgkg-1d-14d,），或兔,ATG,（,3.5 mgkg-1d-15d,）联合,CsA,（,1215 mgkg-1d-1,，分,2,次口服，连续,6,月）。,NIH,和欧洲多中心研究表明其有效率,70,80,，,5,年生存率,80,90,；另外，新近研究显示接受,ATG+CsA,治疗儿童,VSAA,疗效优于,Allo-BMT,。,ATG,治疗反应一般发生于,6,个月内，通常在,1,2,个月可观察到病情的好转，,2,3,月脱离血制品输注，但也有较晚起效者。,IST,有效者应继续服用,CsA,，逐渐减量至可维持满意血细胞水平的最小剂量，早期或骤然停用,CsA,可致病情加重或反复。加用粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）可缩短粒细胞缺乏期，但不能降低早期感染相关死亡率、亦不能加速造血恢复及提高治疗反应率。,在我国,Non-SAA,的治疗主要为,CsA,联合雄性激素，同时辅以中医中药治疗，多数患者坚持正规的治疗亦能够取得满意的疗效，达到长期缓解或基本治愈。,IST,难治性,AA,IST,难治性病例即为首次,IST,后不能获得治疗反应者，约占临床病例的,1/41/3,。,目前,IST,治疗失败的原因主要包括：,IST,（特别是,ATG,）剂量不足；,HSC,储备耗竭；非免疫因素导致骨髓衰竭，如,Fanconi,贫血、先天性角化不良症等先天性骨髓衰竭综合征；诊断性偏差。,目前关于,AA,患者,IST,治疗反应的评价标准及其评价时间尚未完全统一。关于何时评价,IST,疗效、哪些病例需要进行解救治疗、如何预测难治病例等均为十分具有临床价值的研究课题。,对于首次,IST,无效的难治,SAA,可以进行第二疗程的,IST,治疗。难治病例若有合适供者，可选择同胞供者,Allo-BMT,，但有大量血制品输注史者需谨慎处理。对某些二次,ATG,后仍无效的难治病例，还可考虑在取得患者知情同意的前提下进行如,IL-2,受体的单克隆抗体（,MoAb,）,daclizumab,等新药的临床试验。,AA IST,后复发,AA,患者,IST,后临床复发是指,IST,获得缓解后，出现任一系列的外周血细胞计数下降至缓解期中位水平的,50,以下、或需要血液制品输注、或再次降至,SAA,诊断水平。,临床复发包括以下几类：真正意义的,SAA,复发；,IST,后进展为克隆性疾病，包括,PNH,、,MDS,或,AML,，导致血细胞计数减少；,CsA,依赖，即,CsA,停用或减量后血象下降，加用,CsA,后血象恢复正常。,ISH,治疗复发风险约,30%,。过早停用免疫抑制剂,CsA,是,AA,复发的重要原因。,由于多数复发患者通常对再次,IST,有效，故复发并不影响总体生存率；复发病例的预后与初次,IST,治疗后的缓解程度相关。,一般情况下，患者血象出现下降可先接受,CsA,治疗，无效则应重复使用,ATG,治疗。再次,ATG,治疗的疗效与首次,ATG,疗效相当，但应换用其他动物来源的,ATG,制剂，以及注意过敏反应的预防和治疗。,再障远期并发症,克隆演变和第二肿瘤,：,大约,10%,的患者在,ISH,治疗后,7,年内进展为克隆性疾病（部分可能是,AA,的自然病程发展）。,接受,ISH,治疗患者，发生,MDS/AML,风险显著高于,BMT,治疗患者。,BMT,治疗患者中移植前接受辐射治疗这第二肿瘤发生率较未接受者高。,PNH,：,对于,PNH-AA,综合征，治疗类似,AA,，主要致力于改善造血。,疗效考核,1.,患者的免疫抑制情况：,T,细胞亚群数量、比例及其分泌的造血负调控因子水平是否恢复正常。,2.,造血功能恢复程度：输成分血频度、出血及感染频度、血象、骨髓涂片及活检、造血干祖细胞集落培养,3.,并发症和生活质量,4.,药物的毒副作用：肝肾功能等,疗效标准,1.,国内疗效标准,（,1,）基本治愈：贫血和出血症状消失。血红蛋白,HGB,男,:,达,120g/L,、女,:,达,100g/L,，白细胞,WBC:,达,4109/L,，血小板,PLT:,达,80109/L,，随访,1,年以上未复发。（,2,）缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白,HGB,男,:,达,120g/L,、女,:,达,100g/L,，白细胞,WBC:,达,3.5109/L,左右，血小板也有一定程度增加，随访,3,个月病情稳定或继续进步。（,3,）明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前,1,个月内常见值增长,30g/L,以上，并能维持,3,个月。判定以上三项疗效标准者，均应,3,个月内不输血。（,4,）无效：经充分治疗后，症状、血象未达明显进步。,2.,国外疗效标准（,1976,年,Camitta,标准）,（,1,）完全缓解：所有血细胞恢复正常水平。（,2,）部分缓解：患者不须输血，血象有改善，血象和骨髓象均不符合重型再障诊断标准。,再障的预后,慢性再障起病相对缓和，并发感染出血症状不甚严重，但治疗显效时间较长，予以中药和,/,或雄激素治疗，大部分患者可使病情缓解，有效率在,80%,左右，预后良好；但若误于施治，可迁延不愈，甚可转为重型再障，严重影响患者的生存。,急性再障常伴内脏出血、严重感染，常危及生命，预后不良。,Thank you,！,血液内科,