中国版CLL指南.ppt

Body Text,Second Level,Third Level,Slide Title,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南,1,近年，慢性淋巴细胞白血病（,CLL,）的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展，为提高我国临床医生对,CLL,诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会制定了此指南。,中华血液学杂志,2011,32(7):507,简介,2,定义,慢性淋巴细胞白血病,/,小淋巴细胞淋巴瘤（,CLL/SLL,）是一种成熟,B,淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。,所谓的,T-CLL,现归为,T,幼稚淋巴细胞白血病（,T-PLL,）。,3,临床表现,中位发病年龄在,65,岁左右，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状。,80%,以上患者有淋巴结肿大，,50%,的患者有轻到中度的脾脏肿大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患者可出现皮损。,CLL,易并发自身免疫性疾病，,20%,的患者直接抗人球蛋白试验阳性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血,（,AIHA,）,表现。,少数合并免疫性血小板减少症,（,ITP,）,、纯红细胞再生障碍性贫血,（,PRCA,）。,10%15%,患者转化为侵袭性淋巴瘤,/,白血病，最常见转化为大细胞淋巴瘤，称为,Richter,综合征。,4,诊断标准,外周血,B,淋巴细胞,计数,5,109/L,，,且,3,个月,。,B,细胞,5,10,9,/L,，存在,CLL,细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断,CLL,；,血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是,CLL,的特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞,55%,；,典型的免疫表型：,CD5+,、,CD10-,、,CD19+,、,FMC7-,、,CD23+,、,CD43+/-,、,CCND1-,。,表面免疫球蛋白,（,sIg,）、,CD20,、,CD22,及,CD79b,弱表达,（,dim,）,。白血病细胞限制性表达,或,轻链。,备注：,B,淋巴细胞,5,10,9,/L,，存在,C,LL,细胞骨髓浸润所致血细胞减少，诊断,CLL,；,免疫表型不典型,CLL,：,sIg,bright,CD20,bright,CD23,-/dim,FMC7,+,、,IHC,检测,CCND1,或,FISH,检测,t(11;14),5,诊断标准,SLL,：,与,CLL,是同一种疾病的不同表现。具有,CLL,的组织形态与免疫表型特征。诊断标准：,淋巴结和,/,或脾、肝肿大；,无骨髓浸润所致的血细胞减少；,外周血,B,细胞,510,9,/L,。,单克隆,B,淋巴细胞增多症,（,MBL,）,：,MBL,是指健康个体外周血存在低水平的单克隆,B,淋巴细胞。诊断标准：,B,细胞克隆性异常；,B,淋巴细胞,510,9,/L,；,无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结,1.5 cm,）；无贫血及血小板减少；无,LPD,的其他临床症状。,根据免疫表型将分为二类：即,CD5,+,MBL,（,CLL,样表型）或,CD5,-,MBL,（非,CLL,样）。,6,CLL,积分系统,Marker,Score points,1,0,CD5,Positive,Negative,CD23,Positive,Negative,FMC7,Negative,Positive,sIg,Weak,Strong,CD22/CD79b,Weak,Strong,CLL,：,3-5,分；非,CLL,B-LPD,：,0-2,分,CLL,典型免疫表型：,sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,Moreau EJ,et al.Am J Clin Pathol,1997,108:378,7,分期：,Rai,和,Binet,分期系统,Rai,分期,Binet,分期,危险分组,生存期,(,年,),0,期,.,仅有外周血和骨髓中淋巴细胞增多,A,期,.,100g/L,，,PLT10010,9,/L,低危,14-17,期,.,淋巴细胞增多伴淋巴结肿大,B,期,.,3,个区域淋巴结肿大,Hb100g/L,，,PLT10010,9,/L,中危,5-7,期,.,淋巴细胞增多伴肝和,/,或脾肿大,期,.,淋巴细胞增多伴,Hb110 g/L,C,期,.,Hb100 g/L,和,/,或,PLT10010,9,/L,不管淋巴结区域累及多少,高危,2-3,期,.,淋巴细胞增多伴,PLT1510,9,/L,（持续,4,周）和骨髓淋巴细胞,40%,淋巴结区包括：头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的肝脏。,体检！,8,预后评估,预后良好 预后不良,DNA,测序：,IGHV,2%,突变,2%,突变,流式细胞术,CD38,ZAP70,30%,30%,20%,20%,预后不良,预后中等,预后良好,del(11q),del(17p),正常,+12,单纯,del(13q),间期细胞遗传学,（,FISH,）,IGHV,基因突变及其流式替代标志,VH3-21,基因使用,阳性标准？；治疗前、换方案前重复,FISH,检查,9,鉴别诊断,B,幼稚淋细胞白血病（,PLL,）,毛细胞白血病（,HCL,）,套细胞淋巴瘤（,MCL,）,脾边缘区淋巴瘤（,SMZL,）,滤泡淋巴瘤（,FL,）,小淋巴细胞淋巴瘤（,SLL,）,：淋巴结,/,脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血,B,细胞,5,10,9,/L,。,10,鉴别诊断,形态学特征,CLL,B-PLL,HCL,MCL,SMZL,FL,细胞大小,小,中,中,/,大,中,小,很小,染色质,成块,致密,疏松,/,棉絮状,斑点状,致密,致密,核仁,无,/,小,显著,无,无,/,小,无,无,核形,规则,规则,肾形,切迹,规则,核裂,细胞质,甚少,中,丰富,/,绒毛,中,少,甚少,鉴别诊断,免疫表型,CLL,B-PLL,HCL,MCL,SMZL,FL,积分,35,02,0,12,02,01,CD5,+,-/+,阴性,+,+,-,CD23,+,-/+,阴性,-/+,-/+,-/+,sIg,弱表达,强表达,强表达,强表达,强表达,强表达,FMC7,-/+,+,+,+,+,+,CD79b,弱表达,强表达,中等表达,强表达,强表达,强表达,CCND1,阴性,阴性,弱表达,阳性,阴性,阴性,鉴别诊断,FISH,CLL,B-PLL,HCL,MCL,SMZL,FL,del(13q),40%50%,存在,无,存在,存在,无,del(11q),20%,存在,无,存在,存在,无,+12,15%,罕见,罕见,/,无,罕见,无,罕见,del(17p),10%,50%,无,存在,罕见,无,/,罕见,t(11;14),无,存在,无,无,t(14;18),无,无,无,存在,del(7q)/+3,无,无,存在,无,治疗指征,不符合下述任何一项即开始治疗。,符合治疗指征的患者，每,26,个月随访：,随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。,1,进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和,/,或血小板进行性减少。,2,巨脾（如左肋缘下,6cm,）或进行性或有症状的脾肿大。,3,巨块型淋巴结肿大（如最长直径,10cm,）或进行性或有症状的淋巴结肿大。,4,进行性淋巴细胞增多，如,2,个月内增多,50%,，或淋巴细胞倍增时间,（,LDT,）,6,个月。当初始淋巴细胞,30,10,9,/L,，不能单凭,LDT,作为治疗指征。,14,治疗指征,5,淋巴细胞数,200,10,9,/L,，或存在白细胞淤滞症状。,6,自身免疫性溶血性贫血（,AIHA,）,和,/,或血小板减少,（,ITP,）,对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。,7,至少存在下列一种疾病相关症状：,在以前,6,月内无明显原因的体重下降,10%,。,严重疲乏,如,ECOG,体能状态,2,；不能进行常规活动,。,无感染证据，发热,38.0,，,2,周。,无感染证据，夜间盗汗,1,个月。,8,患者意愿。,9,临床试验。,15,治疗前检查评估：必需,治疗前必需进行全面评估的参数，初诊,CLL,患者,必须进行以下检查项目：,病史；,体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小；,体能状态：,ECOG,及疾病累积评分表（,CIRS,）评分；,B,症状：盗汗、发热、体重减轻；,血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；,血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、,2-,微球蛋白等；,骨髓活检,涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因；,HBV,检测；,如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查；,育龄女性妊娠试验。,特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红计数和直接抗人球蛋白试验；,治疗前胸部,/,腹部,/,骨盆,CT,；生育和精子库相关问题的讨论等。（下页具体）,16,治疗前检查评估,-,特殊情况需要,免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导,IVIG,。,网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，,AIHA,?,治疗前胸部,/,腹部,/,骨盆,CT,，特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。,2,-,微球蛋白。,治疗前单侧的骨髓活检（,涂片）。,生育和精子库相关问题的讨论等。,对于怀疑存在,Richter,转化的患者可以行,PET/CT,以指导淋巴结活检的部位。,17,体能状态评分及疾病累积评分,改良疾病累积评分表（,M-CIRS,量表）,累及系统 评分（,0,4,）,心脏,_,高血压,_,血管及血液系统,_,呼吸系统,_,眼耳鼻喉咽,_,_,上消化道,_,下消化道,_,肝脏,_,肾脏,_,泌尿系统,_,肌肉骨骼系统,_,神经系统,_,内分泌代谢,_,精神心理,_,总分,_,体能状态,ECOG(,美国东部肿瘤协作组,),评分：,0,正常生活,1,有症状，但不需卧床，生活可以自理,2 50%,以上时间不需卧床，偶需照顾,3 50%,以上时间需卧床，需特殊照顾,4,卧床不起,注：合并症的评价,MCIRS,量表包括,14,个方面，每个系统疾病的严重程度均分为,5,级：,0,：,I,级,没有损害,1,：,II,级,轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好,2,：,III,级,中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好,3,：,IV,级,重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差,4,：,V,级,致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。,Salvi F,et al.J Am Geriatr Soc,2008,56:1926,18,初治患者一线治疗选择,需要根据,FISH,结果、年龄及身体适应性分层治疗：,无,del(17p),或,del(11q),伴,del(17p),伴,del(11q),细胞遗传学不明（未做,FISH,）：治疗同无,del(17p),或,del(11q),19,无,del(17p),或,del(11q),患者的治疗推荐,存在严重伴随疾病的虚弱患者,（不能耐受氟达拉滨类似物）,苯丁酸氮芥,泼尼松,环磷酰胺,泼尼松,单用利妥昔单抗,皮质类固醇冲击疗法,20,无,del(17p),或,del(11q),患者的治疗推荐,70,岁或存在严重伴随疾病,70,岁的,患者,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,利妥昔单抗,氟达拉滨,利妥昔单抗,氟达拉滨,70,岁,70,岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗,氟达拉滨,环磷酰胺,利妥昔单抗,氟达拉,滨,利,妥昔单,抗,氟达拉滨,环磷酰胺,氟达拉滨,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,21,伴,del(17p),患者的治疗推荐,氟达拉滨,+,环磷酰胺,+,利,妥昔单抗,氟达拉,滨,+,利,妥昔单抗,大剂量甲泼尼龙,利妥昔单抗,氟达,拉滨,+,环,磷,酰胺,氟达拉滨,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,无有效方案，推荐首选临床试验。,22,伴,del(11q),患者的治疗推荐,70,岁或存在严重伴随疾病的,70,岁患者,苯丁酸氮芥,泼尼松,利妥昔单抗,环磷酰胺,泼尼松,利妥昔单抗,减低剂量的,氟达拉滨,+,环磷酰胺,+,利妥昔单,抗,利妥昔单抗,氟达拉,滨,+,利妥昔单,抗,氟达拉滨,23,伴,del(11q),患者的治疗推荐,2,年,：重复一线治疗方案。,持续缓解,2,年且年龄,70,岁,化学免疫治疗：,减低剂量的,氟达拉滨,+,环磷酰胺,+,利妥昔单,抗,大剂量甲泼尼龙,利妥昔单抗,苯丁酸氮芥,泼尼松,环磷酰胺,泼尼松,剂量密集利妥昔单抗,新鲜冰冻血浆利妥昔单抗,26,无,del(17p),或,del(11q),患者的治疗推荐,持续缓解,1.5,cm,无,无,4,1,0,9,/,L,增生正常,L,100,1,0,9,/,L,110 g/L,1.51,0,9,/,L,功能,100,1,0,9,/,L,或较基线升高,50%,110 g/L,或较基线升高,50%,1.51,0,9,/,L,或较基线升高,50%,较基线降低,50%,(,继发于,CLL,),较基线降低,20 g/L,(,继发于,CLL,),Hallek M,et al.Blood,2008,111:5446,34,疗效标准,-2,CR,：符合所有标准，无疾病相关全身症状；,CRi,：符合,CR,，但骨髓恢复不完全；,PR,：,2,个,A,组,+,1,个,B,组标准；,SD,：无,PD,+,未达到,PR,；,PD,：,1,个,A,组或,1,个,B,组标准。,复发,：患者达到,CR,或,PR,，,6,个月后,PD,。,难治,：治疗失败（未获,CR,或,PR,）或最后,1,次化疗后,6,个月,PD,。,微小残留病灶（,MRD,）,：残存白血病细胞,10,-4,。,35,随 访,完成诱导治疗（一般,6,疗程）达,CR/PR,的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每,3,个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。,应该特别注意出现免疫性血细胞减少症,（,AIHA,、,ITP,）,、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。,36,主要参考文献,NCCN v1 2011,ESMO Clinical Practice Guideline 2010,WHO 2008,IWCLL guideline 2008,37,谢 谢,38,