第11章-免疫遗传学ppt课件.ppt

第十一章第十一章 免疫遗传学免疫遗传学(Immunogenetics)免免疫疫遗遗传传学学是是免免疫疫学学与与遗遗传传学学相相互互渗渗透透发发展展起起来来的的一一门门边边缘缘学学科科,主主要要研研究究抗抗原原、抗抗体体及及它它们们之之间间相相互互作作用用的的遗遗传传本本质质,基基因因重重排排产产生生免免疫疫的的多多样样性性,免免疫疫应应答答过过程程中中的的遗遗传传调调控控和和抗抗原原、抗抗体体、抗抗原原受受体体、补补体体等等各各种种免免疫疫活活性性物物质质的的基基因调控以及免疫缺陷病的遗传学问题因调控以及免疫缺陷病的遗传学问题。人体主要的红细胞血型系统人体主要的红细胞血型系统发现年份发现年份 血型系统位点血型系统位点 基因命名基因命名 染色体定位染色体定位 1900 ABO ABO 9q34.1-34.2 1927 MNS GYPA,GYPB,GYPE 4q28-311940 Rh RHD,RHCE 1q36.3-p341946 Kell KEL 7q331962 Xg XG Xp22.32 第一节第一节 红细胞抗原遗传与血型红细胞抗原遗传与血型不相容不相容一、一、AB0AB0血型系统血型系统 (ABO blood group system)(ABO blood group system)ABOABO血型系统包括血型系统包括A A、B B、O O、ABAB四种血型。四种血型。A A型指红细胞具有型指红细胞具有A A抗原。抗原。B B型指型指红细胞具有红细胞具有B B抗原。抗原。O O型指红细胞具有型指红细胞具有H H物质。物质。ABOABO血型系统定位于血型系统定位于9q349q34。其抗原合成受控于。其抗原合成受控于A A、B B、i i三个复等位基因。三个复等位基因。A A和和B B为共显性为共显性,i,i为隐性基因为隐性基因,由此构成由此构成6 6种基因型和种基因型和4 4种表现型。种表现型。I IA A基因控制基因控制A A抗抗原合成原合成,B B基因控制基因控制B B抗原生成。抗原生成。ABO血型的遗传血型的遗传红细胞膜上红细胞膜上ABHABH抗原的生物合成抗原的生物合成孟买血型（孟买血型（Bombay phenotypeBombay phenotype）：）：在印度孟买市发现一例特殊血型，该个体红在印度孟买市发现一例特殊血型，该个体红细胞上和唾液中既无细胞上和唾液中既无A A和和B B抗原，又无抗原，又无H H抗原，为抗原，为O O型，在血清中具有抗型，在血清中具有抗A A、抗、抗B B和抗和抗H H抗体，这种血型抗体，这种血型基因型为基因型为hhhh，不能产生，不能产生H H物质，即使有物质，即使有IAIA和（或）和（或）IBIB基因也不能形成基因也不能形成A A和和（或）（或）B B抗原，所以称为抗原，所以称为孟买血型孟买血型。ABOABO系统血型物质的合成途径系统血型物质的合成途径 ABOABO血型既见于红细胞中血型既见于红细胞中,又广泛存在于人体又广泛存在于人体的多种细胞和组织内。的多种细胞和组织内。ABOABO血型与某些疾病有一定关联血型与某些疾病有一定关联,是指某些血是指某些血型的人群中患某些疾病的概率比期望理论值要高。型的人群中患某些疾病的概率比期望理论值要高。例如胃癌患者中例如胃癌患者中A A型较多型较多,十二指肠溃疡患者中十二指肠溃疡患者中O O型较多。目前发现的型较多。目前发现的ABOABO血型与疾病的关联血型与疾病的关联,尽管尽管统计学上有意义统计学上有意义,但是无显著的临床意义。但是无显著的临床意义。二、二、RhRh血型系统血型系统RhRh血型的发现血型的发现 与与ABOABO血型系统不同血型系统不同,Rh,Rh抗原没有天然抗体。抗原没有天然抗体。但但RhRh阴性的人接受阴性的人接受RhRh阳性的血液后阳性的血液后,可通过体可通过体液免疫产生抗体。当第二次再输入液免疫产生抗体。当第二次再输入RhRh阳性血液阳性血液时时,即可发生输入的红细胞被凝集现象。即可发生输入的红细胞被凝集现象。控制控制RhRh抗原的基因定位于抗原的基因定位于lp36.2-p34lp36.2-p34。研。研究表明究表明,Rh,Rh基因座位由二个相关的结构基因基因座位由二个相关的结构基因RHDRHD和和RHCERHCE组成。组成。RHDRHD和和RHCERHCE基因都有基因都有1010个外显子个外显子组成组成,长度为长度为75kb75kb。三、血型不相容三、血型不相容 临床上临床上溶血性输血反应溶血性输血反应和和新生儿溶血症新生儿溶血症的的原因是由于两个个体红细胞血型不相容或称不原因是由于两个个体红细胞血型不相容或称不配合引起的。配合引起的。胎母血型不相容胎母血型不相容是指母亲缺少胎儿带有的是指母亲缺少胎儿带有的血型抗原血型抗原,胎儿的血型抗原是来自父源染色体的胎儿的血型抗原是来自父源染色体的遗传遗传,如如ABOABO血型不相容血型不相容,有可能产生新生儿溶血有可能产生新生儿溶血症症,严重者可使婴儿致死。严重者可使婴儿致死。90%90%以上是由于母亲以上是由于母亲为为O O型型,胎儿为胎儿为A A或或B B型。型。Rh Rh血型新生儿溶血症是由于胎儿血型新生儿溶血症是由于胎儿RhRh阳性阳性,母母亲为亲为RhRh阴性引起。阴性引起。两种新生儿溶血症比较：两种新生儿溶血症比较：第二节第二节 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complexmajor histocompatibility complex，MHCMHC）是是表表达达于于脊脊椎椎动动物物有有核核细细胞胞表表面面的的一一类类高高度度多多态态、紧紧密密连连锁锁的的基基因因群群，因因其其编编码码的的蛋蛋白白质质产产物物主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原在在组组织织相相容容性性的的决决定定中起主要作用而得名。小鼠的中起主要作用而得名。小鼠的MHCMHC称为称为H-2H-2系统。系统。人类白细胞抗原系统人类白细胞抗原系统 （human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，HLAHLA），），即即人人的的MHC,MHC,是是人人类类基基因因组组中中最最复复杂杂、多多态态性性最最高高的的遗遗传传体体系系，其其主主要要功功能能为为参参与与自自我我识识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。别、调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。一、一、HLAHLA系统的结构与组成系统的结构与组成 HLAHLA系系 统统 位位 于于 人人 类类 第第 6 6染染 色色 体体 短短 臂臂（6p21.316p21.31），全全长长3600kb3600kb，包包含含128128个个功功能能基基因因和和9696个个假假基基因因，等等位位基基因因总总数数超超过过500500多多个个。HLAHLA复复合合体体代代表表一一组组密密切切连连锁锁的的基基因因群群,所所有有基基因均为共显性。因均为共显性。HLAHLA复合体分为三个区域复合体分为三个区域。19991999年年1010月月，HLAHLA的的全全基基因因组组DNADNA序序列列被被测测定公布。定公布。HLAHLA系统的基因座位系统的基因座位(1997)(1997)HLA I类区域类区域 HLA类区域类区域 HLA类区域类区域HLA-A HLA-DRA C2HLA-B HLA-DRB1 HLA-DRB9 BfHLA-C HLA-DQA1HLA-DRA2 C4AHLA-E HLA-DQB1HLA-DQB3 C4BHLA-F HLA-DPA1HLA-DPA2 TNFHLA-G HLA-DPB1HLA-DPB2 LTAHLA-H HLA-TAP1HLA-TAP2 LTB HLA-J HLA-DMB HLA-LMP2 HSPHLA-K HLA-DNA HLA-LMP7HLA-L HLA-DOB HLA-A HLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C经典基因经典基因 HLA-EHLA-E、HLA-GHLA-G、HLA-FHLA-F非经典基因非经典基因 I I类分子存在于几乎所有的有核细胞表面。类分子存在于几乎所有的有核细胞表面。HLA-DRHLA-DR、HLA-DQHLA-DQ和和HLA-DPHLA-DP；HLA-DOBHLA-DOB；HLA-DNAHLA-DNA等基因等基因 IIII类分子主要存在于抗原呈递细胞如类分子主要存在于抗原呈递细胞如B B细胞和巨噬细胞和巨噬细胞，树突状细胞和活化细胞，树突状细胞和活化T T细胞也表达细胞也表达IIII类分子。类分子。I I类：类：IIII类：类：二类抗原的比较二类抗原的比较 III类基因类基因位于位于II类基因和类基因和I类基因之间类基因之间 主主要要是是与与补补体体有有关关的的C4AC4A、C4BC4B、BfBf、C2C2等等基基因因以以及及21-21-羟羟化化酶酶（CYP21CYP21）基基因因、肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子（tumor tumor necrosis necrosis factorfactor，TNFTNF）基基因因、热热休休克克蛋蛋白白（heat heat shock shock proteinprotein，HSP70HSP70）基基因因和和转转录录物物基基因因B144B144、BAT1-T9BAT1-T9、G1G1、G4G4、G6G6、G7G7、G8G8等。等。二、二、HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现7070多种疾病与多种疾病与HLAHLA基因基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与HLAIIHLAII类基因关联。类基因关联。1.1.携带携带HLA-DR4HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高6 6倍；倍；2.I2.I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3HLA-DR3和和-DR4-DR4基因的白人发病率是正基因的白人发病率是正常人的常人的2020倍。倍。HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 疾病疾病 HLAHLA抗原抗原 相对风险比相对风险比强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4 B27 87.4 ReiterReiter病病 B27 37.0B27 37.0急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.4B27 10.4亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎 B35 13.7B35 13.7寻常牛皮癣寻常牛皮癣 Cw6 13.3Cw6 13.3疱疹样皮炎疱疹样皮炎 DR3 15.4DR3 15.4乳糜尿乳糜尿 DR3 10.8DR3 10.8特发性膜性肾病特发性膜性肾病 DR3 12.0DR3 12.0肺出血伴肾小球肾炎肺出血伴肾小球肾炎 DB2 15.9DB2 15.9天疱疮天疱疮(犹太人犹太人)DR4 14.4)DR4 14.4胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(白人白人)DR3 3.3)DR3 3.3 DR4 6.4 DR4 6.4 DR2 0.2 DR2 0.2胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(中国人中国人)DR3 3.50)DR3 3.50 DR9 9.26 DR9 9.26 DR2 0.18 DR2 0.18类风湿性关节炎类风湿性关节炎 DR4 9DR4 9三、三、HLAHLA配型与器官移植配型与器官移植 人体遗传差异并非都对导致组织不相容性人体遗传差异并非都对导致组织不相容性有同等重要的作用有同等重要的作用,最有意义的是最有意义的是ABOABO血型抗原血型抗原和和HLAHLA抗原。主要组织相容性抗原不合是引起排抗原。主要组织相容性抗原不合是引起排斥反应的主要抗原。斥反应的主要抗原。通过通过组织配型组织配型(tissue matching),(tissue matching),可以尽可以尽可能降低供者与受者间组织不相容性。组织配可能降低供者与受者间组织不相容性。组织配型的原则是使供者与受者的型的原则是使供者与受者的ABOABO血型抗原和血型抗原和HLAHLA抗原相同抗原相同,或者供者没有受者所缺的抗原或者供者没有受者所缺的抗原,此时此时受者的免疫系统并无受者的免疫系统并无“非己非己”抗原所识别抗原所识别,构成构成了组织相容性移植物即可存活。了组织相容性移植物即可存活。HLAHLA配型：配型：在在同同一一条条染染色色体体上上HLAHLA诸诸座座位位等等位位基基因因的的组组成成称称为为单单体体型型(haplotype)(haplotype)。由由于于各各位位点点紧紧密密连连锁锁,所所以以在在遗遗传传时时,单单体体型型总总是是作作为为一一个个“单单位位”传给下一代。传给下一代。进行进行HLAHLA配型时应使供者和受者有尽可能多的配型时应使供者和受者有尽可能多的HLAHLA抗原相同。子女总是得到一条父亲的单体型和抗原相同。子女总是得到一条父亲的单体型和一条母亲的单体型。所以父子一条母亲的单体型。所以父子(女女),),或母子或母子(女女)之之间必有一条相同的单体型间必有一条相同的单体型,即即HLAHLA半相同。同胞之间半相同。同胞之间可分为可分为HLAHLA相同、相同、HLAHLA半相同和半相同和HLAHLA不相同三种情况。不相同三种情况。在肾移植中，在肾移植中，HLAHLA各基因座配合的重要性依次为：各基因座配合的重要性依次为：HLA-DRHLA-DR、HLA-BHLA-B、HLA-AHLA-A。亲属活体肾移植亲属活体肾移植 同卵双生同胞间移植同卵双生同胞间移植 HLAHLA相同的同胞相同的同胞 次选次选HLAHLA半相同的同胞或亲代。半相同的同胞或亲代。对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同抗原的供者。抗原的供者。骨髓移植骨髓移植 不不仅仅受受者者免免疫疫系系统统会会识识别别骨骨髓髓移移植植物物为为“非非己己”，骨骨髓髓移移植植物物也也会会识识别别受受者者细细胞胞为为“非非己己”，只只有有供供者者、受受者者间间HLAHLA完完全全相相同同的的情情况况下下才才容容易获得成功。易获得成功。第三节第三节 抗体的基因结构及其基因重排抗体的基因结构及其基因重排 抗体（抗体（antibodyantibody，AbAb）是一种糖蛋白，存在是一种糖蛋白，存在于血清蛋白的于血清蛋白的球蛋白组分中，又称球蛋白组分中，又称免疫球蛋白免疫球蛋白（immunoglobulinimmunoglobulin，IgIg）。）。一、免疫球蛋白的结构及其多样性一、免疫球蛋白的结构及其多样性 1.1.定义定义:Ig Ig是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的糖蛋白分子似的糖蛋白分子,是是B B淋巴细胞的产物，主要分淋巴细胞的产物，主要分布在血清中。布在血清中。2.2.分类：分类：5 5类：即类：即IgGIgG、IgAIgA、IgMIgM、IgD IgD 及及IgEIgE。人血清中以人血清中以IgGIgG含量最多，含量最多，IgAIgA次之，次之，IgMIgM较少，较少，IgDIgD与与IgEIgE仅微量。仅微量。3.3.基本结构基本结构基本单位基本单位4 4条肽链条肽链2 2条重链（条重链（H H链），链），分子量大，分子量大，440 aa440 aa2 2条轻链（条轻链（L L链），链），分子量小，分子量小，214 aa214 aaL链H链（1 1）重链（）重链（heavy chainheavy chain，H H）多多肽肽链链的的N N端端重重链链的的1/41/4可可变变区区（V V区区），其其余的余的3/43/4恒定区（恒定区（C C区）。区）。根据根据H H链链C C区氨基酸序列的不同，将区氨基酸序列的不同，将H H链分为链分为5 5种：种：、。IgAIgA、IgDIgD、IgEIgE、Ig GIg G、Ig MIg M。不同的不同的H H链链C C区约有区约有40%40%同源性。在同源性。在5 5种种IgIg分子分子中，中，IgAIgA以二聚体形式、以二聚体形式、IgMIgM以五聚体形式存在。以五聚体形式存在。（2 2）轻链）轻链 按按照照L L链链C C区区氨氨基基酸酸序序列列的的不不同同，分分为为链链和和链链两两种种，轻轻链链的的1/21/2故故成成为为可可变变区区（V V区区），轻轻链链的的其其余余1/21/2，称称为为恒恒定定区区（C C区）。区）。4.4.特点：特点：IgIg具具有有高高度度特特异异性性，不不同同的的免免疫疫原原可可以以诱诱导导不同不同B B细胞克隆产生不同的抗体。细胞克隆产生不同的抗体。正正因因为为它它具具有有高高度度的的特特异异性性，因因而而表表现现高高度度多样性多样性。据据估估计计，一一个个个个体体具具有有可可产产生生超超过过1 1亿亿种种抗抗体的潜能。体的潜能。二、二、IgIg基因的结构及其多样性的发生基因的结构及其多样性的发生 (一一)Ig)Ig基因的定位基因的定位 链基因分布在链基因分布在2p2p，链基因分布在链基因分布在22q22q，重，重链基因则位于链基因则位于14q14q。(二二)Ig)Ig基因结构和多样性基因结构和多样性 1 1轻链基因的结构轻链基因的结构 链、链、链基因均包括链基因均包括:V:V（variablevariable）、）、J J（joiningjoining）、）、C C（constentconstent）三类基因片段。）三类基因片段。V V区基因：区基因：V V区区基基因因片片段段大大约约有有150150个个编编码码基基因因。上上游游都都有有一一个个L L（leaderleader）基基因因编编码码2222个个氨氨基基酸酸的的前前导导序序列列（信信号号肽肽）。V V基基因因编编码码链链的的V V区区蛋蛋白白约约9696个氨基酸。个氨基酸。L1 V1 L2 V2 Ln Vn J1 J2 J3 J4 J5 C链的基因结构链的基因结构(2p12)2p12)J J基因片段：基因片段：在在V V基基因因片片段段的的下下游游相相距距23kb23kb，J J基基因因片片段段由由5 5个个基基因因组组成成，其其中中J J3 3是是无无效效基基因因。J J基基因因间间相相距距较较近近，每每个个J J基基因因约约由由500500700bp700bp组组成成，编编码码1313个个氨氨基基酸酸的的肽段。这些氨基酸也属于肽段。这些氨基酸也属于V V区肽段的一部分，称为连接肽段。区肽段的一部分，称为连接肽段。C C区基因：区基因：J J区的下游相距区的下游相距2.5kb2.5kb处，处，只有只有1 1个个C C基因，编码基因，编码链链C C区肽段。区肽段。L1 V1 L2 V2 Ln Vn J1 C1 J2 C2 J3 C3 J4 C4 J5 C5 J6 C6链的基因结构链的基因结构(22q11)链中链中L/VL/V基因有基因有100100种，但种，但J/CJ/C只有只有6 6种。重种。重排的组合数远低于排的组合数远低于 链。链。2 2重链基因的结构重链基因的结构在胚胎细胞中分隔为在胚胎细胞中分隔为L L、V V、D D、J J、C C五类五类基因节段。基因节段。L V(300L V(300种种)D(30)D(30种种)J(6)J(6种种)C(9)C(9种）种）V V基基因因节节段段可可达达300300种种,D D基基因因节节段段3030种种,J J基基因节段因节段6 6种种,C,C基因节段基因节段9 9种。种。D D基基因因节节段段位位于于V V、J J基基因因节节段段之之间间,为为多多变变区区(diversity,D)(diversity,D)。C C基基因因节节段段的的各各外外显显子子为为各各个个功功能能区区绞绞链链区区的肽段编码。的肽段编码。3.抗体多样性的发生机制抗体多样性的发生机制 基因重排产生抗体的多样性基因重排产生抗体的多样性 B B细细胞胞胚胚系系DNADNA上上有有许许多多组组成成IgIg分分子子的的基基因因，这这些些基基因因在在受受到到不不同同抗抗原原刺刺激激后后发发生生重重排排，随随机机重排翻译成大量的具有不同特异性的重排翻译成大量的具有不同特异性的IgIg。L L链链和和H H链链组组合合起起来来能能够够产产生生4.04.0101010 10 种种不不同同的的IgIg分子。分子。重链基因家族重链基因家族V/D/JV/D/J重排重排:分分为为两两个个阶阶段段,首首先先D-JD-JH H基基因因节节段段重重组组;然然后后V VH H与与DJDJH H基基因因节节段段重重组组。由由于于V/D/JV/D/J重重排排和和V/DV/D、D/JD/J接接 头头 处处 的的 灵灵 活活 性性,约约 计计 能能 够够 产产 生生5.05.010106 6(300(30030306 69 910)10)种重链活性基因。种重链活性基因。轻链基因重排：轻链基因重排：首首先先进进行行V V与与J J连连接接，VJVJ再再与与C C区区基基因因连连接接联联结结时时VV和和JJ不不同同节节段段的的组组合合,加加上上V/JV/J接接头头处处的的灵灵活活性性,可可产产生生至至少少7500(150 x5x10)(7500(150 x5x10)(假假定定V/JV/J接接头头处处的的灵灵活活性性提提供供1010种种组组合合)种种不不同同的的轻轻链链活性基因。活性基因。等位排斥等位排斥 (allelic exclusion)(allelic exclusion)等等位位排排斥斥是是指指在在同同一一个个细细胞胞内内一一对对同同源源染染色色体体上上的的两两个个等等位位基基因因中中,只只有有一一个个基基因因发发生生重重排排,其其等等位位基基因因则则不不能能表表达达。包包括括同同型型排排斥斥和和等等位排斥。位排斥。DNADNA重组产生的类转换重组产生的类转换 （class class switchingswitching）抗原刺激后，抗原刺激后，B B细胞在分泌细胞在分泌IgMIgM和（或）和（或）IgDIgD的同时，发生重链的同时，发生重链VDJVDJ基因与基因与CH CH 基因的转换基因的转换性重排，即性重排，即VDJVDJ从与从与CC基因连接转换到与基因连接转换到与CC或或CC、CC基因连接，从而使基因连接，从而使B B细胞能够产生具有细胞能够产生具有同样抗原特异性但恒定区不同的其他类型的抗同样抗原特异性但恒定区不同的其他类型的抗体，此过程即类转换。体，此过程即类转换。体细胞突变体细胞突变 体体细细胞胞在在发发育育过过程程中中可可发发生生基基因因突突变变，这这种种突突变变主主要要发发生生在在V V基基因因。体体细细胞胞突突变变扩扩展展了了原原有有胚胚系基因片段的多样性。系基因片段的多样性。基因节段连接的不精确性又增加了基因节段连接的不精确性又增加了IgIg的多样性的多样性 因此因此,人体通过基因重排、基因节段的不人体通过基因重排、基因节段的不精确连接、生产性重排产生的等位排斥、类转精确连接、生产性重排产生的等位排斥、类转换和体细胞突变等机制换和体细胞突变等机制,所产生抗体的多样性所产生抗体的多样性可达到可达到10l2,10l2,满足了人体所需要的满足了人体所需要的108108种不同的种不同的抗体分子。抗体分子。遗传性无丙种球蛋白血症遗传性无丙种球蛋白血症l19521952年年，BrutonBruton报报道道了了第第一一例例无无丙丙种种球球蛋蛋白白血症（血症（agammaglobulinemiaagammaglobulinemia）。）。l该该病病的的特特征征是是血血循循环环中中缺缺乏乏B B细细胞胞和和球球蛋蛋白白，较较常常见见于于男男性性新新生生儿儿，患患儿儿出出生生6 6个个月月后后开开始始出出现现症症状状，如如反反复复感感染染，包包括括肺肺炎炎、支支气气管管炎、脑膜炎、败血症等。炎、脑膜炎、败血症等。l本病表现为本病表现为X X连锁隐性遗传，致病基因位于连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21.3-q22Xq21.3-q22。该基因所编码的蛋白为。该基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶。l本病的发生是由于本病的发生是由于B B细胞成熟受阻，体内细胞成熟受阻，体内IgIg水平极低。由于出生时新生儿体内存水平极低。由于出生时新生儿体内存留有母亲的留有母亲的IgIg，所以暂时不表现病症。随着年龄增长，母亲的，所以暂时不表现病症。随着年龄增长，母亲的IgIg日益减少而本身日益减少而本身又不能有效地合成新的又不能有效地合成新的IgIg，所以到，所以到6 6个月时开始出现病症。个月时开始出现病症。l该病可以通过定期注射无丙种球蛋白进行治疗。该病可以通过定期注射无丙种球蛋白进行治疗。T T淋巴细胞淋巴细胞在免疫应答中起着关键的作用。在免疫应答中起着关键的作用。T T淋巴细胞表面有一种识别分子淋巴细胞表面有一种识别分子,可以像抗体一可以像抗体一样进行识别样进行识别,为区别于抗体为区别于抗体,把它称为把它称为T T细胞受体细胞受体(T(T cell receptorcell receptor,TCR),TCR)。第四节第四节 T T细胞受体的遗传细胞受体的遗传 TCRTCR与与抗抗体体的的主主要要差差别别是是,抗抗体体是是以以细细胞胞表表面面分分子子或或者者可可溶溶性性分分泌泌分分子子两两种种形形式式产产生生,而而TCRTCR仅仅存存在在于于细细胞胞表表面面。内内源源性性或或外外源源性性抗抗原原肽肽和和MHCMHC结结合合形形成成MHC-MHC-肽肽复复合合物物，被被TCRTCR所所识识别别，从从而而启启动免疫反应。动免疫反应。TCRTCR具具有有高高度度多多样样性性，根根据据推推算算，一一个个个个体体带有不同带有不同TCRTCR分子的分子的T T细胞数可达细胞数可达1010151510101818。一、一、T T细胞和细胞和TCRTCR的结构及其类型的结构及其类型 TCRTCR是是T T细胞的一种表面标志。细胞的一种表面标志。TCRTCR与与CD3CD3呈复呈复合物的形式存在于抗原特异性合物的形式存在于抗原特异性T T细胞表面。细胞表面。TCRTCR的多肽链是异质性的的多肽链是异质性的,根据抗原结构和编根据抗原结构和编码基因不同码基因不同,已经发现有已经发现有、44种多肽种多肽链链,根据其组成不同分为两种类型根据其组成不同分为两种类型:TCR TCR（IIII型，占型，占95%95%，广泛分布），广泛分布）TCRTCR（I I型，占型，占5%5%，局限分布）。，局限分布）。结构：结构：组成组成TCRTCR分子的分子的、四四条肽链可分为胞外段、条肽链可分为胞外段、穿膜段（穿膜段（TMTM）、和）、和细胞质（细胞质（CYCY）三部分。）三部分。肽链羧基端在细胞质肽链羧基端在细胞质内，氨基端在细胞外。内，氨基端在细胞外。胞外段根据氨基酸顺序变化、大小分为可胞外段根据氨基酸顺序变化、大小分为可变区（变区（V V）、及恒定区（）、及恒定区（C C）。）。链可变区又分为链可变区又分为3 3个超变区也称互补决定个超变区也称互补决定区（区（complementarity determing regionscomplementarity determing regions，CDRCDR）即）即CDR1CDR1、CDR2 CDR2、CDR3CDR3。CDR3CDR3：变异性最大，结合外来抗原肽，决：变异性最大，结合外来抗原肽，决定定TCRTCR的抗原特异性。的抗原特异性。CDR1CDR1、CDR2CDR2：识别和结合：识别和结合MHCMHC分子，参与分子，参与细胞识别中的细胞识别中的MHCMHC限制性。限制性。二、二、TCRTCR的基因结构、重排与表达的基因结构、重排与表达1 1、人的、人的TCRTCR基因结构和基因定位基因结构和基因定位链基因：链基因：V V、J J、C C基因组成，基因组成，链基因：由链基因：由V V、D D、J J、C C基因组成基因组成链基因：由链基因：由V V、J J、D D、C C基因组成，位于基因组成，位于7q32-q35 7q32-q35 链基因链基因:由由V V、J J、C C基因组成，位于基因组成，位于7p157p15（14q11-q12）链基因链基因有有50-10050-100个个基因节段基因节段,60-100,60-100个个J J基基因节段因节段;链基因链基因有有1414个个V V基因节段基因节段,5,5个个J J基因节段基因节段;链基因链基因有有V V基因节段有基因节段有75-10075-100个个,D,D基因节段基因节段有有3 3个个,J,J基因节段有基因节段有1313个。个。链链基因基因有有V V基因节段基因节段1010个个,D,D基因节段基因节段3 3个个,J,J基基因节段因节段3 3个。个。2、TCR基因重排基因重排2.TCR2.TCR基因重排在胸腺中完成基因重排在胸腺中完成 T T细细胞胞中中TCRTCR基基因因的的重重排排顺顺序序与与B B细细胞胞中中IgIg基基因因的重排顺序相似。的重排顺序相似。在在前前T T细细胞胞中中，TCRTCR的的链链或或链链VDJVDJ基基因因节节段段的的D D和和J J首首先先连连接接在在一一起起，然然后后在在胸胸腺腺中中再再与与V V连连接接，形形成成VDJVDJ基基因因。VDJVDJ基基因因或或VJVJ基基因因（链链、链链）重排完成后，再与重排完成后，再与C C基因节段连接成功能性基因。基因节段连接成功能性基因。3 3、TCRTCR的多样性的多样性（1 1）基因随机重排：）基因随机重排：在形成在形成TCRTCR基因时，各种基因片段发生重组，基因时，各种基因片段发生重组，VJVJ和和VDJVDJ重组可产生基因组合，这种组合的数目等重组可产生基因组合，这种组合的数目等于每个座位上基因数的乘积。于每个座位上基因数的乘积。（2 2）核苷酸多样性：）核苷酸多样性：4 4种种TCRTCR基因的基因的V V、D D、J J连接区被若干个核苷酸连接区被若干个核苷酸间隔开而产生间隔开而产生TCRTCR连接区多样性。连接区多样性。三、三、TCRTCR基因重排的临床意义基因重排的临床意义 TCR TCR基因的发现基因的发现,为为T T细胞增殖性疾病的分型、细胞增殖性疾病的分型、诊断和发病机理的研究提供了新的手段诊断和发病机理的研究提供了新的手段,而对上而对上述疾病中述疾病中TCRTCR基因重排和表达的研究基因重排和表达的研究,促进了对促进了对TCRTCR基因结构的进一步认识。基因结构的进一步认识。在在绝绝大大多多数数的的人人T T细细胞胞白白血血病病和和淋淋巴巴瘤瘤中中，都都发现发现TCRTCR基因的单克隆性重排。基因的单克隆性重排。某些某些早期皮肤早期皮肤T T淋巴瘤淋巴瘤患者，在细胞学和免患者，在细胞学和免疫学检查尚不能确诊时，疫学检查尚不能确诊时，TCRTCR基因重排的检查就基因重排的检查就确定了病变的单克隆性质。确定了病变的单克隆性质。在在人人T T细胞急性淋巴细胞性白血病（细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALLT-ALL）的研究中发现，的研究中发现，TCRTCR基因的重排和表达有明显的基因的重排和表达有明显的时序性。时序性。B B细细胞胞系系列列的的ALLALL中中也也有有TCRTCR基基因因的的重重排排。其其-基基因因的的重重排排率率几几乎乎达达100%100%，再再次次为为链链基基因因（60%60%70%70%）和和链链基基因因（30%30%40%40%）。ALLALL中的中的TCRTCR基因重排目前尚无满意的解释。基因重排目前尚无满意的解释。对对B B细细胞胞系系列列ALLALL中中的的TCRTCR基基因因重重排排进进行行较较细细致的分析后，发现其重排类型不同于致的分析后，发现其重排类型不同于T-ALLT-ALL。资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看