PKPD相关参数.ppt

PK/PD相关参数相关参数timeMIC在评价与合理使用在评价与合理使用-内酰胺类内酰胺类抗生素中的意义抗生素中的意义李家泰李家泰 北京大学临床药理研究所北京大学临床药理研究所评价抗菌药物治疗作用的主要参评价抗菌药物治疗作用的主要参数数wPD参数（参数（Pharmacodynamic parameters）药效动力学参数药效动力学参数wPK参数（参数（Pharmacokinetic parameters）药代动力学参数药代动力学参数 w抗菌药物抗菌药物PK/PD相关参数相关参数 浓度依赖性抗菌药物评价浓度依赖性抗菌药物评价PK/PD参数参数 时间依赖性抗菌药物评价时间依赖性抗菌药物评价PK/PD参数参数评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参参数数wMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50,MIC90,MIC mode,MIC rangewMBC mg/L：最低杀菌浓度：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)MBC50,MBC90,Killing effect,Killing CurvewMPC mg/L：防突变浓度（：防突变浓度（mutant prevention concentration）MSW,突变选择窗突变选择窗(mutant selection window)，即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围wED50 mg/kg,ED95 mg/kg：半数有效量，：半数有效量，95%有效量（有效量（50%effective dose,95%effective dose）评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参参数数wPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peak serum(plasma）concentration）wCmax mg/L：最高血药浓度（：最高血药浓度（maximum plasma concentration）wtmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）wT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）wAUC mg h/L：药时曲线下面积（：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）wVd L：表观分布容积（：表观分布容积（apparent volume of distribution）时间时间（h)血峰血峰浓度度Peak有效有效浓度度(MIC90值)有效浓度维持时间有效浓度维持时间AUCAUC平平均均血血药药浓浓度度(mg/L)中毒中毒浓度度治治疗疗范范围围（治治疗疗窗窗）达峰时间达峰时间tmax图图1.药时曲线及药物浓度与治疗作用关系药时曲线及药物浓度与治疗作用关系作作用用强强度度评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数wAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与MIC90之比值之比值wPeak/MIC：血峰浓度与：血峰浓度与MIC90之比值。包括之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICwCmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值wTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示（2）timeMIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类w浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsw时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物w喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑素，阿奇霉素，甲硝唑w评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物w-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类w评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分）占给药间隔时间的百分率（率（%of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素wPK/PD相关参数主要为相关参数主要为TMIC，但本类抗生素血峰，但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效浓度和药时曲线下面积，均与药物作用强度及有效作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果作用维持时间有关，亦常用于评价药物治疗效果w当当AUC/MIC90(AUIC)25-125 Peak(Sconc)/MIC 10 Peak(T conc,或或MEF conc)/MIC 3-5即有意义即有意义 S conc：Serum Concentration血清药物浓度血清药物浓度 T conc：Tissue Concentration组织药物浓度组织药物浓度 MEF conc：Middle Ear Fluid Concentration中耳液药物浓度中耳液药物浓度PK/PD参数指标的实验依据参数指标的实验依据w见图2-4由图可见，由图可见，-内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在timeMIC达到达到40-50%与与60-70%时，其细菌清除率分时，其细菌清除率分别为别为80%与与90%。Craig,w.A.,Pediatr Infect Dis J,1996;15(3):255-9 图2 血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率（）之间的相关图流感嗜血杆菌所致中耳炎肺炎链球菌所致中耳炎-内酰胺内酰胺大环内酯大环内酯TMP/SMZ 流感嗜血杆菌所致中耳炎肺炎链球菌所致中耳炎-内酰内酰胺胺大环内酯大环内酯TMP/SMZ TMP/SMZ 图3.中耳液(middle ear fulid,MEF)药物峰浓度(peak MEF)与MIC之比值peak MEF/MIC和中耳炎细菌清除率(%)之间的相关图 Craig,w.A.,Pediatr Infect Dis J,1996;15(3):255-9 由图可见，由图可见，当当peak MEF/MIC比值在比值在3.2与与6.3之间时，细之间时，细菌清除率为菌清除率为80-85%;当当peak MEF/MIC比值比值10时，细菌时，细菌清除率达到清除率达到90-100%图4-内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即Time Above MIC(%)与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率(%)之间的相关图 806040200青霉素类头孢菌素类Drusano GL et al.J Chemother 1997;9(suppl.3):38-44由由图可可见，当当Time Above MIC(%)达到达到40%以上以上时，青霉，青霉素素类治治疗动物的死亡率降至零；物的死亡率降至零；头孢菌素菌素类的的Time Above MIC(%)在在40-50%水平水平时，感染，感染动物仍有物仍有10-20%死亡率。死亡率。Time Above MIC(%)MIC评价评价-内酰胺类抗生素治疗作用的意义内酰胺类抗生素治疗作用的意义1、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除、组织内药物浓度，中耳液内药物浓度和组织内细菌清除率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药率等参数均不易准确测到。经实验研究证实，组织内药物峰浓度与物峰浓度与MIC比值如比值如MEF/MIC和组织内细菌清除率和组织内细菌清除率与与timeMIC90(%)有很好的相关性，而测定有很好的相关性，而测定timeMIC90(%)简单易行，可用来预测杀菌效果，并可简单易行，可用来预测杀菌效果，并可对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究。2、可根据、可根据timeMIC(%)判定或调整给药方案，进行合理治判定或调整给药方案，进行合理治疗。疗。%TMIC评价各种口服评价各种口服-内酰胺类抗生素治内酰胺类抗生素治疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53肺炎链球菌肺炎链球菌SIR药物药物治疗方案治疗方案MIC90%TMICMIC90%TMICMIC90%TMICAMO+CA500mg TID0.06100%155%243%Cefaclor500mg TID0.560%160%640%Cefuroxime500mg BID0.1275%235%80%Loracarbef400mg BID0.550%160%817%Cefprozil500mg BID0.2575%432%160%Cefpodoxime200mg BID0.2583%221%40%Cefixime400mg QD0.559%160%640%TMIC评价各种口服评价各种口服-内酰胺类抗生素治内酰胺类抗生素治疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌药物药物治疗方案治疗方案MIC90%TMICAMO+CA500mg TID243%Cefaclor500mg TID820%Cefuroxime500mg BID235%Loracarbef400mg BID821%Cefrozil500mg BID817%Cefpodoxime200mg BID0.12100%Cefixime400mg QD0.06100%Craig WA,Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:49-53图5 TMIC示意图（某种内酰胺类抗生素）细菌1 MIC90=2mg/L剂量0.5g TimeMIC(h)=4.4h 给药tid,TimeMIC(%)=55%给药bid,TimeMIC(%)=36.7%剂量1.0g,TimeMIC(h)=7.0h 给药tid,TimeMIC(%)=87.5%给药bid,TimeMIC(%)=58.3%1.0g细菌细菌1 MIC 2mg/L细菌细菌2 MIC 1mg/L mg/L小小时时7.0h0.5g4.4h5.5h8.5h细菌2 MIC90=1mg/L剂量0.5g TimeMIC(h)=5.5h 给药tid,TimeMIC(%)=68.75%给药bid,TimeMIC(%)=45.8%剂量1.0g,TimeMIC(h)=8.5h 给药tid,TimeMIC(%)=106.3%给药bid,TimeMIC(%)=70.8%根据%TMIC，调整给药方案碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数IPM/CSPAPM/BPMEPM剂量 mg500500500点滴时间 h0.50.50.5最高血浓度g/ml31.7-35.618.3-31.925.721.1-35.6*半衰期 h0.70-0.870.75-1.031.180.8-1.54*AUCg.h/ml33.6-45.315.4-39.828.128-39.6*12小时累计尿中回收率 60.0-69.421.5-91.557.6Jap.临床微生物 vol.24 1997 *Hurst M,et al,Drug 2000 Mar:59(3):653-680美平美平PK参数参数健康志愿者静脉点滴美平健康志愿者静脉点滴美平0.5g与与1.0g 30 分钟药分钟药代动力学参数代动力学参数分组分组DoseAUCmg/LhCmaxmg/LVdL半衰期半衰期 hCLml/minCLrml/min成人成人0.5g28-39.621.1-35.611.7-26.10.8-1.54186.7-333126.7-251.7成人成人1g66.9-77.554.8-61.612.5-231.0-1.4188.3-280131.7-198.3老年老年0.558.33713.21.3138.398.3CL:total body clearance from plasma CLr:renal clearance from plasma Vd:volume of distributionHurst M,et al,Drug 2000 Mar:59(3):653-680Hurst M,et al,Drug 2000 Mar:59(3):653-680分组分组DoseAUCmg/LhCmaxmg/LVdL半衰期半衰期 hCLL/hCLrL/h轻度轻度0.574.6-89.831.7-37.314.2-16.81.9-3.473.3-128.341.7-46.7中度中度0.5140.5-15625.4-33.117.5-26.74.653.3-76.721.7-28.3重度重度0.5203-256.140.3-53.111.4-17.69.7-1018.3-256.7-11.7血液血液透析透析0.5360-41640.3-53.111.4-17.69.7-1018.3-25NA肾功能损害的患者美平肾功能损害的患者美平PK参数参数（静脉滴注（静脉滴注30分钟）分钟）CL:total body clearance from plasma CLr:renal clearance from plasma Vd:volume of distribution图图6 静脉给予美平或亚胺培南静脉给予美平或亚胺培南1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系的关系S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌嗜血流感杆菌 奇异变形杆菌嗜血流感杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平美平亚胺培南亚胺培南小时小时小时小时浓浓度度浓浓度度 g/ml g/ml美平美平PD参数参数美平等美平等9种抗菌药物对革兰阴性杆菌种抗菌药物对革兰阴性杆菌MIC90比较比较（中国（中国BRSSG2000-2001细菌耐药监测研究资料）细菌耐药监测研究资料）PIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果，00-01未测定。MER=meropenem美罗培南（美平），IMP=imipenem亚胺掊南，PIP/TAZ=piperacillin/tazobactam哌拉西林/三唑巴坦CFP=cefepime头孢比肟，CTZ=ceftazidime头孢他啶，CFTX=ceftriaxone头孢曲松，CPZ=cefoperazsne头孢哌酮，CM=gentamicin庆大霉素，CIP=ciprofloxacin环丙沙星致病菌（株数）致病菌（株数）MIC90 mg/LMERIMPPIP/TAZCFPCTZCFTXCPZGMCIPP.aeruginosa(268)2812816322561282564Acinetobacter Spp(211)10.5643212825625625632K.pneumoniae(244)0.0310.51648321282568E.coli(365)0.0310.25884321286432Serratia Spp(37)0.0620.516162566425625632Ent.cloacae(96)0.250.256482562562562568Proteus Spp(27)0.06220.50.1250.1250.03181282Haemophilus Spp(44)0.0620.50.0620.0620.0620.0310.125-4李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045MYSTIC-2000（意大利）与（意大利）与BRSSG2000-2001（中（中国）细菌敏感率测定结果比较国）细菌敏感率测定结果比较-1wMYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331wBRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045wPIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果 2000-01未测定wMER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素MicroorganismsMERIMPCTZPIP/TAZCIPGMMBMBMBMBMBMBS.aureus (B MSSA 98 M 20)10010010010010084.710092.995.075.295.091.8E.faecalis(B309,M19)61.5-100-53.840.246.155.77.7-E.coli (B365,M98)10099.210099.282.691.582.698.368.441.977.655.9Ent.aeruginosa(B15M12)10010010010058.380.066.786.733.380.083.380.0Ent.cloacue (B96M36)10099.010097.958.353.155.685.361.163.561.159.4K.pneumoniae(B244M36)10099.210098.891.791.488.997.377.882.480.676.2Proteus spp(B27)-100-100-100-100-70.4-74.1P.mirabilis (M23)100-100-100-86.9-43.5-60.9-MYSTIC-2000（意大利）与（意大利）与BRSSG2000-2001（中（中国）细菌敏感率测定结果比较国）细菌敏感率测定结果比较-2MicroorganismsMERIMPCTZPIP/TAZCIPGMMBMBMBMBMBMBSerratia spp (B37)-100-100-83.8-91.7-48.6-32.4S.marcescens(M24)100-100-70.8-79.2-58.3-62.5-Citrobacter spp(B27 M8)10096.310096.325.074.150.091.310063.010077.8P.aeruginosa(B268 M104)88.594.860.686.963.583.283.688.727.973.931.759.7Acinetobacterspp(B268 M2)10096.710098.110075.410064.350.077.310071.6Alcaligenes spp(B18 M2)10088.910094.45055.6085.750.033.350.027.8wMYSTIC2000（意大利）(M)：Fontanu Retal J Chemother 2002;14:323-331wBRSSG2000-2001（中国）(B)：李家泰等 中华医学杂志2003;83:1035-1045wPIP/TAZ为BRSSG2002-2003监测结果 2000-01未测定wMER：美罗培南，IMP：亚胺培南，CTZ：头胞他啶，PIP/TAZ：哌拉西林/三唑巴坦，CIP：环丙沙星，GM：庆大霉素图图7 美平美平0.5g q8h,iv 60min,药时曲线药时曲线住友制药内部资料美平美平0.5g q8h,iv 60min,对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)Time above MIC(h)TimeMIC(%)Peak/MIC铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%10不动杆菌属不动杆菌属(211)14.3h54%20大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.0318h100%645肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%645阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%80图图8 美平美平1g,q12h,iv 60min药时曲线药时曲线住友制药内部资料美平美平1g,q12h,iv 60min对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%)MIC90(mg/L)Time above MIC(h)TimeMIC(%)Peak/MIC铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%20不动杆菌属不动杆菌属(211)15.3h44.3%40大肠埃希菌大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%1290肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%1290阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%160李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期%TMIC，0.5g,q8h与与1g,q12h相当相当w对于于MIC值 2mg/L的致病菌使用美平的致病菌使用美平1g,q12h,与与0.5g,q8h,静脉点滴静脉点滴60分分钟，均可得，均可得到到满意的意的杀菌作用。菌作用。美平美平0.5g q8h,iv 60min,对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90(mg/L)Time above MIC（h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（123）8 1.5h18.8%鲍曼不动（鲍曼不动（88）4 2.4h29.6%美平美平1g,q12h,iv 60min对不同细菌的对不同细菌的TimeMIC(%)MIC90(mg/L)Time above MIC(h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（123）82.4h19.8%鲍曼不动（鲍曼不动（88）43.3h27.6%图图9 美平美平0.5g q6h，iv60min,药时曲线药时曲线住友制药内部资料图图10 美平美平1.0g q8h,iv 60min,药时曲线药时曲线图图11 美平美平1g,q8h,iv2h药时曲线药时曲线图图12 美平美平2g,q12,iv2h药时曲线药时曲线美平对细菌美平对细菌MIC=4时的时的%TMIC及及Peak/MIC给药方案给药方案Time above MIC（h）TimeMIC(%)Peak/MIC0.5g q6h，iv 60min2.4h39.8%51.0g q8h,iv 60min3.3h41.5%101g,q8h,iv2h3.9h48.3%7.52g,q12,iv2h4.9h40.6%12.5*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测w如如0.5g,q6h的方案能的方案能对MIC=4时，可达到，可达到类似似亚胺胺培南培南/西司他丁西司他丁40%左右的左右的%TMIC，但考，但考虑到到细菌耐菌耐药的异的异质性存在，性存在，MIC测定本身存在着二倍定本身存在着二倍误差，美平具有差，美平具有较高的安全性，可考高的安全性，可考虑采用适当加大采用适当加大剂量或适当延量或适当延长滴注滴注时间，如，如1g,q8h，iv1h、1g,q8h,iv2h、2g,q12h,iv2小小时来提高来提高%TMIC及及Peak/MIC对于对于MIC值达到值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假以上的致病菌，如铜绿假单胞菌单胞菌,美平可采用以下给药方案美平可采用以下给药方案给药方案给药方案Time above MIC(h)%TMICPeak/MIC2g,q8h,iv 1h3.341.5%10图图13 美平美平2g,q8h,iv 1h药时曲药时曲线线对于对于MIC值达到值达到16mg/L以上的致病菌，可考虑以上的致病菌，可考虑美平美平2g,q8h,并延长给药时间并延长给药时间给药方案给药方案Time above MIC(h)%TMICPeak/MIC2g,q8h,iv 2h2.935.8%3.5图图14 美平美平2g,q8h,iv 2h药时曲线药时曲线危重病人美平合理治疗方案危重病人美平合理治疗方案1病例病例号号性别性别/年龄年龄诊断诊断致病菌致病菌来源来源治疗治疗方案方案临床临床转归转归MICmg/L%TMICI I组美平美平1g3/24h1M/88SepsisP.aeruginosaBS存活存活1.0622F/77SepsisA.baumaniiB存活存活1.51003F/65SepsisA.baumaniiBS存活存活2.0504M/70SepsisK.pneumoniaeW存活存活0.0641005M/75SepsisP.aeruginosaW死亡死亡1.5506M/75SepsisP.aeruginosaBS存活存活1.5857F/82SepsisK.pneumoniaeBS存活存活0.0641008M/57SepsisK.pneumoniaeW存活存活0.064100BS:Brochial Secretion B:Blood W:WoundKitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93危重病人美平合理治疗方案危重病人美平合理治疗方案2病例病例号号性别性别/年龄年龄诊断诊断致病菌致病菌来来源源治疗治疗方案方案临床临床转归转归MICmg/L%TMICII II组美平美平1g2/24h9M/72SepsisK.pneumoniaeB 存活存活0.06410010M/69SepsisE.coliW死亡死亡0.0310011M/73SepsisA.baumaniiB存活存活3.07512M/77SepsisK.pneumoniaeW存活存活0.06410013F/82MediastinitisK.pneumoniaeW存活存活0.7510014F/64SepsisA.baumaniiBS存活存活2.075BS:Brochial Secretion B:Blood W:WoundKitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93危重病人药代动力学参数危重病人药代动力学参数I组组 美平美平 1g3次次/24h病例病例Cmax g/mlCmin g/mlAUC g/ml hT1/2hMRThVssLClml/minCrClml/min156.12.291.82.02.429.2191.453.2235.67.9119.44.82.825.2141.870.8396.62.9113.01.81.615.8155.480.5460.43.9168.32.12.214.9103.771.2561.61.5162.41.42.316.0112.659.0639.04.5128.92.62.722.1131.558.4743.72.381.23.82.128.6211.675.5857.46.590.21.41.721.7198.3100.0均数均数56.33.3119.42.52.221.7155.871.1SD19.12.532.61.20.45.740.615.0Kitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93危重病人药代动力学参数危重病人药代动力学参数II组组 美平美平 1g2次次/24h病例病例Cmax g/mlCmin g/mlAUC g/ml hT1/2hMRThVssLClml/minCrClml/min972.43.0212.62.73.618.681.337.41070.01.4184.32.52.619.2101.347.51175.23.4265.55.03.815.063.940.21265.83.2215.02.13.115.279.441.01365.43.1204.15.93.719.283.728.01478.06.3299.55.14.415.656.424.0均数均数71.13.4230.23.93.517.177.736.4SD5.11.843.30.60.62.115.88.8p0.10.90.00010.080.00060.090.00080.0001Kitzes-Cohen R et al,Int.J Antimicrob Agents 2002;19:85-93