使用他汀预防缺血性卒中常见问题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,他汀治疗与脑出血,胆固醇与脑出血,早期流行病学研究发现存在相关:,檀香山心脏计划中7,850例亚洲裔人群随访18年，脑出血与胆固醇水平呈负相关,对69,000例东亚人群随访发现脑出血与胆固醇水平呈负相关,MRFIT在男性中发现，当舒张压大于115 mmHg时，总胆固醇水平低（小于160 mg/dL）与出血相关,1.Honolulu Heart Program:a cohort study.Lancet,2001,358:351-355.,2.Lancet 1998;352:1801-1807.,3.MRFIT.JAMA.1982;248:1465-77,问题:,这些早期的流行病学研究存在重要设计缺陷：,如未能排除可能伴随的社会经济因素,(,营养不良、酗酒,),未考虑到老年人中,3-5%,有无症状的出血,未能得到各种临床试验的证实,胆固醇与脑出血,SPARCL研究,事后分析：卒中亚型终点结果,阿托伐他汀(N=2365),n(%),安慰剂(n=2366),n(%),HR,(95%CI),p值,之前主要终点预计,致死或非致死卒中,265(11.2),311(13.1),0.84(0.71,0.99),0.03,事后分析终点,缺血性卒中,出血性卒中,致死性卒中,218(9.2),55(2.3),17(0.7),274(11.6),33(1.4),18(0.8),0.78(0.66,0.94),1.66(1.08,2.55),0.01,0.02,The SPARCL Investigators.NEJM.2006;355:549-559,SPARCL试验：9/88的脑出血发生在入选时就有脑出血的患者,入选人群出血卒中史2%，但其发生出血占整体10%,终点事件,阿托伐他汀,1.9%(N=45),安慰剂,2.0%(n=48),出血性卒中,缺血性卒中,无法分型,无事件,N,%,N,%,7,3,0,35,15.5,6.7,0,77.8,2,2,0,44,4.2,4.2,0,91.7,Fishers exact test;P=0.14,研究中共88例脑出血，10%的出血性卒中终点事件发生在以出血性卒中作为入选事件的患者,Goldstein LB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,SPARCL试验：,单变量回归模型：基线特征,出血性卒中风险,OR(95%CI),P,与治疗组作用(P),出血性卒中作为入选事件,6.17(3.09,12.29),0.001,0.24,男性,1.60(1.10,2.53),0.04,0.31,高血压史,1.56(0.98,2.48),0.06,0.47,年龄（10年递增）,1.40(1.15,1.72),0.001,0.68,下列各项无显著性,距离入选事件的时间（30天递增）,基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）,糖尿病,吸烟,血压,抗血栓治疗,1.9%有出血性卒中作为入选事件,Goldstein LB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,SPARCL试验：,多因素回归分析：基线特征&血压变化,出血性卒中风险,OR（95%CI）,P,阿托伐他汀治疗,1.69(1.10,2.60),0.02,出血性作为入选事件,5.81(2.91,11.60),0.001,男性,1.77(1.11,2.81),0.02,年龄（10年递增）,1.37(1.12,1.69),0.003,血压,前期高血压,1期高血压,2期高血压,3.18(0.76,13.34),3.49(0.83,14.61),6.19(1.47,26.11),0.01,0.11,0.09,0.01,治疗 X 入选事件相互作用，P=0.20,治疗 X 高血压相互作用，P=0.25,前期高血压：SBP 120-139 或 DBP 80-89,1期高血压：SBP 140-159 或 DBP 90-99,2期高血压：SBP 169 或 DBP 100,Goldstein LB.2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布,LDL-C水平并不与出血相关,2006欧洲卒中会议（ESC)SPARCL研究结果公布,On-Treatment Analysis结果,LDL-C,水平无变化,LDL-C,下降50%,LDL-C,至少一次测量50%,32.7%,39.4%,27.9%,88%,统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果,出血事件没有增加,卒中31%,主要CHD事件37%,需血管再通事件47%,所有CV事件34%,SPARCL出血亚组分析总结：,探索分析发现脑出血风险,当基线有出血时风险最大,男性更高并随年龄增长而增加,在导致出血前，随血压（尤其是,2,期高血压）的升高而增加,在基线或接受治疗的患者，,LDL-C,的影响不是独立的,他汀治疗不会不成比例的影响与其他重要因素相关的风险,他汀治疗对出血风险的影响不是均衡的，与其他因素的影响有关,首先明确：总体获益出血风险,主要冠脉事件,缺血性卒中,出血性卒中,无法归类的卒中,The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559,20,16,12,8,事件(%),阿托伐他汀,N2365,4,阿托伐他汀,N2365,安慰剂,N2366,安慰剂,N2366,11.2%,13.1%,14.1%,17.2%,P=0.03,P=0.002,0,卒中,卒中和主要冠脉事件,他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视,700,600,500,400,300,200,100,0,需治疗患者数(NNT),他汀,二级预防研究,ESPS.II,ESPRIT,CAPRIE,WASID,SPARCL,The impact of Secondary Prebention Therapies after Stroke Compared with a Uniform Metric:Disability-Adjusted Life Years(DALY)Gaind.Ali LK,et al.2007 ISC结果公布,每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT),ATC,安慰剂,对比,与阿司匹林对比,严格控制,血压和用,阿司匹林,基础上比,20,16,12,8,4,0,需治疗患者数(NNT),抗血小板治疗,他汀,二级预防研究,ESPS.II,ESPRIT,CAPRIE,WASID,SPARCL,The impact of Secondary Prebention Therapies after Stroke Compared with a Uniform Metric:Disability-Adjusted Life Years(DALY)Gaind.Ali LK,et al.2007 ISC结果公布,每获得1个DALY年需治疗的患者数(NNT),他汀用于卒中二级预防，效果不容忽视,抗血小板治疗同样增加出血风险,患者类型,致死+非致死严重出血（n）/N（所有出血%)*,标准比值比（SE）,调整后绝对增加风险/1000,(SE),抗血小板组,调整后对照组*,有心梗病史,1+2/672（0.45）,1+2/668（0.45）,急性心梗,2+26/9134（0.31）,3+20/9136（0.25）,1.2（0.3）,0（1）,有卒中/TIA史,15+65/8276（0.97）,7+32/8289（0.47）,2.0（0.3）,5（2）*,急性卒中,60+135/20195（0.97）,43+73/20178（0.57）,1.7（0.1）,4（1）#,其他高危人群,17+212/8881（2.58）,17+135/8897（1.71）,1.5（0.1）,9（3）*,全部患者,94+440/47158（1.13）,71+262/47168（0.71）,1.6,（0.1）&,ATC结论：,在,60,项研究中，共有,787,例发生严重颅外出血，其中,20%(159,例,),为致死性出血,抗血小板治疗发生严重出血的风险是对照组的,1.6,倍,抗血小板治疗未增加有心梗病史患者的出血风险，有卒中,/TIA,病史的患者出血风险显著增加,Antithrombotic Trialists Collaboration,BMJ,2002;324;71-86,SPARCL：出血风险：,HR：1.66,2004最新荟萃分析：各种抗血小板治疗的出血风险,ASA,325mg,双嘧达莫,Plavix,IV GPIIb/IIIa,口服GPIIb/IIIa,数据源于,1988-2002,年发表的有详细出血并发症记载的共,51,项抗血小板治疗研究,，,入选人数,338,191,例,即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到,3.6-9.9%,出血风险百分比*（%）,*出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血,Victor L.Serebruany,Am.J.Hematol.75:4047,2004.,权衡风险与获益，抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林,同样，他汀在卒中二级预防中获益,风险，也不应该阻碍我们使用他汀,现在要做的是冷静分析造成出血的原因，以减少使用他汀引起脑出血的风险,提 示,他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血风险,他汀用于卒中二级预防，应警惕：,既往有脑出血病史,老年男性，控制不良的严重高血压,同抗栓治疗,?,抗栓治疗经验,:,年龄,控制不良的严重高血压,脑白质病变,淀粉样变,MRI,上,T2*,微出血,他汀剂量增加，降LDL-C是否线性增加？,现有他汀不会使胆固醇降得过低,从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6%,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,剂量,阿伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐,10mg,37%,27%,20%,15%,43%,20mg,43%,32%,24%,21%,48%,40mg,49%,37%,29%,27%,80mg,55%,42%,33%,不同剂量各类他汀下降LDL-C幅度对比,多项研究显示：使用大剂量他汀强化治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL,研究名称,治疗药物及剂量,基线LDL-C水平,治疗后LDL-C水平,PROVE IT,阿托伐他汀80mg,106mg/dL,62mg/dL,MIRACL,阿托伐他汀80mg,124mg/dL,77mg/dL,TNT,阿托伐他汀80mg,97mg/dL,77mg/dL,IDEAL,阿托伐他汀80mg,121mg/dL,81mg/dL,SPARCL,阿托伐他汀80mg,133mg/dL,73mg/dL,REVERSAL,阿托伐他汀80mg,150mg/dL,79mg/dL,ASTEROID,瑞舒伐他汀40mg,130mg/dL,60.8mg/dL,METEOR,瑞舒伐他汀40mg,155mg/dL,78mg/dL,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1459-1504.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.Nissen SE.et al.JAMA.2006;295:1556-1565.Crouse III JR,et al.JAMA.2007;297:1344-1353,血脂达标后，如何调整维持剂量？如何与病人沟通？,按卒中危险分层，LDL-C要达到不同目标值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：,糖尿病,冠心病,代谢综合征,持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下,任一种情况：,有动脉,-,动脉栓塞证据,有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L,（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L,（100mg/dl）,高危,LDL-C,目标值,他汀,治疗方案,启动他汀,的LDL-C,危险分层,极,高,危,(I),极,高,危,(II),高危,2.6mmol/L,（100mg/dl）,或,降低幅度,30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,血脂达标后，长期维持原剂量治疗,58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962,Law MR.BMJ,2003;326:1423,卒中的危险因素,卒中的发病和患病率随年龄增加而增加,血管性危险因素随年龄增加而增加,高血压、糖尿病、高血脂等需要长期治疗,血管性危险因素的数量不断增加,高血脂是最常见组合成分,中国35-64岁人群2种,心血管病危险因素的组合构成,1=高血压,2=血脂异常,3=糖代谢异常,4=肥胖,5=吸烟,28%,17%,16%,10%,8%,6%,5%,5%,4%,2%,血脂异常+吸烟,高血压+血脂异常,高血压+吸烟,血脂异常在内的2种RF的患者占59%,中国冠心病流行病学研究,缺血性卒中患者2种危险因素组合(,5%),1=高血压,2=血脂异常,3=糖代谢异常,4=缺乏锻炼,5=吸烟,28.5%,13.2%,血脂异常在内的2种RF的患者占42%,高血压+,血脂异常,吸烟+,血脂异常,上海仁济医院卒中危险因素研究,控制危险因素时间越长疗效越佳,20%,他汀,CCB,ASA,20%,30%,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,累积事件发生率（%),0,1,2,3,给病人的解释,降胆固醇治疗的目的不是为了降低LDL-C水平，而是要通过降低LDL-C水平减少心血管事件,胆固醇异常是代谢性疾病，就像血压一样，不进行控制还会回升，因此需要长期控制,只有长期强化降胆固醇治疗，才能有效防治心脑血管事件,病人血脂检查中，TG高用哪种药物？,大量证据表明：,LDL-C是动脉粥样硬化的绝对危险因素,25,20,15,10,5,0,冠心病事件比例,%,LDL-C,mmol/L(mg/dL),2.3,(90),2.8,(110),3.4,(130),3.9,(150),4.4,(170),4.9,(190),5.4,(210),4,S-P,CARE-P,LIPID-P,4,S-S,WOSCOPS-S,WOSCOPS-P,AFCAPS-P,AFCAPS-S,LIPID-S,CARE-S,二级预防,一级预防,S=,他汀类药物;,P=,安慰剂.,Kastelein JJP.,Atherosclerosis,1999;143(suppl1):S17S21.,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,TG升高时的治疗,TG轻微升高，通过饮食控制、运动、减重、控制血糖等即可降至正常,TG升高在200-499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)之间：,首要治疗目标是LDL-C达标,可选择降低LDL-C同时降TG明显的他汀,TG升高超过500mg/dL(5.64mmol/L)，此时容易发生急性胰腺炎，通常需服用烟酸或贝特类尽快降低TG,SPARCL 试验的结果是用立普妥80mg/d治疗的结果，在临床中是否也要用到80mg才能带来同样的结果？,按卒中危险分层，LDL-C要达到不同目标值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：,糖尿病,冠心病,代谢综合征,持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下,任一种情况：,有动脉,-,动脉栓塞证据,有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L,（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L,（100mg/dl）,高危,LDL-C,目标值,他汀,治疗方案,启动他汀,的LDL-C,危险分层,极,高,危,(I),极,高,危,(II),高危,2.6mmol/L,（100mg/dl）,或,降低幅度,30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,临床选择他汀主要考虑哪些方面？,如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀,瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他汀80mg相同临床获益,LDL-C降低幅度相同临床获益相同,LDL-C下降相同，获益相同?,新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析,事件减少（）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：,心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，,在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。,阿托伐他汀,(n=61,324),辛伐他汀,(n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,2005年荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman,Current Medical Research and Opinion,2005:1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg),S 辛伐他汀(20mg),P 普伐他汀(40mg),F 氟伐他汀(40mg),C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀,RR,0.70,（95%CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,A to Z,MIRACL,PROVE IT,治疗,辛伐(40 mg,80 mg)vs,安慰剂+辛伐 20 mg,阿托伐 80 mg,vs 安慰剂,阿托伐 80 mg,vs 普伐 40 mg,随机患者数,4497,3086,4162,LDL-C 降低,mmol/L(mg/dL),早期*,晚期,1.61(62),0.41(15),1.63(63),0.85(33),0.73(28),CRP降低(%),17,34,38,事件降低(%),早期*,0*,16*,18,晚期,11(无显著差异),16,Adapted from Nissen SE.,JAMA,.2004;292:1365-1367,*随机分组后120天,随机分组后90天,试验结束A to Z和PROVE IT中随访时间均为24个月,mmol/L=mg/dL x.0259,随机对照研究：降低相同LDL-C，阿托伐他汀比辛伐他汀更早、更多降低ACS患者心血管事件,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展 普伐他汀组斑块仍在进展,20,斑块体积变化,mm,3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组(,n=249),阿托伐他汀组(,n=253),-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展。,60%,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。,45%,虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限,LDL-C,变化,%,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,Heart Protection Study Collaborative Group.,Lancet,.2004;363:757-767.,HPS:未见辛伐他汀40mg预防卒中再发,辛伐他汀,安慰剂,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,有脑血管病史,n=3,280,无脑血管病史,n=17,256,卒中再发率(%),再发事件,169,再发事件,170,*P,3 ULN的患者百分比,氟伐他汀(20-80 mg),洛伐他汀(20-80 mg),辛伐他汀(40-80 mg),立普妥,(10-80 mg),Jacobson TA.,Am J Cardiol.,2006;97:44C-51C,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,转氨酶升高同时伴胆红素升高，才表示肝脏损害。,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),他汀诱导的肝酶异常的特点,绝大多数转氨酶升高10 ULN的发生率,%,西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg),瑞舒伐他汀(10,20,40 mg),普伐他汀(20,40 mg),阿托伐他汀(10,20,40,80 mg),辛伐他汀,(40,80 mg),25,35,45,55,65,Brewer HB Jr.,Am J Cardiol.,2003;92:23K-29K,LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率,现有他汀对横纹肌的损伤都很小,美国每百万处方的报告率*,*出版物、期刊和自发报告,*根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出,2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内,03/9908/99,09/9902/00,03/0008/00,09/0002/01,03/0108/01,09/0102/02,03/0208/02,09/0202/03,西立伐他汀,总的他汀类(包括西立伐),洛伐他汀,辛伐他汀,总的他汀类(不包括西立伐),阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）,肌酶意义与肌病预防,不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定,若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量,若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀,发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况,肝病患者能否使用他汀？,美国脂质协会他汀安全性评估建议,下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？,慢性肝病？No,2B；,代偿期肝硬化？No,3D；,失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2D,NAFLD/NASH？No,1B,代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,活动性肝病或血清转氨酶持续升高超过正常上限3倍且原因不明者，不建议使用他汀。,慢性肝病和非酒精性脂肪肝(NAFLD)，可以安全使用他汀,美国脂质协会他汀安全性评估建议,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需监测肝功能，但是,需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等,考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能,如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀,如果治疗期间，ALT 或 AST 在 1-3倍ULN之间，不必停用他汀,如果治疗期间，ALT或 AST 超过3 倍ULN(120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀,慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,McKenney JM et al.Am J Cardiol.2006;97:89C-94C,亚太地区,NAFLD,的处理原则,2007,年,寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制,2,型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。,NAFLD,患者使用他汀类药物是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。,Chalasani et al.,Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007,中国NAFLD诊疗指南：调脂药物,参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标,用药目的：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后,TC6.46mmol/L,LDL-C4.16mmol/L,HDL-C0.90mmol/L,TG 2.26mmol/L,药物选择,他汀类,（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥,贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐,普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,